血栓栓塞性疾病的诊断和治疗课件

1、.,1,血栓栓塞性疾病的诊断和治疗,中南大学湘雅二医院心内科 黄全跃,.,2,发病率,常见的血栓病 心肌梗死（MI） 缺血性脑梗塞（CI） 外周血管病（PAD） 静脉血栓栓塞（VTE） 每种发病率均为1-3/1000人/年 PAD发病率为心脑血管病的总和 血栓是老年人死亡的第一位原因,.,3,发病率,由于饮食不当、久坐的生活方式、吸烟、服用避孕药等因素而导致止血机制失调， 血栓性疾病在年轻人中的发生率呈上升趋势 血栓性疾病将使21世纪的医生面临新的挑战,.,4,动脉粥样硬化血栓病:世界上首位死亡原因*(106),动脉粥样硬化血栓病 14 感染性疾病 9 肺部疾病 7 癌症 6 暴力死亡 5 A

2、IDS 3,.,5,.,6,血栓形成机理,血流的变化：血流停滞与涡流 血管壁的损伤：管壁破损 胶原 血小板 凝血因 血栓 脂质沉积 微纤维 聚集 子释放 形成 血流性质的改变：血小板数 凝血因子增多 抗凝物增多 纤溶物减少 副凝现象,.,7,血管壁的抗凝作用,血栓调理蛋白（TM） 激活蛋白C 成APC，灭活FVa，FVIIIa 组织因子途径抑制物（TFPI） 抑制FXa和TF-VIIa 类肝素物质 有浓缩AT-III在内皮表面的作用，后者中和F-IIa和Fxa的作用 NO进入SMC，激活cGMP，血管扩张抑制平滑肌，抑制血小板、单核细胞、粒细胞与内皮黏附，抑制血小板聚集,.,8,内皮细胞的抗凝

3、作用,内皮细胞分泌： 前列环素 NO 抑制血小板聚集 腺苷酸 抑制血小板活化和聚集 TM 活化蛋白C，降解Fva，FVIIIa 肝素 抑制凝血酶活性 T-PA纤维蛋白溶解,.,9,生理性止血机制,血管受损,血管收缩,胶原微纤维,XII,VII,血小板黏附,血小板释放 （ADP，TXA2，PAF，IP3,限制血流,血小板聚集成栓,凝血酶,纤维蛋白,.,10,促凝与抗凝系统平衡,健康人促凝与抗凝系统处于平衡状态 某些血浆凝血因子与血小板表面受体结合有利于形成少量凝血酶 抗凝因子抑制凝血酶的生成,.,11,血小板 纤溶酶活化 凝血因子 凝血抑制因子/调节因子 纤溶抑制因子/调节因子 AT-III P

4、AI-1 蛋白C 2-抗纤溶酶 蛋白S HC-II 富组织鞍糖蛋白（HRGP）,凝血活化 （凝血酶生成）,纤维蛋白溶解,.,12,凝血与纤溶途径,内源性 外源性 纤溶酶原 FIXa FVIIa FVIII 组织因子 PA （-） X Xa TFPI （-） V 纤维蛋白 纤溶酶 PAI 凝血酶原 凝血酶 （-） 2抗纤溶酶 纤维蛋白原 纤维蛋白降解产物,凝血,纤溶,.,13,动脉粥样硬化的危险因素,吸烟,高血压,高脂血症,其他：糖尿病， 高凝状态，高同型 半胱氨酸,脂肪条纹,动脉粥样硬化斑块,氧化应激反应 中和NO活性 促进单核细胞衍生的巨嗜细胞浸润血管壁,.,14,动脉粥样硬化血栓形成机制,

5、动脉粥样硬化和血栓形成的第一步：受损血管壁对脂质的炎症和增殖反应；血小板和白细胞与内皮黏附增加 第二步病理生理改变：血流和血管壁的动力学影响促使血小板血栓形成PDGF、FGF加重内皮损伤 第三步病理生理改变：斑块破裂、凝血活化导致阻塞性血栓形成,.,15,动脉粥样硬化的主要临床表现,一过性脑缺血（TIA） 缺血性脑卒中 缺血性猝死 心绞痛（稳定，不稳定） 心肌梗死 间歇性跛行 严重缺血、静息性疼痛，发绀、坏死,.,16,临床血管综合征,不稳定性心绞痛（UA） 心肌梗死（MI） 缺血性脑卒中（CI） 外周动脉疾病（PAD）,.,17,什么是动脉粥样硬化血栓形成？,动脉粥样硬化血栓形成的特征是突然

