洛铂与顺铂联合氟尿嘧啶在胃肠道肿瘤肝转移介入治疗中的比较分析_张晓前

1、 902 中国药物与临床 2016 年 6 月第 16 卷第 6 期Chinese Remedies & Clinics，June 2016,Vol.16,No.6洛铂与顺铂联合氟尿嘧啶在胃肠道肿瘤肝转移介入治疗中的比较分析张晓前苑天文由于消化道血流主要汇入门静脉，转移的肿瘤细胞可循 门静脉入肝，故肝脏是转移的消化道肿瘤细胞最早出现和最 常见的转移部位。其中结直肠癌发生肝转移者高达 40 79。1025的结直肠癌患者在确立诊断时即已存在肝转移，另有 2025的患者在肠癌术后发生肝转移，因此消化道肿瘤肝转移的发生率可高达 50，但大约 8090的患者确诊时已失去手术机会1，2。对晚期消化道肿瘤伴

2、有肝及全表 1患者基本特征洛铂组（n60）顺铂组（n50）项目例数例数%性别男性女性60 岁60 岁0246147672333515700300年龄372357361738395050361448272028096040身广泛转移者，目前临倾向于综合治疗。而患者若采用巴塞罗那评分全身化疗，其中位生存期不到 10 个月3。近年来，介入治疗在肝转移瘤的治疗上取得了明显的进展，使中位生存期提高到20 个月以上4。介入治疗方法是一种微创手术，具有损伤小、近期疗效显著、并发症少、易于重复，可提高肿瘤部位的药物浓度，减轻药物全身毒副作用，与静脉化疗相比有明显的药代动力学优势。近年来随着新的化疗药物的应用，

3、以及局部介入治疗技术的发展，胃肠道肿瘤肝转移的治疗效果较前有了明显的提高。洛铂 （lobaplatin）为第三代铂类化疗药物，其抗肿瘤活性与顺铂相当，具有水溶性好，抗瘤谱广、抗瘤活性巴塞罗那分期AB C单发多发5 cm510 cm10 cm 中低分化中分化黏液期期11391017183650167283933819180550133380肿瘤数目431936571731760083311531462030062080肿瘤大小强，与其他铂类药物无交叉耐药性及毒副反应诸多特肿瘤类型点，已经显示出明显的优势5。研究显示其毒性反应较第一、二代铂类药物轻微。目前洛铂用于胃肠道肿瘤肝转移的患者治疗方案都采

4、用全身化疗，目前尚缺乏洛铂动脉灌注化疗治疗消化道肿瘤肝转移患者及洛铂与其他铂类药物对比的相关研究。本文回顾性分析 20112013 年以顺铂或洛铂行肝动脉灌注化疗及肝动脉化疗栓塞术介入治疗的消化道肿瘤肝转移患者，现就其疗效进行追踪和对比研究，报告如下。1 资料与方法1.1 临床资料：入组患者为山西省肿瘤医院 2011 年 5 月至2013 年 5 月胃癌肝转移及结直肠癌肝转移患者 110 例，分为洛铂组（60 例）和顺铂组（50 例）。患者基本特征见表 1。首次治疗时病例选择：入组患者一般情况 KPS 评分 60 分以上， 治疗前抽静脉血检验血常规、肝肾功能、凝血功能基本正常。1.2 治疗方法

5、：采用 Seldinger 技术进行股动脉插管，导管为4F 的RH 导管（日本，东京，Terumo 公司，Progreat），必要时使用微导管。常规行腹腔动脉、肝总动脉、肠系膜上动脉造影， 了解肝动脉、胃十二指肠动脉及胃左动脉供血情况，再选择插管至肝固有动脉或肿瘤供血动脉造影，明确肿瘤数目、染124533720075050617143242828064080560分期2338322440色程度。发现肿瘤染色后在肿瘤的主要供血动脉内灌注药 物。顺铂组：分别将氟尿嘧啶 1 000 mg、顺铂 80 mg 用 0.9%氯化钠注射液稀释后，进行灌注，灌注后将吡柔比星 60 mg 与超液态碘化油进行乳化

