肠道激素与肥胖和糖尿病的研究进展

1、肠道激素与肥胖和糖尿病的研究进展,L.CN.GM.05.2015.3230,.,1,目录,肠道激素的认识历程 肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制 肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变 基于肠道激素的治疗现状及前景,.,2,肠道是人体最大内分泌器官，可通过分泌肠道激素参与机体代谢,Rehfeld JF.Horm Metab Res. 2004 Nov-Dec;36(11-12):735-41.,肠道激素(胃肠激素)是通过胃肠道的内分泌细胞及神经元释放至循环中的肽类 目前已知的有超过30种激素基因在胃及肠道中进行表达，超过100种激素活性肽自胃肠道释放,.,3,肠道激素的重要发现及认识历程,1.Cr

2、eutzfeldt W. Regul Pept. 2005 Jun 15;128(2):87-91. 2.杨世方等.中国病理生理杂志,2003,19(1):134-138. 3.Rehfeld JF. Horm Metab Res.2004;36:735-41.,.,4,肠道激素八个家族中，多数与糖代谢相关,Rehfeld JF. Horm Metab Res.2004;36:735-41.,*：由一个基因进行肽编码,.,5,常见肠道激素在胃肠道的主要分布及功能,Murphy KG, et al.Nature. 2006 Dec 14;444(7121):854-9.,小肠,胰腺,十二指肠,胃

3、促生长素：增加食欲 促进生长激素释放 胃泌素：促进胃酸分泌,胰岛素和胰高血糖素： 调节葡萄糖稳态 胰多肽：抑制胃蠕动 增加饱感 胰淀素：调节葡萄糖稳态 抑制胃蠕动,GLP-1：肠促胰素活性 增加饱感 GLP-2：刺激胃肠道运动和生长 胃泌酸调节素：增加饱感 抑制胃酸分泌 PYY3-36：增加饱感,结肠,CCK：刺激胆囊收缩 抑制胃排空 促进胰腺外分泌,GIP：肠促胰素活性,促胰液素：促胰腺外分泌 分泌作用 胃动素：促进胃肠蠕动,胃,.,6,德鲁克(Daniel Drucker)教授开展的肠道激素相关研究，近年来连续获得糖尿病领域的国际高端学术奖项,2012年获得EASD克劳德伯纳德(Claud

4、e Bernard)奖,EASD：欧洲糖尿病学会；ADA：美国糖尿病协会,2014年获得ADA班廷(Banting)奖,奖 项,提示：肠道激素在肥胖与糖尿病等代谢性疾病中的作用不容忽视,.,7,目录,肠道激素的认识历程 肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制 肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变 基于肠道激素的治疗现状及前景,.,8,肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制,邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.,.,9,GLP-1作用多个靶器官，调节代谢紊乱,Baggio LL, Drucker DJ.Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131

5、-57. 施亚雄.中华糖尿病杂志.2014,8;6(8):575-8. 高虹.国际内科学杂志.2007,7;34(7):408-411.,.,10,肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制,邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.,.,11,GIP可通过影响细胞的功能和数量，以及脂肪合成 而影响肥胖及T2DM的进展,Baggio LL, Drucker DJ.Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57.,.,12,肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制,邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.,.,13,CCK可调节

6、饮食摄入和胰岛功能，从而影响代谢,Rao JN, Wang JY. Regulation of Gastrointestinal Mucosal Growth.,下丘脑,食欲素原mRNA MCH mRNA ,饥饿,胆结石 CCK-1受体 ,CCK ,IBS 能动性 ,饱感,血清素释放,括约肌收缩,迷走神经传入,MCH：黑色素浓缩激素 IBS：肠易激综合征,辣椒素敏感 C-纤维,CCK-1受体,CCK细胞,松弛,胃促生长素,作用于胰岛细胞 胰岛素 细胞 胰岛素诱导食欲过剩,孤束核,.,14,临床研究显示，CCK可明显抑制胃排空,纳入28例功能性消化不良(FD)患者，受试前1周禁用影响消化道运动功

7、能的药物。受试者禁食12h后于次晨8时进食固体试餐，并输注生理浓度的生理盐水或CCK-8，试餐后通过相机采集胃排空时间，以30、60、90和120min的胃排空分数(EF)估价胃排空状况,注射后时间(min),各时相胃排空分数,P0.05,P0.01,P0.01,P0.01,陈代陆等. 中华消化杂志,2003,2;23(2)：121-122.,.,15,肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制,邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.,.,16,PYY通过调节饮食摄入，控制体重,ARC：下丘脑弓状核 AgRP：刺鼠相关蛋白 NPY：神经肽Y GABA：-氨基丁酸 POMC：阿

