认知发育和脑老化.ppt

1、1,认知发育和脑老化Cognitive Development and Brain Aging,徐群渊 Xu Qunyuan 神经生物学系 首都医科大学,2,脑的的发育,基本概念,1. 脑的成熟过程要持续到青春期,大小和形态 生后前2年快-80%重量 6岁-90%重量 脑回在出生时基本形成初级脑回在胎儿26-28周则可辨认；2、3级脑回发育靠后；最后3月脑沟加深。,3,2. 脑发育过程皮质增厚,皮质灰质体积 青春期前最大（顶叶- 10-12岁； 额叶 11-12岁；颞叶 - 16-17岁 ）- 青春期后减小 - 变化速度男女有差别 -V1（由stria of Gennari分界） - 在胚胎期

2、到生后4月一直在增大并保持到成年；其它脑部皮质此时只是成年的50% - V1部的神经元密度到出生时减少迅速，到生后4-5月趋于稳定；神经元数量则丢失不显著（胚胎28周到70岁都保持不变） - 密度减少是由于皮质体积的增加（轴突、树突和胶质增加）； 胚胎期即显左右脑不对称 上额和颞回右比左早1-2周（成人右侧脑横回更多）；左侧颞平台更大； 轴突披髓(Axonal myelination) 不同部位披髓时间差异大 生后2年感觉和运动系统成熟披髓；丘脑非特异性性放射要到5-7岁；皮质内纤维联系完全披髓达到30岁左右。,4,树突棘（dendritic spines）增加 视皮质 生后树突棘密度5月最高

3、，然后减少，到生后21月稳定；树突长度延长到24月（密度会因此从5-24月减少）；发育过程中，下层发育比上层早（inside-out模式）；- 额叶皮质 发育慢 神经元密度达到成年标准是7岁（视觉皮质是4-5月），树突长度到2岁只到成年的1/2（视觉皮质是18-24月）；下额叶和中央前皮质锥体细胞树突分支左右不对称出现在V层，生后第1年，右侧更快，到6-8岁左侧皮质树突更成熟。,3. 脑发育过程树突棘增加,5,不同年龄人初级视觉皮质的突触密度（）、枕叶葡萄糖摄取(。)的不同,突触数量 未成熟脑内突触数量比成熟脑少 在初级视觉皮质 胚胎后期及生后早期突触数量逐渐增加，2-4月增加快（密度增加一倍

4、），1岁后突触密度开始减少，到11岁时维持成年水平（只占最大值的50-60%）；不同细胞层变化不同，但无inside-out模式；- 额中回（III层） - 生后突触密度先增加后减少，但过程时间长 1岁最密（视觉皮质是4月），16岁到达成年水平（视觉皮质是7-11岁）。,4. 突触数量先增后减,6,4. 新纹状体和海马突触在生后精确化,纹状体 突触密度增加到生后1月 神经元和神经毡形态变化至2-4月 突触精确化到1年（镶嵌型神经化学模式形成）； 海马 出生时神经元数量达标 齿状回发生未成熟细胞到1岁 树突发育到5岁 在于新皮质接壤部（下托）披髓到青春期甚至成年。,5. 整个孩提和青春期白质增加

5、,白质体积增加模式与灰质（U型）不同； 披髓过程从尾到头端； 感觉和运动纤维成熟披髓到2岁，非特异丘脑放射到5-7岁，皮质内纤维到30岁。,7,皮质代谢率 由positron emission tomography (PET)方法检测 反映神经元活动水平 新生儿皮质下活动明显增加，皮质活动不明显；过了3-4岁，皮质活动增加，达到成年的2倍；4岁后逐渐减少，15岁到成年水平（与脑内突触数量变化规律一致）。,6. 生后代谢率先增后减,Event-related brain potential,电生理活动 皮质锥体细胞尖树突突触后电位记录结果随发育长短变化差异大 脑干和丘脑电活动从胚胎30周减弱，2

6、岁维持在成年水平；皮质感觉的电反应要到13-15岁才成熟；与注意和语言等认知相关的尖树突突触后电位则更晚（到15-20岁成熟）。,7. 脑电活动逐渐成熟,8,8. 背外侧前额皮质是脑内发育最晚的区域之一,与海马发育时间类似； 突触密度持续减少到青春期 说明其纤维联系变化到15-20岁； 伴随代谢率减少； 青春期多巴胺的调节作用影响III层锥体细胞的兴奋和抑制纤维的传入 多巴胺对青春期皮质形成有重要影响； 可能与精神疾病（精神分裂症）相关。,9,认知发育和老化,I. 一岁内的认知发育,1. 早期的皮质下行为反应受皮质发育的抑制,生后2-3月基底神经节和许多皮质区代谢率增加与婴儿脑结构发育状况相一

7、致； 一些反射（如紧张性颈反射、抓握反射、内源性微笑和自发啼哭）频率降低 皮质活动增加抑制上述由脑干控制的反射 与此期间婴儿猝死综合征（Sudden infant death syndrome）几率增加有关 （抑制了呼吸）；,10,新生儿视觉功能与皮质下结构成熟有关(代谢率很高) 6-8周眼睛能平稳追踪物体(V1区皮质4、5、6层成熟所致- 接受来自外侧膝状体大细胞和颞叶中部区域MT的纤维 视觉注意通路）；缺少传入即形成弱视； 4月龄视觉能力增加明显 视觉皮质体积已达成人标准、最密突触密度； 同时（4-5月） - 双眼协同作用（取决于皮质功能 V1区皮质中层成熟和突触大量生成）- 立体敏锐（s

