口服降糖药治疗失效之前.ppt

1、口服降糖药治疗失效之前: 尽早开始胰岛素治疗,提 纲,2型糖尿病患者口服降糖药治疗失败以 及需要胰岛素治疗的原因 尽早使用胰岛素治疗的益处,2型糖尿病是一种进展的疾病,2型糖尿病是以胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗增加为特征的。 为降低糖尿病相关的患病率和死亡率建议严格的控制代谢 (HbA1c 6.5% FBG 6.1mmol/l) 餐后血糖的控制同样重要 要达到血糖控制的目标首先要控制饮食和运动，其次是药物治疗的介入。,IDF于EASD发布了第一个全球控制2型糖尿病指南,依据DCCT结果，推荐HbA1c水平控制在6.5%水平可以使并发症的风险最小 毛细血管血浆血糖控制标准 餐前6.0(110mg/

2、dl); 餐后12小时血糖145mg/dl,我们离目标有多远,搜集了20002004年发表的93篇文章进行的荟萃分析，共有15833名2型糖尿病人入选,中国血糖控制情况（Diab Care 2001）,25.9,29.5,44.6,0,10,20,30,40,50,6.5%,6.5-7.5%,7.5%,18.4,15.9,65.7,0,10,20,30,40,50,60,70,6.1,6.1-7.0,7.0,HbA1c,FBG,不同血糖水平的患者比例,UKPDS Study Group Lancet 1998;352:837,随机分组后时间 (年),传统治疗组,强化治疗组,0,15,12,9,

3、6,3,6,9,0,8,7,0,15,12,9,6,3,11,10,0,8,9,7,FPG中间值 (mmol/l),HbA1c中间值 (%),10年中血糖控制下降,细胞功能的下降导致口服降糖药治疗的失败,每种治疗都有赖于细胞的功能,磺脲类药物和餐后血糖调节剂 作用：刺激内源性胰岛素的分泌 失败原因: 不能刺激足够的胰岛素分泌,胰岛素增敏剂和二甲双胍,作用：增加胰岛素敏感性 失败原因：外周循环中有作用的胰岛素过少,-葡萄糖苷酶抑制剂,作用：延迟肠道对碳水化合物的吸收 失败原因：即使吸收减慢机体仍是不能处理餐后葡萄糖负荷,UKPDS中单剂治疗失败: 超重患者,Turner RC et al. UK

4、PDS 49. J Am Med Ass 1999;21:2005,单剂治疗的患者 HbA1c 7%的比例 3 年 6 年 9 年,饮食控制231211 磺脲类药物 452821 二甲双胍443413 胰岛素343724,9年后即使是使用胰岛素治疗仍只有1/4的患者HbA1c 7%,胰岛素和口服降糖药联合使用: 更好的控制血糖,细胞分泌胰岛素,肝糖原输出,葡萄糖利用,健康者,细胞分泌胰岛素,肝糖原输出,葡萄糖利用,糖尿病人 糖尿病患者存在胰岛素抵抗，但在胰岛素促泌剂的作用下，若可有效刺激胰岛素的分泌，仍能发挥良好作用,IR,IR,胰岛素和口服降糖药联合使用: 更好的控制血糖,细胞分泌胰岛素,肝

5、糖原输出,葡萄糖利用,糖尿病人,IR,IR,促分泌剂,二甲双胍,TZD,胰岛素和口服降糖药联合使用: 更好的控制血糖,细胞分泌胰岛素,肝糖原输出,葡萄糖利用,糖尿病,IR,IR,促分泌剂,二甲双胍,TZD,外源胰岛素,胰岛素和口服降糖药联合使用: 更好的控制血糖,中国2型糖尿病的治疗程序,新诊断的2型糖尿病患者,饮食控制、运动治疗,超重/肥胖,非肥胖,二甲双胍或格列酮类 或-糖苷酶抑制剂,磺脲类或格列奈类或双 胍类或-糖苷酶抑制剂,以上两种药物之间 的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑 制剂或双胍类 或磺脲类/格列奈类+格列酮类*,血糖控制不满意,血糖控制不满意,血糖控制不满意,非药物治疗,

6、口服单药治疗,口服药间联合治疗,2型糖尿病的治疗程序（续）,口服药联合治疗,以上两种药物之间 的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶 抑制剂或双胍类 或磺脲类/格列奈类+格列酮类*,血糖控制不满意,磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类 或 磺脲类/格列奈类+ -糖苷酶抑制剂,血糖控制不满意,血糖控制不满意,口服药*和胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）间的联合,血糖控制不满意,多次胰岛素*,胰岛素补充治疗,胰岛素替代治疗,注：*有代谢综合征表现者可优先考虑；*肥胖、超重者可优先考虑使用 二甲双胍或格列酮类；*如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂,B 细胞功能下降意味着需要补充外源性胰岛素,不能

7、对进餐产生适当的反应 -胰岛素分泌延迟，幅度降低 餐后血糖过高，进一步损害B细胞功能1 口服降糖药物逐渐失效1,2 因此，当血糖控制不能达标时应该开始胰岛素治疗1,Lebovitz HE. Diab Rev. 1999;7:139153. Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1996;334:777783.,T2DM开始胰岛素治疗的时间越早，大血管病变的危险越低,Zheng L. et al. Atherosclerosis. 2003; 170 293299,IDF推荐起始胰岛素治疗,在血糖恶化以前应用胰岛素 根据DCCT结果，在口服药达最大剂量时HbA1c7.