8、片黑素促皮质激素原 -MSH：-促黑色素激素；MC3：黑皮素3 MC4：黑皮素4 Y1/Y2/Y5：Y1/Y2/Y5受体,McGowan BM, Bloom SR.Curr Opin Pharmacol. 2004 Dec;4(6)：583-8.,PYY通过ARC发挥作用 进食状态下高水平的PYY抑制ARC中的Y2R而降低GABA、促进食欲的NPY和AgRP，降低POMC ARC神经元的抑制作用，进一步减少刺激Y1/Y5受体的刺激，增加MC3/MC4的刺激，最终通过二阶神经元抑制食物摄入,下丘脑 正中隆起,进食状态,.,17,研究证实，PYY可抑制肠道传输速率，抑制胃排空,为研究Gpr41缺乏

9、引起的PYY减少是否会增加肠道传输速率，给予小鼠不可吸收荧光标记物；与含Gpr41受体的正常小鼠相比，含Gpr41受体的Gpr41缺陷小鼠肠道传输速率显著更高,血清激素水平(pg/ml),几何中心的荧光反应(片段数),*P0.01, * P0.005,Samuel BS et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(43): 16767-72.,无菌正常小鼠,无菌Gpr41缺陷小鼠,含Gpr41受体的正常小鼠,含Gpr41受体的Gpr41缺陷小鼠,.,18,肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制,邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.

10、,.,19,胃促生长素(Ghrelin)通过增加食欲，调节人体能量平衡,Klok MD, et al. Obes Rev. 2007 Jan;8(1):21-34.,胃促生长素经胃分泌，可随血液循环进入大脑；也可通过迷走神经及孤束核进入下丘脑；从而刺激和抑制含有多种神经肽的下丘脑，影响能量调节中枢，最终引起摄食增加，调节人体的能量稳态,CRH：促肾上腺皮质释放激素；POMC：阿片黑素促皮质激素原；AgRP：刺鼠相关蛋白；NPY：神经肽Y；Orexin：增食欲素,.,20,胃促生长素(Ghrelin)还可抑制胰岛素分泌,将接受1g/kg葡萄糖静脉注射小鼠分为对照组或接受胃促生长素治疗组，其中接受

11、胃促生长素的小鼠按治疗剂量再3组，分别接受胃促生长素5nmol/kg，50nmol/kg或150nmol/kg治疗，探讨不同浓度的胃促生长素对小鼠的胰岛素分泌的影响,1min时的胰岛素反应(pmol/L),Reimer MK, et al.Endocrinology. 2003 Mar;144(3):916-21.,P=0.018,P0.001,P=0.026,胰岛素曲线下面积(nmol/L50min),P=0.046,.,21,肠道激素分泌紊乱可导致肥胖及2型糖尿病发生,Madsbad S.et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Jan;16(1):9-21,肥胖,

12、.,22,目录,肠道激素的认识历程 肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制 肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变 基于肠道激素的治疗现状及前景,.,23,与正常个体相比，T2DM患者GLP-1水平显著降低,Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,*,*,*,*,*,*,*,*,20 15 10 5 0,GLP-1水平(pmol/L),0,60,120,180,240,进餐,时间 (分钟),NGT (n=33) T2DM (n=54),*与T2DM患者相比，P0.05,研究纳入54例2型糖尿病(T2DM)患

13、者、33例糖耐量正常(NGT)对照受试者和15例糖耐量受损(IGT)患者，给予混合早餐，在进餐前和进餐后的4h内采集所有受试者的血液，分析GLP-1、GIP等的血浆浓度,.,24,与非肥胖个体相比，肥胖个体GLP-1水平易显著降低,研究纳入19例非糖尿病肥胖个体(BMI 34.1-43.8kg/m2)和12例非肥胖个体(BMI 20.4-24.7kg/m2)，比较两组进餐引起的GLP-1反应,Int J Obes Relat Metab Disord. 2001 Aug;25(8):1206-14.,AUCGLP-1(180pmol/l),P0.01,.,25,与正常个体相比，T2DM患者GI

14、P分泌水平正常，但促胰岛素分泌效应存在缺陷,研究纳入12例T2DM患者和12例健康受试者，给予所有受试者混合早餐，评估T2DM患者和健康受试者的空腹GIP和餐后GIP水平1,时间(分钟),NH2端分析,T2DM患者,健康受试者,COOH端分析,T2DM患者,健康受试者,研究纳入11例T2DM患者和22例健康受试者，其中6例T2DM患者输注GLP-1，5例T2DM患者输注GIP，两组患者输注时间均为60-120min2,时间(分钟),血浆胰岛素(pmol/L),1. Vilsboll T, et al. Diabetes. 2001; 50(3): 609-13. 2. Elahi D et a