6、进行栓塞。而洛铂组，将氟尿嘧啶 1 000 mg、洛铂 30 mg 用 0.9%氯化钠注射液稀释后，进行灌注，将吡柔比星 60 mg 与超液态碘化油进行乳化进行栓塞。肿瘤供血动脉均需要分别栓塞化疗，并且最大可能的达到截断血流的可能。治疗中监测生命体征，予以止吐等对症处理。所有患者均接受 15 个疗程的化疗栓塞，中位疗程为 3 个。通过腹腔和肠系膜上动脉造影术评价肿瘤的数目、大小、 供养动脉以及门静脉的栓塞程度。13 疗效评价标准：随访时间从 2011 年 5 月至 2013 年 5 月，入组患者初始每个月治疗 1 次，连续 3 次，第 4 个月开始每隔半年治疗一次，直至随访结束。每次均行增强

7、CT 及磁共振成像（MRI）扫描、血常规、肝肾功能检验。随访和观察指标包括 1 年生存率、近期疗效。近期疗效主要观察肝脏病灶的DOI：10.11655/zgywylc2016.06.061作者单位：030013 太原，山西省肿瘤医院介入科通信作者：苑天文 903 中国药物与临床 2016 年 6 月第 16 卷第 6 期Chinese Remedies & Clinics，June 2016,Vol.16,No.6大小变化。按照 RESIST 11 疗效评价实体瘤标准：CR：所有目标病灶消失。PR：病灶范围缩小20。PD：病灶范围增加20或出现新病灶。SD：病灶范围有缩小但未达 PR 或有增加

8、但未达PD。1 年生存率：每组患者在开始治疗 1 年后存活人数占该组人数的百分比。不良反应按世界卫生组织标准分为 04 级。总生存期（OS）：从开始治疗至死亡或末次随诊时间。疾病进展时间（TTP）：自开始治疗至肿瘤复发或进展的时间6。14 统计学处理：应用 SPSS 130 统计软件进行统计学处理。患者疾病无进展的生存时间（即肝脏转移病灶没有增大， 患者带瘤生存时间）、1 年生存率用 Kaplan-Meier 法检验，毒副反应发生率等计数资料采用2 检验。P005 为差异有统计学意义。2 结果2组患者治疗前后相关检验指标见表 2。表 22 组患者治疗前后相关检验指标的变化（xs）CA199（U

9、/ml）CA242（U/ml）CEA（g/L）ALT（U/L）组别治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后洛铂组顺铂组21012005193580061213500615256005115360071214400660270037141005122600417280053380066250053704046363305136100353513059AST（U/L）TBIL（mol/L）ALB（g/L）CRE（mol/L）组别治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后洛铂组顺铂组3933007423200642210064531004255600427240052925003300

10、7501237400123653051369705536320085963031637601771330069838005UREA（mol/L）WBC（mol/L）HB（g/L）PLT组别治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后洛铂组顺铂组5750667290146630475850221376008122508619370781325057583038937052658036594046129807712110872030057172007521 近期疗效：顺铂组 50 例患者 CRPR 患者共 14 例，其中胃癌肝转移 4 例，结直肠癌肝转移 10 例，有效率（RR）为28；洛铂组

11、 60 例患者 CRPR 患者共 23 例，其中胃癌肝转移 8 例，结直癌肝转移 15 例，有效率（RR）为 38。本组结果有效率洛铂组高于顺铂组，见表 3。表 3顺铂组和洛铂组治疗有效率比较组别例数CRPR（）CRPRSDPD顺铂组洛铂组505918282860101316213822 无进展生存时间及 1 年生存率：随访至 2013 年 5 月， 每个患者随访时间 12 个月。无进展生存时间在顺铂组 CR PR 人数 14 例，平均每例无进展生存时间为 78 个月。洛铂组CRPR 23 例，平均每例无进展生存时间为 113 个月。1 年生存率中，顺铂组有 32 例存活，其中胃癌肝转移 8