6、（不可预测的）动脉粥样硬化斑块破损（破裂或者侵蚀），导致血小板活化和血栓形成 动脉粥样硬化血栓形成构成引起心肌梗死、缺血性脑卒中和血管性死亡事件的病理基础 动脉粥样硬化血栓形成事件的危险性不可预料，持续终生,.,18,动脉粥样硬化的病理过程,.,19,动脉粥样硬化血栓形成和微循环,.,20,动脉粥样硬化血栓形成: 具共同病理基础的进展性过程,UA,MI,TIA/脑缺血,严重下肢缺血,心血管死亡,稳定性心绞痛, 间歇性跛行,临床无症状,正常,脂肪 条纹,纤维 斑块,粥样硬化 斑块,斑块破裂 血栓形成,.,21,动脉粥样硬化血栓形成的表现多见于同一病人一个以上的动脉血管床*1,.,22,动脉粥样硬

7、化血栓形成以突然的斑块破裂导致血小板活化和血栓形成为特征1 动脉粥样硬化血栓形成是所有血管疾病主要临床表现共同的病理联系：心肌梗死、缺血性脑卒中和外周血管疾病2 某一血管床具有动脉粥样硬化的临床表现病人，不但同一动脉分布区复发事件增加，而且其他血管床发生缺血时间的危险也增加3 动脉粥样血栓形成是世界范围内死亡的主要原因4,.,23,血小板和动脉粥样硬化血栓栓塞性疾病的预防,血小板在血栓形成中起着中心和关键的作用 在动脉粥样硬化斑块上启动血栓形成 抗血小板药物可阻止破裂斑块表面富含血小板的血栓形成 预防血栓形成可预防各类急性血管性事件(MI,IS,PAD)的发生,.,24,抗血小板药物,血栓素

8、A2 抑制剂 乙酰水杨酸 (ASA) 磷酸二酯酶抑制剂 潘生丁 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞剂 胃肠外用药: 阿昔单抗、eptifibatide, tirofiban ADP-受体拮抗剂 氯吡格雷（波立维） 噻氯匹定（抵克力得）,.,25,血栓的分类及组成,白色血栓： 血小板聚集体 + 纤维蛋白交联体 这种血栓主要是由血小板聚集所组 成，前提是血管内膜受损，血小板 聚集粘附并释放促凝物，故在血小 板聚集体表面往往覆盖以纤维蛋白， 称为白色血栓，常见于动脉硬化斑 及动脉炎症部位。 红色血栓：纤维蛋白交联体 + 红细胞 混合血栓：血小板 + 红细胞 + 白细胞 + 纤维蛋白交联体,.,26

9、,血小板参与启动血栓形成过程,.,27,.,28,血小板粘附,斑块破裂,血小板激活,血小板聚集,GPIIb/IIIa 受体拮抗剂,凝血酶,ADP,TXA2,水蛭素 肝素,噻氯匹定 氯吡格雷,阿司匹林,.,29,长期抗血小板治疗减少动脉粥样硬化血栓形成事件 ATC研究（抗血小板临床试验荟粹研究）,.,30,抗血小板治疗,随机对照临床试验荟萃分析显示 心梗患者 服用阿司匹林可减少25的再梗和死亡 剂量范围：阿司匹林75325mg/日 3050的患者出现抵抗，或不能耐受阿司匹林，此时 波立维是很好的替代药物 耐受阿司匹林的，阿司匹林波立维效果更佳,.,31,获益和风险的证据水平,最弱的 尚未系统化的

10、个人经历和轶事 文献对照 历史性对照 同期非随机对照 随机化 所有相关随机试验的系统回顾,最强的,.,32,强有力的临床证据: 抗血栓试验专家合作研究1 Antithrombotic Trialists Collaboration11,目的: 在闭塞性血管事件的高危病人确定抗血小板治疗的效果 回顾287项研究: 135,000 病例对照抗血小板与安慰剂治疗 77,000 病例对照不同的抗血小板治疗 主要后果衡量: 严重的血管事件: 非致死心肌梗死, 非致死中风, 或心血管死亡,.,33,Antithrombotic TrialistsCollaboration: 抗血小板治疗对血管事件的效果*

