白三烯受体拮抗剂李玉琴.ppt

1、白三烯受体拮抗剂 在儿童喘息疾病中的应用 郑州大学第一附属医院 李玉琴教授,治疗儿童哮喘的常见用药分二大类,长期控制药物（吸入性糖皮质激素/白三烯受体拮抗剂）抗炎剂,速效缓解药物 （2激动剂） 使气道长期保持舒张,第1级,第2级,第3级,第4级,第5级,GINA 2006: 治疗分级,降级,升级,ICS: 吸入糖皮质激素 LABA: 长效2-激动剂,不建议规律使用短效或长效2-激动剂，除非同时规律使用吸入糖皮质激素,顺尔宁TM(孟鲁司特钠) 有效控制哮喘 良好的依从性 良好的安全性 第一个适合2岁以上儿童使用的 口服一天一次白三烯受体拮抗剂 全球70多个国家注册 400万左右的病人使用,细胞因

2、子、趋化因子和介质由于半胱氨酰白三烯而从炎症细胞中释出,含抗原细胞,过敏原,嗜酸粒细胞,主细胞,嗜碱粒细胞,IL-3,IL-4 IL-6 IL-9,非特异性刺激,B 淋巴细胞,IL-4 IL-13,巨噬细胞,TH-2,GM-CSF IL-3, IL-5,GM-CSF,TNF- IL-1,IgE,组胺 类胰蛋白酶,ECP,平滑肌增生 纤维希堡增生 胶原形成,血管渗漏 水肿,气道高反应性,粘液分泌增加,上皮损伤,支气管平滑肌收缩,气道狭窄,CysLTs, CAM, NO O2-, PGs, PAF,细胞因子、趋化因子和介质由于半胱氨酰白三烯而从炎症细胞中释出,含抗原细胞,过敏原,嗜酸粒细胞,主细胞

3、,嗜碱粒细胞,IL-3,IL-4 IL-6 IL-9,非特异性刺激,B 淋巴细胞,IL-4 IL-13,巨噬细胞,TH-2,GM-CSF IL-3, IL-5,GM-CSF,TNF- IL-1,IgE,组胺 类胰蛋白酶,ECP,平滑肌增生 纤维希堡增生 胶原形成,血管渗漏 水肿,气道高反应性,粘液分泌增加,上皮损伤,支气管平滑肌收缩,气道狭窄,CysLTs, CAM, NO O2-, PGs, PAF,细胞因子、趋化因子和介质由于半胱氨酰白三烯而从炎症细胞中释出,含抗原细胞,过敏原,嗜酸粒细胞,主细胞,嗜碱粒细胞,IL-3,IL-4 IL-6 IL-9,非特异性刺激,B 淋巴细胞,IL-4 I

4、L-13,巨噬细胞,GM-CSF IL-3, IL-5,GM-CSF,TNF- IL-1,IgE,组胺 类胰蛋白酶,ECP,血管渗漏 水肿,气道高反应性,粘液分泌增加,上皮损伤,支气管平滑肌收缩,CysLTs, ACM, NO O2-, PGs, PAF,平滑肌增生 纤维细胞增生 胶原合成,气道狭窄,细胞因子、趋化因子和介质由于半胱氨酰白三烯而从炎症细胞中释出,含抗原细胞,过敏原,嗜酸粒细胞,主细胞,嗜碱粒细胞,IL-3,IL-4 IL-6 IL-9,非特异性刺激,B 淋巴细胞,IL-4 IL-13,巨噬细胞,TH2,GM-CSF IL-3, IL-5,GM-CSF,TNF- IL-1,IgE

5、,组胺 类胰蛋白酶,ECP,血管渗漏 水肿,气道高反应性,粘液分泌增加,上皮损伤,支气管平滑肌收缩,CysLTs, ACM, NO O2-, PGs, PAF,平滑肌增生 纤维细胞增生 胶原合成,气道狭窄,白三烯生物合成与肺部病理作用,相应刺激,磷脂酶,磷脂,花生四烯酸,LTA4,5-HPETE,LTB4,BLTR,LTC4,LTD4,LTE4,从尿中排出，为CysLT生成与强弱的标志物,CysLT 1,支气管痉挛、粘液分泌、 血管渗漏、Eos摹集与激活、平滑肌增生等,5-LO,激活,分解,LTA4水解酶,中心粒细胞摹集与激活,LTC4合成酶,-谷氨酰转肽酶,脱肽酶,CysLT (SRS-A)