12、例，24 例为大肠癌肝转移。洛泊组 43 例存活，10 例为胃癌肝转移，33例为结直癌肝转移。对 2 组之间平均无进展生存月数、进行Kaplan-Meier 检验，显示 2 组之间平均每例无进展生存时间、1 年有效率差异有统计学意义（P005）。洛铂组无进展生存时间及 1 年生存率高于顺铂组，见表 4。表 4 顺铂组和洛铂组无进展生存时间及 1 年生存率比较无进展生存时间1年生存率组别例数例数例数CRPR顺铂组洛铂组50144326460234437223 毒副反应：80 例均可评价毒性反应，顺铂组的主要毒性反应表现为神经毒性、骨髓抑制、胃肠道反应。顺铂组患者神经毒性级占 24，级占 4；血红

13、蛋白下降级占 20，级占 6；白细胞减少级占 14， 级占 8；血小板减少级占 22，级占 0；胃肠道反应级占 18，级占 6；肝脏功能损伤级占 10，级占 2；肾脏功能损伤级占 6，级占 0。洛铂组的主要毒性反应表现为骨髓抑制、胃肠道反应、血小板下降。洛铂组患者神经毒性级占 8，级占 0；血红蛋白下降级占 13，级占 3；白细胞减少级占 10，级占 5；血小板减少级占 12，级占 2；胃肠道反应级占 12，级占 5；肝脏功能损伤级占 8，级占 2；肾脏功能损伤级占 0，级占 0。对顺铂组与洛铂组毒性 904 中国药物与临床 2016 年 6 月第 16 卷第 6 期Chinese Remed

14、ies & Clinics，June 2016,Vol.16,No.6反应发生率进行2 检验，结果白细胞下降、血红蛋白下降、肝功能损伤及胃肠道反应发生率顺铂组与洛铂组差异无统计学意义。神经毒性、肾功能损伤发生率洛铂组低于顺铂组，血小板下降发生率洛铂组高于顺铂组。见表 5。表 5顺铂组和洛铂组毒性反应比较还原血红蛋白白细胞减少症血小板减少症组别神经毒性恶心呕吐和腹泻丙氨酸转氨酶升高血肌酐尿素升高顺铂组0 0 343739393844478411733043317400542132102100洛铂组4532040442414224252140433443216000000100002 值P值5.4

15、50.9800.070.57700.9384.710.8410.070.9331.150.88809373 讨论然在寻觅既经济又高效的化疗药。洛铂是一种新的顺铂类似 物，在前临床试验的肺癌、胃癌和异种移植等疾病模型中疗效显著16。根据这些结果，在一期临床试验中引进洛铂，结果表明 其具有较好的癌细胞毒性谱，且到目前为止未发现肾毒性或神经毒性15，16。目前，国内外对洛铂治疗消化道肿瘤并发肝转移的疗效研究数据较少。正常肝脏营养血供主要是门静脉提供，而肝肿瘤主要是 肝动脉提供，转移性肝癌存在双重血供的特点：肿瘤主体以 肝动脉供血为主，门静脉分支包绕肿瘤周围，随着肿瘤的增大，中央部分坏死，无明显血供1

16、7。肝动脉灌注化疗时，化疗药物在病灶周围浓度是全身静脉化疗的 1030 倍，肝内肿瘤洛铂是第三代铂类抗肿瘤药物，化学名为 1，2-二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂非对映异构体铂类复合物。其抗肿瘤机 制与其他铂类相似，源于形成 DNA 的链内和/或链间交联，阻碍其复制和转录的过程，从而干扰肿瘤细胞周期运行，达到抑制肿瘤的目的7。Eliopoulos 等8则研究了洛铂影响 c-Myc前致癌基因表达作用。c-Myc 在调节肿瘤细胞增殖、分化、凋亡中起作用，洛铂可导致 c-Myc 表达过度，但对 C-hras 表达没有影响，提示洛铂可能特异性地改变某些基因的表达而发 挥作用。国外研究证明，洛铂的抗癌活性与顺