8、5%则开始胰岛素治疗,模拟生理性胰岛素分泌,所有人都需要 基础胰岛素+餐时胰岛素,(内源性或外源性),控制血糖,2型糖尿病患者血糖升高: 空腹和餐后高血糖,时间,400,300,200,100,0,0600,0600,1000,1400,1800,2200,0200,血糖(mg/dL),糖尿病患者,正常人,Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318(19):12311239.,Meal,Meal,Meal,良好血糖控制需要关注,在不同糖化血红蛋白水平，空腹血糖和餐后血糖对HbA1C的贡献不同,Adapted from Monnier L et al. D

9、iabetes Care. 2003;26:881885.,当HbA1C接近控制目标时，餐后血糖血糖贡献更大,贡献率%,HbA1C (%),在口服药基础上开始胰岛素治疗的常用方案,每日1次注射胰岛素 睡前注射中效或长效胰岛素（补充基础胰岛素） 晚餐前注射预混胰岛素或预混胰岛素类似物（补充基础和餐时胰岛素） 每日2次注射 早餐前和晚餐前注射预混胰岛素类似物或预混胰岛素（补充基础和餐时胰岛素） 早餐前和晚餐前注射中效或长效胰岛素（补充基础胰岛素）,其他可选方案,补充餐时胰岛素 进餐前注射短效或速效胰岛素类似物,正常人胰岛素分泌,胰岛素浓度,不同胰岛素制剂的作用时间,时间 (小时),Adapted

10、from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1996;334:777783. Weyer C et al. Diabetes Care. 1997;10:16121614. Lepore M et al. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A97. Abstract 416.,晚餐前,胰岛素制剂的选择因素,血糖水平：HbA1C、空腹血糖、餐后血糖的升高幅度 HbA1C较高时以降低空腹血糖为首要目标，以补充基础胰岛素为主要手段 HbA1C8.4%时更需关注餐后血糖，适当补充餐时胰岛素 餐后血糖升幅较大时需补充餐时胰岛素 联合治疗的口服药种类和作

11、用时间 患者的接受程度 注射次数 低血糖危险性,临床方案举例,（1）睡前中效胰岛素,能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖 中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象） 最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖 依从性好，操作简单、快捷,治疗的建议,继续使用口服降糖药物 晚10点后使用中效或长效胰岛素 初始剂量为0.2 IU/kg 监测血糖 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 IU 空腹血糖控制在4-6 mmol/L(个体化),睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况,血糖

12、的曲线下面积降低50%(P0.001),血糖(mg/dl),胰岛素治疗前,睡前胰岛素治疗,时间,Cusi K, Cunningham G, Comstock J, D. Care 18, 843, 1995,4003002001000,8 am,10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 pm,睡前胰岛素补充治疗方案比较,随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年 组别： 睡前Ins+格列本脲 睡前Ins+二甲双胍 睡前Ins+格列本脲+二甲双胍 睡前Ins+早上Ins 用药： 二甲双胍，早、晚餐前各500 mg 格列本脲早餐前3.5 mg，晚餐前7.0 mg 2种口服药的安慰剂

13、 睡前NPH按空腹血糖由病人自己调节 起始剂量:1 IU/mmol/L空腹血糖 调节剂量:FPG8 mmol/l(144mg/dl)3次，+4 IU FPG6mmol/l(108mg/dl)3次，+ 2 IU,Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999,降糖效果比较,Yki-Jrvinen et al. Ann Intern Med 1999;130:389-96,（2）晚餐前预混胰岛素,口服药继发失效时存在餐后血糖过度升高 餐后血糖升幅过高者反映了餐时胰岛素分泌的严重缺乏 晚餐后血糖过高者单纯补充NPH可能不足以良好控制第2天的空腹血糖 此时需要同时补充基础胰岛素和餐时胰岛

14、素- 选择晚餐前注射预混胰岛素,二甲双胍联合晚餐前使用 预混胰岛素治疗,研究目的：比较诺和锐、诺和灵30R与中效胰岛素联 合二甲双胍治疗的安全性和有效性,二甲双胍治疗4周 最高剂量2550 mg/day,n = 128,诺和锐 30 1次/日 (晚餐前) + 二甲双胍,NPH 1次/日 (睡前) + 二甲双胍,30R 1次/日 (晚餐前) + 二甲双胍,0,12 周,Kilo C et al. Diabetes 2002; 51(Suppl 2):A130,HbA1c 及空腹血糖较基线水平的变化,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,-108,-90,-72,-54,-36,-18,0,Hb