11、1,类别 % 比值下降 急性心肌梗死 急性脑卒中 先前的心肌梗死 先前的脑卒中/短暂脑缺血发作 其他高度危险 冠状动脉疾病(如不稳定性心绞痛、心衰) 外周动脉疾病(如间歇跛行) 22% 2 栓塞高度危险 (如房颤) 其他 (如糖尿病) 所有试验 0 0.5 1.0 1.5 2.0 抗血小板更好 对照更好,.,34,高危病人抗血小板治疗对血管事件的效果,治疗 有数据的试验数 病人数 % 比值比下降 所有试验 195 144,051 251 任何阿司匹林剂 64 59,395 231 潘生丁 15 5,430 161 抵克立得 42 5,430 321 氯吡格雷* 1 19,185 302,.,3

12、5,阿斯匹林抵抗,阿斯匹林抵抗的实验室标准： 血小板聚集试验 10umol/LADP：血小板聚集率70% 5*10-3mg/ml花生四烯酸：血小板聚集率20% 阿斯匹林抵抗的相关因素： 年龄，性别 吸烟情况 Hb水平 缺血性心肌病， 高脂血症 阿斯匹林的剂量,.,36,阿斯匹林抵抗,检测方法 TXA2的代谢产物11-脱氢-TXB2 血小板聚集率 血小板功能仪（PAF-100）测定血小板聚集,.,37,阿斯匹林抵抗的机制,用药剂量：尚不明确阿斯匹林抵抗与的确切关系剂量 COX-2的可能作用：阿斯匹林抑制COX-1/COX-2=170：1，炎症情况下， COX-2表达增强10-20倍；花生四烯酸存

13、在跨细胞代谢，血小板以外的途径 其他血小板活化途径的可能作用： ASA不能阻断脂氧化代谢途径花生四烯酸 凝血酶，5-HT，ADP 剪切力-,.,38,血小板,血小板第4因子4 介导应力抵抗的单核细胞内皮细胞俘获,血小板源生长因子 (PDGF)1 诱导平滑肌细胞增殖,CD154 (CD40 配体)1,4 调节巨噬细胞和平滑肌细胞功能,RANTES2 影响巨噬细胞粘附于内皮细胞,血栓反应蛋白1 与细胞表面受体相互作用,转化生长因子-5 刺激平滑肌细胞生物合成,一氧化氮3 作用于单核细胞、白细胞、内皮细胞和平滑肌细胞,.,39,氯吡格雷:新型抗血小板药物（新型ADP受体拮抗剂）,.,40,波立维和阿

14、司匹林的协同作用模式1,氯吡格雷,ADP,ADP,GPllb/llla (纤维蛋白原受体),阿司匹林,TXA,COX,胶原、凝血酶 TXA,激活,COX (环氧化酶) ADP (二磷酸腺苷) TXA2 (血栓素 A2),.,41,ASA联合氯吡格雷对血栓形成的协同作用1,.,42,波立维 独特的抗血小板制剂,.,43,血小板激活通道,血小板 纤维蛋白结合点,凝血酶,ADP,血小板激活,纤维蛋白原,.,44,波立维阻断ADP受体,血小板,波立维,ADP,ADP,纤维蛋白结合位点,纤维蛋白原,纤维蛋白原结合减少,通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程,.,45,波立维的药理学

15、,吸收(口服): 快速，不受食物或者抗酸药物影响 代谢: 快速和广法的肝脏代谢 半衰期: 8小时 (但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为710 天) 排泄: 5 天后 50%出现在尿中， 46%通过大便 标准剂量: 75 mg每天一次 负荷剂量300 mg 能快速起作用 3小时内提供全部的抗血小板效果,.,46,波立维的药理学,波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物-药物相互作用; 在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿司匹林的好处依然维持 当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等)同时应用时，应当注意,.,47,氯吡格雷的剂量选择: 75mg o.d.（氯吡格雷治疗症

16、状性动脉粥样硬化病人的剂量反应曲线（用 5M ADP诱导血小板凝聚抑制的稳定状态测定） (Boneu and Destelle 1996). C = 氯吡格雷; T = 噻氯匹定. ）,.,48,Antithrombotic Trialists Collaboration: 结论 (I),所有危险病人都应该考虑常规抗血小板治疗 在广泛的高危病人抗血小板治疗降低严重血管事件: 急性脑卒中和急性心肌梗死 (MI) 先前的脑卒中/短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死 冠状动脉疾病 (如不稳定性心绞痛、心衰) 外周动脉疾病 (如间歇跛行) 栓塞高危 (如房颤) 其他高度危险因素 (如糖尿病)1 抗血小板治疗