17、铂、卡铂相似， 但治疗指数（therapeutic ratio，TR）等于或高于顺铂和卡铂，且对部分顺铂和卡铂耐药的肿瘤依然有效7。Monneret9进行体外洛铂与顺铂对胃癌细胞株细胞毒性实验表明，在相同药物浓度（01 mm/L）情况下，洛铂有着更强抗肿瘤生物学活性，此外洛铂对某些顺铂耐药性胃癌细胞株亦有明显抑制作用。而 国内开展多中心期临床研究结果显示，洛铂单药对晚期胃癌患者临床肿瘤控制率可达 7510。洛铂由德国 ASTA 公司研发，是第三代铂类抗肿瘤药。局部药物浓度高。因此对肿瘤的力显著提高。大多数抗肿瘤药物在肝脏的首过效应十分明显。药代动力学结果显示，经肝动脉给予化疗药物，大部分在肝脏

18、得到代谢和清除， 进入体循环的化疗药物少，这些药物经肝动脉灌注至靶器官，在局部药物剂量加大的同时，可明显减少肝外器官对药物的吸收量，从而降低全身毒副作用，控制肿瘤生长改善生活质量延长患者生存期。对于消化道肿瘤肝转移血供丰富， 同时肝功能良好者，可用足量碘油化疗药物乳化剂多次介入治疗。对于消化道肿瘤肝转移血供差化疗栓塞疗效不佳者， 采用肝动脉灌注化疗术，可提高治疗效果。总之，消化道肿瘤肝转移的治疗应根据患者的具体状况，包括肝功能情况、肿瘤的病理类型、血供情况、体积占据率等制定合理的个性化治疗方案。在介入治疗消化道肿瘤肝转移过程中，除对转移灶都要进行治疗外，还应重视对合并症及并发症的治疗。本试验中

19、 110 例患者过去均接受过奥沙利铂加 5-氟尿嘧啶的全身联合化疗方案，并均在疾病进展后改用洛铂或顺铂介入治疗方案。在介入治疗药物有效率方面：顺铂组 50 例结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，男女均可发病，发病率和病死率高居不下13。大约 50的结直肠癌患者属于疾病晚期，由于在结直肠癌晚期方能确诊，所以导致患者五年生存率仅为 67，并且癌细胞已扩散至外周淋巴结， 此外约 10-30的患者已扩散至肝脏等远端器官14。近年来，外科手术切除癌变组织仍然是治疗结直肠癌的主要手段，但是术后复发率却高居不下，并且患者生活质量不高15。化疗可能有利于延长疾病进展时间及总体生存率。尽管化疗药已经广泛的应用于

20、结直肠癌治疗中，但是人们仍 905 中国药物与临床 2016 年 6 月第 16 卷第 6 期Chinese Remedies & Clinics，June 2016,Vol.16,No.6患者有效率（RR）为 280；洛铂组 60 例患者有效率（RR）为 383。有效率洛铂组高于顺铂组。在无进展生存时间方面， 顺铂组平均每例无进展生存时间 78 月，洛铂组 113 个月， 平均无进展生存时间洛铂组高于顺铂组；在 1 年生存率方面，顺铂组 1 年生存率为 64，洛铂组 72，1 年生存率方面洛铂组均高于顺铂组。不良反应方面：顺铂组的主要毒性反 应表现为神经毒性、骨髓抑制、胃肠道反应。洛铂组的主

