大肠癌化疗新进展

1、大肠癌化疗新进展,结直肠癌 (CRC): 流行病学,结直肠癌是一个重要的大众健康问题 在美国及大多数的西方国家每20个人就有1人受影响 约占所有癌症的13% 约有50%的新诊断病人已进展为转移性CRC 5年生存率: 50-60%,结直肠癌的自然病程,30 晚期病人,70 可手术切除,100 例 新诊断患者,45 治愈,25 复发,5 局部晚期 不能手术切除,25 有远处转移,结直肠癌的治疗,诊断,晚期,局部肿瘤,(可切除),辅助性化疗,手术,治愈,局部晚期,手术 +/- 局部,远处转移,化疗,化疗,进展,治愈,复发,70%,30%,辅助性化疗,45 %,25 %,5 %,25 %,0* 5FU

2、/FA for six months 1* Campto + 5FU/FA ; 5FU + FA 2* Campto + 5FU/FA ; 5FU/FA + Oxaliplatin,化疗在消化道肿瘤治疗中的地位,晚期、转移和复发病人的姑息治疗 根治性手术后的辅助化疗 新辅助化疗,消化道肿瘤化疗的常用药物,5-FU ADM MMC CTX VDS CCNU 铂类,大肠癌主要化疗药物简介,FUR FUDP FUDP FUTP RNA 5FU FdUMP FdUTP DNA FUdR FdUMP TS (抑制 DNA 合成),5-FU,5-FU 作用机制 抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过

3、影响胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成；同样可以抑制RNA合成,5-Fluorouracil,TS,leucovorin,m-THF,DPD,RR,5FU,RNA,5FdUMP,5FdUDP,folates,DNA,5FUDP,catabolism,5FUdR,5FUMP,FGS,5FU治疗进程索引,1956-1970,1970s 18:2938-2947,LV5FU2 + oxaliplatin （FOLFOX4方案）,（2周为一周期）,奥沙利铂与结直肠癌,First-line oxaliplatin in advanced colorectal cancer,LV5F

4、U2 RR 22,3% PFS 26,1 weeks OS 14,7 months,FOLFOX4 RR 50,7% PFS 35,6 weeks OS 16,2 months,folinic acid 2h: 200 mg/sqm 5FU bolus: 400 mg/sqm 5FU 22h infusion: 600 mg/sqm D1 18:2938-2947,LV m (l-LV 1/2 dose) 5-FU m oxaliplatin m,FOLFOX regimens,LV m (l-LV 1/2 dose) 5-FU m oxaliplatin m,FOLFOX regimens,

5、草酸铂 主要缺点：神经毒性,临床表现 急性、一过性（肢体、口周皮肤）感觉异常如触物感痛或感觉迟钝 遇冷加重 可在静滴期间或末期发生，多见于剂量 90 mg/ m2 症状的强度和持续时间随疗程增加而增加：如剂量达 780 mg/m2时 3 级神经毒性发生率大于10% 感觉神经异常在所有接受 4 个疗程的患者中均发生 神经毒性分级： 1 级: 持续时间 1 周 2 级: 持续时间较长，但在 2 个疗程间恢复 3 级: 持续时间在 2 个疗程间不能恢复 4 级: 影响功能,草酸铂 主要缺点：神经毒性, 3 级神经毒性发生率 10% 6 疗程 ( q3wks=780 mg/m2) 50% 9 疗程 (

6、q3wks=1170 mg/m2) 40% 的患者出现功能障碍 危险因素：累积剂量 无预防和治疗方法 治疗中断后可缓解 83% 的患者在 3 4 个月内部分缓解 41% 的患者在 6 8 个月内完全缓解 = 17% 的患者在治疗中断 49 个月后仍不能缓解,商品名：10-羟基喜树碱，HCPT 由中国科学院上海药物研究所研制，1977年进入市场，1986年又核发新的批准生产文号 拓扑异构酶 I 抑制剂，针剂为钠盐，开环形式，需在体内转化为闭环形式才有细胞毒作用（转化比例：1/4 ）。 主要适应证：肝癌，胃肠道肿瘤，膀胱癌 用法：每日 20 mg，连用10日，每3周重复,羟基喜树碱（Hydroxy

7、camptothecine）,通用名/ 化学类别 通用名: 伊立替康 (CPT-11) 化学类别: DNA拓扑异构酶I抑制剂 剂型 / 给药途径 静脉滴注剂型 ( 已注册) 开普拓静脉滴注浓缩液 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 避光保存 口服剂型正在开发中,概 论,CPT-11 (开普拓),开普拓使由拓扑异构酶-1及DNA形成的复合物稳定 (拓扑异构酶-1：一种在结直肠癌细胞中过度表达的酶，是正常的黏液细胞表达的14 至16倍) DNA 的不可逆性损伤 细胞死亡,推 400,推 400,200,600,600,200,180,LV5FU2/CPT-11 (1996),FOLF

8、IRI 1 (1997),LV mg/m2 (l-LV 1/2 dose) 5-FU mg/m2 CPT-11 mg/m2 羟基脲,400,2000,180,FOLFIRI 2 (1998),推 400,400,2400-3000,180,De Gramont, ESMO 99,与5-FU 不同用法的联合研究方案,LV m (l-LV 1/2 dose) 5-FU m CPT-11 m hydroxyurea,400,2000,180,FOLFIRI 2 (1998),FOLFIRI 1 (1997),FOLFIRI 3 (2000),FOLFIRI regimens,First-line C