17、应当长期维持2,3,.,49,Antithrombotic Trialists Collaboration: 结论 (II),长期使用低剂量阿司匹林 (75150 mg /天) 与较高剂量的阿司匹林一样有效1 按照危险性下降的标准，ADP受体拮抗剂（抵克力得和波立维）是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂1,2 在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物 (如氯吡格雷* 或者一种 GPIIb/IIa 拮抗剂)带来额外的更多获益1,.,50,非ST段抬高的急性冠状动脉综合征的治疗,CURE试验的结果提示：不论处理策略和治疗计划的差异，对所有适合的不稳定性心绞痛/非Q波性心肌梗死患者，均应尽早开始

18、并长期应用波立维治疗 在非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者，无论是否介入治疗，阿司匹林+波立维治疗应视为新的标准治疗,.,51,血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂,是血小板最终被激活而聚集并结合纤维蛋白形成血栓的关键受体 制剂分类 阿昔单抗：单克隆抗体 12-24小时 整和素：肽类化合物 20-72小时 替罗非班：非肽类化合物 36-96小时 目前主张ACS患者准备性PCI的应在术前开始输注GPIIb/IIIa受体拮抗剂，手术后继续应用12-96小时,.,52,抗凝治疗 肝素,为不同长度的硫酸粘多糖的异源混合物，为未分馏的肝素（UFH），分子量2000-15000 肝素与AT-III结合后

19、 增加抗凝血酶与Xa因子的亲和力，降低Xa因子的活性 同时结合凝血酶（IIa），形成三联复合物 抗凝血酶还可抑制因子IXa、XIa和XIIa 肝素具有抗Xa 和IIa活性的作用 汇总分析显示：在使用阿司匹林的基础上用于ACS 可降低死亡和MI相对危险23% 使用方法：5000IU iv，继 而7000IU/h，aPTT1.52.5,.,53,抗凝治疗 低分子肝素,为UFH通过化学分解或酶催化裂解等方法制成的分子量较小的肝素片段，4000-6000 抑制Xa/IIa活性之比为2 ：14 ：1，明显高于普通肝素 4个大规模的临床研究显示： 对不稳定性心绞痛或非Q波性心肌梗死患者，低分子肝素皮下注射

20、在预防死亡、MI和再发心绞痛方面至少与UFH静脉滴注疗效相等或更加优秀 不需要监测凝血指标，应用方便,.,54,调 脂 治 疗,调脂治疗是血栓高危人群的重要治疗手段 心梗二级预防的重要内容 确立性冠心病 冠心病等危症 启动降脂治疗的一般标准：TC 190 mg/dl (4.9 mmol/l) 和或LDL-C 115 mg/d1 (2.97 mmol/1) HPS研究提示他汀治疗应扩展到那些血脂水平更低的患者，包括老年人 2004年新资料表明：the lower,the better HDL-C低的患者在LDL-C达标后，应考虑贝特类药物,.,55,调脂治疗的临床试验,4S,CARE LIPID

21、,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS,冠心病高胆固醇水平,冠心病,无冠心病高胆固醇水平,无冠心病一般胆固醇水平低HDL胆固醇水平,基础 LDL,终点 LDL,LDL 下降幅度 （%）,事件 %,188,139,150,192,150,122,94,112,142,115,35,32,25,26,23,34,23,24,31,35,.,56,调脂治疗,在脑梗塞中的应用 日益得到重视 在周围血管病中的应用 远不如在CHD中的应用,.,57,周围动脉疾病,是全身血栓栓塞性疾病的主要征象 与MI、卒中、下肢功能受损和无症状性颈动脉狭窄危险增加有关 症状：间歇性跛行、休息痛、组织坏死；但是多数病人症状不典型,.,58,周围动脉病（PAD）,发病率高： 估计 55岁人群中16%，大多数为无症状性 65岁20%， 糖尿病人群中， 40岁为1/5 腿痛或高危因素 1/4 70岁 1/4 50岁并危险因素者：