6、,PGS,环氧化酶,半胱氨酰白三烯在哮喘发病中的生物学作用,Adapted from Hay DWP Chest 1997;111:35S-45S.,气道平滑肌,炎症细胞(例如肥大细胞, 嗜酸性细胞),气道上皮,感觉神经(C-纤维),半胱氨酸白三烯,水肿,血管,黏液分泌增加,降低黏液转运,嗜酸性粒细胞流入气道,释放阳离子蛋白, 损伤上皮细胞,收缩 和增殖 (?),白三烯受体在大/小气道的表达,中心气道,周围气道,Adapted from Evans J, Figueroa DJ Clin Exp Allergy Rev 2001,白三烯受体在炎症细胞的表达,单核细胞,肺巨噬细胞,B淋巴细胞,嗜

7、酸性粒细胞,平滑肌细胞,Figueroa DJ et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:226233. American Thoracic Society.,CysLT1 R在许多炎症细胞均有表达,Adapted with permission from Figueroa DJ et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163: 226233, American Thoracic Society.,中性粒细胞,单核细胞,巨噬细胞,嗜碱粒细胞,造血干细胞,T 细胞,嗜酸粒细胞,B 淋巴细胞,CCR3,CD4+,CD

8、8+,CysLT1R,CD34+,CD19,M-CSF, GM-CSF, IL-3,LTC4, LTD4, LTE4,LN5,肥大细胞,LTC4,LTD4,LTE4,M-CSF,GM-CSF,IL-5,IL-3,GM-CSF,LTC4,LTD4,LTE4,CD14,IL5R,表示 CysLT1 受体,白三烯存在于哮喘患者的气道,每天吸入糖皮质激素的剂量: 1444 g 933 g,*vs. normal control subjects Adapted from Pavord ID et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-1909.,痰中白三

9、烯的浓度(ng/ml),0,2,4,6,8,10,12,14,对照组,所有哮喘患者,持续哮喘患者,48小时内哮喘急性发作,p0.02*,p0.05*,p0.02*,即使高剂量吸入糖皮质激素也不能抑制白三烯,阻断 CysLTs的作用,ICS,孟鲁司特,Adapted from Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42; Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11.,激素敏感的炎症介质在气道炎症中具关键作用,CysLTs在哮喘炎症中具关键作用,激素

10、不能抑制哮喘病人CysLT在气道的形成,两条路径,CysLTs -气道炎症的另一路径,阻断激素敏感的介质,孟鲁司特减少气道嗜酸粒细胞,3.7%,-4.0%,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,4,5,孟鲁司特 4 mg(n=214),安慰剂 (n=216),从基础值的平均改变率 (%),p=0.01,国际哮喘指南对白三烯受体拮抗剂(LTRA)应用的建议,美国的哮喘指南： 轻度持续性哮喘：LTRA为低剂量ICS的另一种治疗选择 中度持续性哮喘：LTRA+ICS为LABA+ICS的另一种治疗选择 重度持续性哮喘：如需要，ICS+LABA+LTRA 意大利的哮喘指南： 轻度持续性哮喘：建议

11、 LTRA单药治疗，不要单一考虑ICS的加量 中度持续性哮喘：ICS+LTRA相当于ICS加倍量 哮喘急性加重： ICS+LTRA相当于ICS+LABA 澳大利亚的哮喘指南： LTRA被推荐为儿童哮喘治疗的首选药物,研究MOSAIC的主要目的： 口服孟鲁司特和吸入性氟替卡松对儿童患者哮喘的控制情况，疗效评价指标为: 1年治疗期间哮喘无急救天数百分比,哮喘无急救天数,孟鲁司特 5 mg （n=482）,氟替卡松 200 mg （n=484）,在12个月的治疗期间，以无急救天数所占百分比衡量，孟鲁司特与氟替卡松同样有效。,p=NS,调整的治疗意向性（MITT）分析,平均哮喘无急救天数比例（%）,*

12、One chewable tablet once daily at bedtime *Two 1 mg puffs four times daily Adapted from Volovitz B et al Curr Ther Res 2000;61(7):490-506.,顺尔宁有更好的治疗依从性：同吸入治疗相比，家长及监护人更喜欢口服顺尔宁,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Cromolyn 8 mg*,12,Montelukast 5 mg*,88,Percentexpressing preferences,(n=249),p0.001,12-Week