15、A1c %,空腹血糖 mg/dl,诺和锐 30,30R,NPH,Kilo C et al. Diabetes 2002; 51(Suppl 2):A130,（3）每日2次注射胰岛素,预混胰岛素2次注射兼顾空腹和餐后血糖，疗效优于1次注射 预混胰岛素类似物每日2次注射，优于人胰岛素30R 对于睡前NPH注射，白天和晚餐前血糖仍高者，可考虑每日2次注射 选择NPH或预混胰岛素取决于餐后血糖升幅以及合用的口服药物,INITIATE 研究,233 例2型糖尿病患者口服药物血糖控制不佳 HbA1c 8.0% BMI 40 kg/m2 4周清洗期: 停用促胰岛素分泌剂和葡萄糖苷酶抑制剂，二甲双胍剂量 15

16、00 mg/day, 罗格列酮转换为吡格列酮 30 mg 随机分入甘精胰岛素睡前10 或 12 U 或 NovoMix 30早餐前 (5 或 6 U)和晚餐前 (5或 6 U) 随后胰岛素剂量调整 研究时间为28周,研究设计,Raskin, et al Diabetes Care 28: 260, 2005,剂量调整方案,Raskin, et al Diabetes Care 28: 260, 2005,INITIATE HbA1c 比较,p-value from t-test 最后随访观察的结果,Raskin, et al Diabetes Care 28: 260, 2005,INITIA

17、TENovoMix 30 和Glargine 胰岛素达标的比较,NovoMix 30,Glargine,0,25,50,75,HbA1C 6.5%,HbA1C Target,Patients reaching target,at Week 28 (%),28%,HbA1C 7.0%,Diabetes Care 28: 260,2005,为了减少并发症和提高生活质量 胰岛素治疗 一定要 每个患者根据各自不同特点个体化治疗,尽管胰岛素可有效降低血糖，但实际上胰岛素治疗的患者比例很低,Source: ISIS DM Therapy Monitor PhV Patient Interviews,18%

18、,17%,2%,64%,单用口服降糖药(OHA alone),单用胰岛素(Insulin alone),口服降糖药+胰岛素(Both OHA and Insulin),饮食控制+运动(On diet or sports),2型糖尿病患者使用胰岛素的障碍 心理性胰岛素抵抗,医生不愿意处方胰岛素 害怕加重胰岛素抵抗 没有时间教患者注射胰岛素 患者不接受胰岛素 不理解胰岛素治疗的必要性 害怕注射、疼痛等 治疗方法复杂 传统胰岛素治疗的局限 体重增加 低血糖,访视5429 例糖尿病患者和3872 位医疗工作者了解他们对糖尿病的态度. 13国家 2001年 5月9月. 面对面或电话问答访视45-60分钟

19、,糖尿病医疗的态度、希望和需要研究 (Diabetes Attitudes,Wishes and Needs, DAWN),Alberti. Pract Diab Int 19(1):22, 2002,DAWN: 与糖尿病共同生活,“由于糖尿病我总是感到 压抑”,“我总是担心糖尿病会恶化”,36%,DAWN Study,同意陈述的患者 (%),45%,55%,38%,2型糖尿病,1型糖尿病,0,10,20,30,40,50,60,60%,44%,45%,0,20,40,60,80,“由于患糖尿病我感到压抑”,“我十分顾虑我的体重”,“我非常害怕发生低血糖”,你认为会同意以下说法的你的患者比例会

20、是多少？,DAWN: 糖尿病患者的理解,DAWN Study,同意陈述的患者比例 (%),“我担心必须使用胰岛素治疗”,53%,53%,“使用胰岛素治疗将有助于使我的糖尿病控制的更好”,20%,22%,未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者的焦虑,0,20,40,60,“开始胰岛素治疗意味着我没有接受正确的治疗,美国,其他国家,55%,43%,DAWN Study,同意上述陈述的患者比例 (%),临床医生使用胰岛素治疗,0,20,60,全科医生,专科医生,护士,告诉患者如果他们不按照你的建议做就需要开始胰岛素治疗,60%,53%,51%,40,DAWN Study,同意上述陈述的医生和患者比例(%),36%,41%,28%,21%,44%,29%,0,20,40,60,护士,全科医生,专科医生,“我宁愿推迟胰岛素的治疗直到确实需要”,“我宁愿推迟口服降糖药物的治疗直到确实需要。”,临床医生针对药物治疗的态度,DAWN Study,同意上述陈述的医生和患者比例(%),胰岛素治疗不会增加接受治疗的糖尿病患者的负面情绪,0,10,20,30,40,50,“我感到治疗太繁杂”,“对接受治疗我感到厌倦”,”针对必须应对的糖尿病我感到筋疲力尽”,