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1、生长激素的相关基础知识,1,GH的相关基础知识,生长激素的概述 生长激素的释放和调控 生长激素的分泌 生长激素分泌的刺激因素 生长激素分泌的抑制因素 生长激素的生理作用,2,生长激素概述,结 构：含有191个氨基酸残基的单链，由两个二硫键连接的蛋白质。 分子量：22KD 分 泌：垂体前叶(腺垂体)嗜酸细胞分泌,是腺垂体中含量最多的激素,约占腺垂体激素的50% 。 图为hGH一级结构,3,生长激素概述,生长激素每天的分泌量: -儿童期约为1620ug/kg.d -青春期激增到2038ug/kg.d -成人分泌量减少, 一直维持至老年,4,生长激素概述,hGH是非糖基化蛋白质激素,在垂体和循环中h

2、GH 的分子是非均一,包括单体、单体聚合体、分子片段和单体与其它蛋白的复合物。 hGH-基因为正常的hGH，主要在垂体的生长激素细胞中表达； hGH-2基因是一个变异基因，几乎只在胎盘中表达；病理情况下， hGH-2基因可在垂体瘤组织中表达。 hGH-基因编码个aa GH前体，翻译后剪去26个aa的信号肽，形成22KD的191个氨基酸单链多肽的hGH；另一种剪切方式形成2KD的1个氨基酸单链多肽；hGH-2基因的翻译产物可发生糖基化，使分子量增加到2KD。 22KD hGH约占垂体内hGH的，是循环中主要的hGH。,5,生长激素的天然构象,第一张生长激素晶体衍射照片显示,SCIENCE，199

3、2；255：306-312,6,生长激素概述,7,生长激素的分泌、调节,高级神经中枢,下丘脑,垂体前叶,生长激素,GHRH(+),SRIF(-),IGFs (亦称生长介素),直接作用,甲状腺,性腺,8,生长激素的分泌与调节,特点：脉冲式分泌,与年龄相关，青春发育中期分泌脉冲幅度最大，分泌量最多 频率：间隔约35小时 高峰：睡后一小时分泌达高峰，分泌量是一天总量的一半以上。 调节：下丘脑分泌两个神经激素 生长激素释放激素（GHRH） 生长激素释放抑制激素（SRIF） 中枢神经系统通过多巴胺，5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控GHRH和SRIH的分泌。,9,生理下生长激素的分泌模式,间隔35小

4、时* ，约8个脉冲/日，夜间最高,10,青春期不同阶段生长激素的分泌,11,生长激素生理作用（一）,促进生长，调节骨代谢 刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，从而促进骨生长，使骨长度增加。 可直接刺激成骨细胞代谢，并对维持骨矿物质含量、骨密度起重要作用。 协同性激素及促钙化激素共同干预骨的重塑。,12,生长激素生理作用（二）,调节物质代谢 促进蛋白质合成，纠正负氮平衡。 调节脂代谢，降低机体脂肪储备，增加血清脂肪酸含量，降低血清胆固醇和低密度脂蛋白水平。 可降低细胞对胰岛素的敏感性，减少外周组织对葡萄糖利用，使血糖升高。 对水、矿物质代谢有重要作用。可使细胞内钾盐、磷酸盐潴留，还可促进肾小管钠回吸收

5、，引起水、钠潴留。,13,生长激素生理作用（三）,其他作用 增加机体免疫力，刺激免疫球蛋白合成，促进巨噬细胞和淋巴细胞增殖。 加速伤口愈合，刺激烧伤创面及手术切口成纤维细胞合成胶原。 促进心肌蛋白合成，增加心肌收缩力，降低心肌耗氧量。 GH具有抗衰老,促进脑功能效应;促进精子形成、排卵等,14,生长激素分泌的刺激因素,深睡眠 运动 应激状态 低血糖 药物：胰岛素（诱导低血糖）、可乐定、精氨酸等,15,生长激素分泌的抑制因素,快眼运动睡眠 心理因素 中枢神经系统肿瘤 分娩损伤 药物：糖皮质激素等 甲状腺功能低下,16,生长激素作用机制,GH-IGF-I轴对GH分泌的调控：,下丘脑,垂体 GH,肝

6、脏 IGF,甲状腺,性腺,T3 T4,T E2,GHBP,IGFBP,软骨生长 板骨生成,（+）GHRH SRIF（-）,17,生长激素作用机制,生长激素通过直接作用于骨骼或通过IGF-1介导作用于骨骼，促进骨骼的线性增长。抗GH抗体阻碍GH与受体结合，从而抑制IGF-1的产生，进而其促生长效果,Comparative study of biosynthetic human growth hormone immunogenicity in growth hormone deficient children. Rougeot C, Marchand P, Dray F, et al. Horm

7、Res. 1991; 35(1):76-81.,18,生长激素发展史,19,FDA批准生长激素适应症,1985 儿童生长激素缺乏症（GHD） 1993 慢性肾功能不全肾移植前 生长不足 1996 HIV感染相关性衰竭综合征 1996 Turner综合征身材矮小 1997 成人GHD 替代治疗 2000 Prader-Willi综合征 2001 小于胎龄儿（SGA） 2003 特发性矮身材（ISS） 2003 短肠综合征 2006 SHOX基因缺少但不伴GHD患儿,20,GH治疗副反应 局部反应：目前少见 抗体产生：水剂发生率低 低甲状腺素血症 ：补充甲状腺素予以纠正 暂时性糖代谢异常 股骨头坏死、滑脱 ： 可暂时停用GH并补充VitD和钙片治