13、Study in 266 Children,什么是毛细支气管炎?,毛细支气管炎是呼吸道急性炎症, 典型症状为喘息。 毛细支气管炎可由病毒感染诱发。 在婴幼儿中，90%的毛细支气管炎可能都是由呼吸道合胞病毒 (RSV) 所引起的。,Hall CB, McCarthy CA. In: Principles and Practice of Infectious Diseases 2000:1782-1801; Panitch HB et al. Clin Chest Med 1993;14:715-731,RSV是导致儿童毛细支气管炎的常见病毒,阿根廷的一项临床研究显示，从小于5岁的儿童急性下呼吸道

14、感染者获得的临床样本中，最常见的病毒就是RSV。,Carballal G et al. J Med Virol 2001;64:167-174,在华盛顿特区儿童医院开展一项研究，共分析了14,293例因呼吸道疾病接受治疗的婴儿及6岁以下儿童的咽拭子样品，其中4,387例还接受了血清样品的分析。病毒分离和血清学检测从总体上证实了，在所有呼吸道疾病住院患儿中，有25%感染了RSV，40%的毛细支气管炎有RSV感染。,RSV感染的流行情况,在一项随访研究中，包括了125例由出生至12月龄的儿童和92例24至60月龄的儿童 ，结果显示几乎所有的儿童在24个月之前都感染过RSV。,Glezen WP e

15、t al. Am J Dis Child 1986;140:543-546,100.0%,97.1%,68.0%,0,20,40,60,80,100,0-12,13-24,25-36,年龄 (月),儿童感染 RSV的 比例(%),RSV毛细支气管炎包括几个阶段,I期,II期,III期,长期,病毒感染,急性期,持续性喘息,喘息和哮喘,天,周,月,(未按比例),RSV感染上皮细胞,胞浆渗漏,生成白三烯,气道高反应性,病毒感染上皮组织,神经系统活化,粘液过度分泌,炎性细胞的 募集和活化,上皮细胞被破坏,Adapted from Gern JE, Busse WW. J Allergy Clin Im

16、munol 2000;106:201-212,RSV感染启动炎症级联反应,半胱氨酰白三烯(CysLTs),TNFa,b RANTES IL-1 IL-6,T细胞活化,IFNg,Th1,IL-4, IL-5,Th2,巨噬细胞 NK细胞 嗜中性粒细胞,Adapted from van Schaik SM et al. Pediatr Pulmonol 2000;30:131-138,嗜碱性粒细胞肥大细胞嗜酸性粒细胞,炎性反应 介导因子,喘息,毛细支气管炎之后喘息仍可持续,研究显示，在83例小于2岁的儿童毛细支气管炎住院患儿中，继发喘息占很高的比例。,Korppi M et al. Am J Dis

17、 Child 1993;146:628-631,喘息儿童 的比例(%),58%,76%,0,20,40,60,80,100,1-2 (n=83),2-3 (n=76),年龄 (岁),RSV毛细支气管炎可能与哮喘的进展有关,儿童在7.5岁时发生哮喘的比例 (%),Sigurs N et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1501-1507,对140例儿童的研究显示，婴儿期曾经感染过RSV的儿童在7.5岁时发生哮喘的比例明显高于对照组。,发生RSV毛细支气管炎的危险因素,男性 3-6月龄 未接受母乳喂养 居住条件拥挤 脐血清RSV抗体滴度较低 母亲有吸烟

18、史 上托儿所 早产儿,Panitch HB et al. Clin Chest Med 1993;14:715-731,呼吸道感染对哮喘的影响,RSV, 呼吸道合胞病毒; PIV, 付流感病毒,喘息性疾病,Inception,健康婴儿,特应质,痊愈,哮喘,RSVPIV,过敏/哮喘,Prevention, Th2 过敏/哮喘, Th1, Th1,婴儿,病毒感染 类型/ 频度/严重度/年龄,Persistence,持续哮喘,成人(? 持续性哮喘),支原体 衣原体,哮喘儿童/成人,哮喘急性加重,急诊 住院,鼻病毒,Exacerbation,问题: 对 ICS治疗哪些有反应、哪些无反应? LTS治疗有