15、l. Regul Pept. 1994 ;14; 51(1) : 63-74.,*P0.05,故暂不针对GIP进行药物研发,.,26,与正常个体相比， T2DM患者CCK分泌减少,研究纳入10例健康受试者和7例T2DM患者，所有受试者均摄入225mL G-75(相当于75g 葡萄糖)，在指定时间采集肘前静脉血，测量血糖、血清胰岛素和血浆CCK水平,血浆CCK自基线值的最大增量(pmol/L),P0.01,Hasegawa H et al. Metabolism. 1996; 45(2) : 196-202.,.,27,与正常个体相比，胰岛素抵抗及T2DM患者进餐后PYY未显著升高,研究纳入40

16、例病态肥胖受试者，分为四组：低胰岛素抵抗-空腹血糖正常组(LIR-NFG)、高胰岛素抵抗-空腹血糖正常组(HIR-NFG)、空腹血糖受损组(IFG)及2型糖尿病组(T2D)；所有受试者口服脂肪乳剂，基线和餐后180分钟测量GLP-1、PYY等,Fernndez-Garca JC, et al.Clin Endocrinol (Oxf). 2014 May;80(5):671-6.,PYY(pmol/L),P 0.05,低胰岛素抵抗-FPG正常组,高胰岛素抵抗-FPG正常组,T2DM组,.,28,与非肥胖个体相比，肥胖个体的PYY水平显著降低,一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究，纳入12例肥胖

17、个体和12例非肥胖个体，输注生理盐水，比较两组个体的血液PYY水平,瘦个体组,肥胖个体组,简易午餐,输注生理盐水,时间(分钟),血液PYY水平(pmol/l),Batterham RL et al. N Engl J Med. 2003 Sep 4;349(10):941-8.,.,29,T2DM患者餐后胃促生长素(Ghrelin)分泌增加,研究纳入40例新诊断T2DM患者和20例BMI匹配的糖耐量正常受试者(对照组)，观察基线时两组的胃促生长素曲线下面积,胃促生长素的曲线下面积(pg/ml 120 minl),Zheng F, et al. J Endocrinol Invest. 2013

18、 Jul-Aug;36(7):489-96.,进餐后胃促生长素的曲线下面积,P=0.021,.,30,肥胖个体及T2DM患者肠道激素的改变,1. Peters AL. Cleve Clin J Med. 2009 Dec;76 Suppl 5:S20-7. 2. McGowan BM, et al. Curr Opin Pharmacol. 2004 Dec;4(6):583-8. 3. Rao JN, Wang JY. Regulation of Gastrointestinal Mucosal Growth. 4. Klok MD, et al. Obes Rev. 2007 Jan;8(

19、1)21-34. 5.Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 6. Hasegawa H, et al.Metabolism. 1996 Feb;45(2):196-202. 7.Fernndez-Garca JC, et al.Clin Endocrinol (Oxf). 2014 May;80(5):671-6. 8. Zheng F, et al. J Endocrinol Invest. 2013 Jul-Aug;36(7):489-96,餐后分泌 增加8,分泌 减少6,分泌 减少7,分泌

20、水平降低5,7,.,31,目录,肠道激素的认识历程 肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制 肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变 基于肠道激素的治疗现状及前景,.,32,基于肠道激素的治疗手段,.,33,基于肠促胰素的治疗药物研发,杨文英.中华糖尿病杂志,2011,2;3(1)：85-87.,.,34,胃肠道重建手术基于“前肠假说”和“后肠假说”改善肥胖和糖尿病预后,前肠假说：前肠存在T2DM致病因素，食物通过前肠可能触发一种与肠促胰素相对抗的负向调节信号，抑制胰岛素的作用；易感个体的前肠受特定营养物质慢性刺激可能打破这种平衡，导致胰岛素抵抗及T2DM1,后肠假说：后肠L细胞分泌GLP-1和PYY，抑制胃排空和近端小肠向远端传送，GLP-1还能促进糖原合成，抑制胰高血糖素分泌，增加胰岛素基因表达和胰岛素前体合成促进细胞增生并抑制凋其亡1,胃的上部构建一个小胃囊，与中段空肠吻合，营养物穿过胃囊，直接进入中段空肠，绕过大部分的胃、十二指肠和近端空肠2 减轻体重、绕过有潜在致病因素的前肠1,沿胃大弯移除整个胃底和胃体，营养物进入胃袖，随后进入小肠2 未消化或部分消化食物提早进入后肠