21、要 毒性反应表现为骨髓抑制、胃肠道反应、血小板下降。白细胞 下降、血红蛋白下降、肝功能损伤及胃肠道反应发生率顺铂 组与洛铂组差异有统计学意义。神经毒性、肾功能损伤发生 率洛铂组低于顺铂组，血小板下降发生率洛铂组高于顺铂 组。虽然目前尚缺乏全身化疗或动脉灌注化疗治疗消化道肿 瘤肝转移随机研究的报道，但可以肯定，经肝动脉介入治疗 至少能达到与全身化疗相似的有效率，而无严重毒性及影响生活质量的反应18。当不能延长生存期，而全身化疗又严重影响生活质量时，则应首选介入治疗。近年来，晚期胃肠癌的 化疗药物以铂类5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙为主的联合化疗方案 临床应用较多，但第一代铂类药严重的消化道反应及肾毒 性

22、、耳毒性限制了其在部分患者中的应用。第二代铂类药消 化道反应较第一代轻，骨髓抑制为其剂量限制性毒性，且与 第一代铂类表现出交叉耐药性，一、二代铂类药在胃肠癌中 的疗效均未尽如人意。洛铂是第三代铂类抗癌药物，其抗肿 瘤机制与其他铂类相似，源于形成 DNA 的链内和（或）链间交联，阻碍其复制和转录的过程，从而干扰肿瘤细胞周期运行，达到抑制肿瘤的目的19。研究证明，洛铂的抗癌活性与顺铂和卡铂相似，但治疗指数等于或高于顺铂和卡铂，且对部分顺铂和卡铂耐药的肿瘤依然有效19。总之，洛铂是一种安全、有效的铂类新药，其联合 5-氟尿嘧啶与亚叶酸钙治疗胃肠道肿瘤肝转移疗效较好、临床受益率较高、可改善患者生 活质

23、量，且耐受性好，值得临床深入研究、进一步推广。通过本临床观察，洛铂在胃肠道肿瘤肝转移介入治疗的有效率较顺铂增高，而且不良反应除血小板降低外，神经毒2013，33（5）：35-375 俞斐，崔冉，朱方，等白蛋白结合型紫杉醇联合洛铂与顺铂治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效比较 J. 药学与临床研究， 2014，22（6）：536-538.6 冯龙，郭武华，李凌，等 多西紫杉醇联合顺铂和 5-Fu 化疗栓塞联合 CF/5-Fu 静脉化疗治疗胃癌肝转移的临床观察 J.重庆医学，2012，41（32）：3428-3429.7 Yin CY，Lin XL，Tian L，et al Lobaplatin inhi

24、bits growth of gas- tric cancer cells by inducing apoptosis J World J Gastroen- terol，2014，20（46）：17426-174338 Eliopoulos AG，Kerr DJ，Maurer HR，et al Induction of the c-myc but not the cH-ras promoter by platinum compoundsJ Biochem Pharmacol，1995，50（1）：33-38.9 Monneret C Platinum anticancer drugs Fro

25、m serendipity to ra- tional designJ Ann Pharm Fr，2011，69（6）：286-29510 Peng Z，Xu S，Li H，et al Advanced gastric cancer with brain metasta-sis effectively treated by arterial infusion chemotherapy： A case reportJ Oncol Lett，2014，7（2）：449-45111 Wu Q，Qin K，Wang K，et al Lobaplatin arrests cell cycle pro-

26、gression in human hepatocellular carcinoma cells J Hematol Oncol，2010，319（3）：4312 苏珊，吕 ，李宁，等 培美曲塞与吉西他滨联合铂类一线治疗晚期肺的临床疗效观察 J 实用医学杂志，2011，27（8）：1458-1460.13 Clares B，Biedma-Ortiz RA，Sez-Fernndez E，et al Nano-engi- neer-ing of 5- fluorouracil-loaded magnetoliposomes for combined hyperther-mia and chemother apyagainst colon cancer J Eur J Pharm Bilpharm，2013，85（3Pt A）：329-33814 徐利兵，王秀明 草酸铂加氟尿嘧啶方案联合肝动脉化疗栓塞术治疗结直肠癌肝转移的疗效分析J 河北联合大学学报，医学版，2012，14（2）：155-15615 Fiebig H，Berger DP，Mross K，et al Lobaplatin （D-19466）： pr