19、没有作用?,CysLTs与喘息症状有关,哮喘进展的重要调控因子 可能在毛细支气管炎中起重要作用 其生物学效应包括: 有效促进支气管收缩 募集嗜酸性粒细胞 刺激粘液生成 提高血管通透性,Bisgaard H. Pediatrics 2001;107:381-390,RSV 感染期间 LTs 产生增加?,鼻症状评分,鼻分泌物,局部 LTC4浓度*,研究天数,(gms),(pg/ml),Gentile DA, Skoner DP, et al. Ann Allergy, Asthma, 91:270-274,(n=21),CysLTs在RSV毛细支气管炎中的作用,对73例儿童的研究显示，RSV毛细支

20、气管炎患儿的白三烯C4水平比上呼吸道感染(URI)患儿高5倍以上。,发病后0-7天的平均LTC4 浓度 (pg/0.1 ml),Volovitz B et al. Pediatr Res 1988;24:504-507,毛细支气管炎 (n=43),URI(n=21),p0.02,毛细支气管炎和病毒性喘息都有CysLTs释放,对129例婴儿的研究显示，病毒性毛细支气管炎和喘息患儿都可以观察到较高水平的CysLTs,呼吸道分泌物中CysLTs的浓度 (log pg/ml),500,50,急性URI (n=17),毛细支气管炎 (n=35),喘息复发 (n=10),p=0.009,p=0.006,v

21、an Schaik SM et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103:630-636,RSV毛细支气管炎成功治疗的目标,成功的治疗必须包括 充分缓解毛细支气管炎的临床症状 解决各种根本的致病因素 (即, 炎症反应),支气管扩张剂在毛细支气管炎的治疗中显示有一定的益处,对8项试验的回顾分析无法得出确切的有效性证据 住院时间没有显著减少 氧合功能未有显著改善 临床评分有统计学的显著改善，但改善的程度无法确证它的临床重要性 用药可导致高水平开支 年度总开支的估算值: $37,500,000,Kellner JD et al. The Cochrane Library

22、, Issue 1, 2003. Oxford: Update Software,皮质激素对毛细支气管炎几乎没有任何作用,在2项独立的试验中 喘息患儿接受地塞米松治疗后，与安慰剂组对比， 症状消除的时间并未有显著的缩短。 布地奈德治疗组与安慰剂组患儿对比，在急性病毒性毛细支气管炎后，继发喘息的发生率并未明显减少。 一项Meta分析显示皮质激素治疗可减少住院时间0.43天 对10项对照试验的回顾性分析 (随访期从7周到12年)，其中6项试验显示皮质激素治疗对预防喘息复发无任何作用,Garrison MM et al. Pediatrics 2000;105(4):1-6; Roosevelt G

23、 et al. Lancet 1996;348:292-295; Fox GF et al. Arch Dis Child 1999;80:343-347; Kimpen JL. Respir Res 2002;3(Suppl 1):S40-S45,临床研究显示顺尔宁对RSV毛细支气管炎的效果,一项随机双盲，以安慰剂为对照的临床试验研究了顺尔宁 (Montelukast) 对感染后RSV毛细支气管炎治疗的效果 130例3-36月龄患儿被随机分为2组，给予顺尔宁或安慰剂治疗 研究过程中， 患儿每晚服用4 mg顺尔宁咀嚼片或安慰剂，共持续28天 症状由护理人员登记在每日记录卡上,Bisgaard

24、H. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383,目前未有研究显示顺尔宁可用于RSV感染的治疗. 关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.,临床研究显示顺尔宁可以改善RSV毛细支气管炎的症状,Montelukast能显著改善全天无症状的情况 (每日中位值),全天无症状 中位值(%),Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383,天,缺失数据计为症状发作。,目前未有研究显示顺尔宁可用于RSV感染的治疗. 关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.,孟鲁司

25、特 减少 RSV-毛细支气管炎喘息急性加重,急性加重患者 (%),Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383,0,5,10,15,20,25,安慰剂,孟鲁司特,6.6%,18.2%,# 孟鲁司特 不能治疗 RSV 感染.,Previa 研究说明： 使用顺尔宁可以明显降低因病毒感染导致的哮喘症状加剧，减少激素的应用。,详见Previa Study Slides,孟鲁司特显著降低症状加剧,2.34,1.60,0,1,2,3,Montelukast 4 mg (n=265),Placebo (n=257),Exacerbationepisode rate / year,32%,p0.001,孟鲁司特显著降低激素的使用,1.19,1.74,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0