9、PT-11 in advanced colorectal cancer,Mayo RR 21% PFS 4,3 months OS 12,6 months,5-FU/LV+CPT-11 RR 39% PFS 7,0 months OS 14,8 months,0038,683 patients,CPT-11 RR 18% PFS 4,2 months OS 12,0 months,开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效美国 III期临床),设计开普拓/FU+叶酸Mayo开普拓 病人数225219223 总有效率51%29%30% 确认有效率39%21%18% PFS (mths)7.04.34.2*

10、 生存期14.8 12.612.0 4级中性粒减少24%42%12% 3-4级腹泻23%13%31% * p0.01 ; LB Saltz ASCO 1999,CPT-11/5-FU/LV5-FU/LV N=(231,198)N=(226,187) Study 003839%21% Study V303 35% 22% 综合 37% 21%,确认的缓解率 (0038,V303),确认缓解 ：客观缓解4周 *Chi-square testCochran-Mantel-Haenszel test,p0.005*,p0.0001*,p0.0001,开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效欧洲及美国 III期

11、临床,C95 DEB-95-OXA-1 grade 3-4 toxicity,Per patient,%,evolution of a regimen,结论: 开普拓联合 5-FU/FA 对照单用 5-FU/FA,开普拓与5-FU/FA推注联合应用 :明显地: 提高缓解率 延长总生存期 延长无疾病进展时间 防止PS快速恶化 联合方案的副作用： 可预见的， 可控制的， 可逆的 开普拓 联合 5-FU/FA的每周方案，可认为是转移性结直肠癌一线治疗的新标准 L. Saltz,开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效（美国 III期临床),剂量及用法,推荐用药剂量及时间： 静滴30至90分钟 1) 单药 欧

12、盟及美国 - 350 mg/m, 30 to 90 分钟 IV 每 3 周 - 100-125 mg/m/周，连续4周，每6周重复 日本 100-125 mg/m/周 2) 与 5FU/FA联合 - CPT-11 (180 mg/m q 2 wk) 与 de Gramont方案 - CPT-11 (80 mg/m q wk for 6 wk out of 7) 与 AIO 方案 - CPT-11 (125 mg/m q wk for 4 wk out of 6) 与 静推 5FU/FA 方案 (US),总论,开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效欧洲及美国 III期临床),开普拓 联合 5-FU/F

13、A 对照单用 5-FU/FA 治疗转移性结直肠癌, 明显地: 提高缓解率 延长总生存期 延长无疾病进展时间 防止PS快速恶化 联合方案的副作用是，可控制的，非累积的，可逆的,结 论,开普拓 联合 5-FU/FA 是 转移性结直肠癌一线治疗的一大进步 =新标准,开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效（欧洲及美国 III期临床),CPT-11/5-FU/LV5-FU/LV CPT-11 N=205N=203N=195 试验后治疗的病人 52%70%79%以CPT-11为基础 1%38% 3% 以CPT-11+5-FU为基础14%18% 9% 以5-FU为基础31%10% 64% 其他治疗 8% 4% 3

14、%,二线治疗(Saltz),开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效（美国 III期临床),evolution of a regimen,oxaliplatin or irinotecan in advanced colorectal cancer,FOLFIRI,FOLFOX6,C97,226 patients,FOLFOX6,FOLFIRI,GERCOR with AVENTIS,C97 TREATMENT SCHEDULE,B 400,400,2400-3000,FOLFOX6,dl-leucovorin 2h 5-FU bolus+46h oxaliplatin 2h irinotecan 2

15、h,C97,Sample size determination :- Two-tailed logrank test with an a risk of 0.05 and a power of 80%- Hypothesis : difference in percentage of patients without progression at 15 months Arm A : 60% Arm B : 40% 218 patients were to be included49 events, 109 patients per group were required,C97 OBJECTI

16、VES,Compare the efficacy of the 2 therapeutic sequences Primary end-point : Overall time to progression after 2nd line treatment Secondary end-points : ORR, TTP % patients treated in 2nd line Safety profile Overall survival,C97 INCLUSION CRITERIA,Histologically proven CRC, metastatic disease Unresec

17、table metastases No prior CT except adjuvant CT if ended 6 months before study entry 18-75 years WHO PS 2 Adequate hematological, renal and liver functions Signed informed consent,C97 POPULATION,C97 PATIENTS CHARACTERISTICS,C97 EFFICACY ENDPOINTS (1),FOLFOX,14.4 months,p = 0.65,FOLFOX,11.5 months,Me

18、dian time to progression,FOLFOX,20.4 months,p = 0.9,FOLFOX,FOLFIRI,FOLFIRI,FOLFIRI,FOLFIRI,21.5 months,Median survival,口服氟嘧啶类药,第一代 - 口服 5-FU - 口服替加氟 （Tegafur） 第二代 - 优福啶（UFT ） - 氟铁龙（去氧氟尿苷，Doxifluoridine） 第三代 - 希罗达（XELODA） - UFT + 叶酸 - S-1 - Eniluracil + 口服5-FU,希罗达 (capecitabine) - 罗氏公司,体内经羧酸酯酶代谢成 5-DFCR 转变成5DFUR(氟铁龙) 5Fu (肿瘤组织内) 临床前：抗肿瘤活性 5FU 或 5DFUR 对 5FU 耐药细胞株有活性 以完整分子通过肠壁，可减少腹泻。 I 期 MTD 1657 mg/m2/d，连续口服 (Bid) 2 周，毒性为腹泻、恶心、呕吐。 II 期：各种用法有效率 21%，加入 LV