8、tereoacuity）、光反射的双眼总合(binocular summation) 以及立体视觉（stereopsis）等。,2. 婴儿视觉系统机能与解剖发育相关,11,对视力敏锐度(acuity)损伤矫正 由白内障造成的晶体功能缺失(aphakia)在2月龄前（即在V1区开始突触繁茂生长以前）治疗可以恢复视力，否则V1高度密集的突触将持续到4岁； 双眼立体视觉 损伤（如斜视）到1岁仍能得到矫正 （resolution acuity与stereopsis功能发育时间不同）- acuity 小细胞系统- stereopsis - 大细胞系统 （可塑性更强 成熟慢、突触密度不同）； 先天耳聋病人

9、 听皮质接受视觉传入 cortical reorganization 茂密的皮质-皮质联系保持更长。,Event-related brain potential,12,3. 腹侧和背侧视觉通路的发育,视觉在皮质内有两个同路： 腹侧视觉通路（ventral visual stream）； - 到腹外颞叶皮质 形象结构； 背侧视觉通路（dorsal visual stream）； - 到顶叶皮质 空间定位； 腹侧 4月婴儿 左右半球差异（与成人相同）- 6月对视觉目标形象结构认识 - 反映颞叶机能活动到位； 背侧 6月婴儿- 能快速判断事先注意到的位置。,13,4. 发育早期即有陈述性记忆表现,方

10、法 给婴儿看一个有吸引力的物件（20-30秒） - 延搁一定时间（数秒到若干小时） - 再看该物件（混有其它物件）； 出生1天婴儿即能分辨（24小时延搁）； 同样出现于猴的婴儿 3周时损伤海马取消此功能 人1岁内； 海马功能在一出生就接近成人 尽管海马结构精密化要持续到4-5岁 有些空间相关的记忆到4-5岁完善。,5. 出生时即能认识母亲颜面、认识面型,新生儿喜欢朝向面孔、认识母亲和熟人的面孔、模仿面部表情； 不同于成人的高级记忆功能； 早熟倾向由皮质下网状顶盖通路调控； 出生后几小时或几天后 学习记忆功能 海马调控。,14,6. 三月龄婴儿能分辨不同视刺激,8周对外周视野移动面孔兴趣减弱，对

11、中央视野的固定面孔更感兴趣； 2月婴儿对静态面孔的内在特点更敏感，特别是眼睛； 对面孔认识的鉴别能力大于对其它视刺激； 对正置的面孔比倒置更容易辨认； 取决于1-3月时颞叶的功能发育及与海马的联系建立； 3月婴儿对其它事物也有辨别能力，如桌子与树。,7. 四月龄婴儿分辨颜面呈现半球差别,在有其他面孔刺激情况下（左半视野），9月婴儿很快朝向母亲面孔； 儿童时期 - 对同种属面孔反应更快； 主要涉及后颞叶皮质区。,15,8. 七-九月龄婴儿对陌生面孔会害怕,7月在辨别面孔时注入情感成分 高兴或惧怕； 7-9月对陌生面孔感到惧怕或与熟人分开（3月时尚不知惧怕）； 取决于工作记忆 与眶额皮质（与颞极皮

12、质、杏仁核、下丘脑、腹侧被盖区相联系）功能相关 与加工社会情感信息有关； 10月婴儿能重构和储存颜面信息，与新接收的信息相比较。,9. 婴儿视觉搜索变化与前额皮质发育有关,7-8月龄婴儿开始发现第一次隐藏的物品，不能发现第二次不同位置的隐藏（间隔3秒） A-not-B error 如每月延长间隔2秒，该error还能够持续到12月龄（会有个体差异）- Jean Piaget试验 意念、计划、预见的测试；,16,A-not-B试验和延搁反应试验取决于额叶功能 非人类灵长类 背外前额皮质（delayed response) 最后进化的脑区域 执行计划、预见功能的部位 Brodmann 9区、8和1

13、0区的大部分，以及46区（相当于人额中回）。 切除猴背外前额皮质使其难以执行A-not-B试验和延搁反应试验（在4.5月龄进行、成年后观察） - 切除后顶皮质（7区）、内侧颞叶大部（包括海马、下托、内嗅和海马旁回皮质）则无此效应；- 涉及背外前额叶皮质的功能 - 对含时空特点刺激实施记忆； 执行这种功能单靠背外前额皮质行不行？ - 执行A-not-B试验和延搁反应试验还需要抑制受试者倾向要做的动作 - （当第2次把奖赏放在另外的地方） - 可能涉及整个额叶皮质，而前额皮质成熟是儿童自我控制能力和选择能力发育的关键。,17,10. 语言功能发育快但持续时间长,人的联络皮质发育成熟的时间较长（到十

14、几岁） - 高级认知功 能发展时间长 但语言能力在3岁前发展很快； 语言能力由大脑外侧裂周围皮质结构所决定 左右颞叶皮质不 对称早在胚胎28周即出现 生后第2年皮质突触数量、代谢活动 明显增加 此时期对声音信息的需求、说话和语言理解能力急 速发展 大量繁茂的突触数量一直延续到青春期 10岁前左脑 皮质损伤后还能恢复一定的语言能力！ 研究表明 语言的发声成分在10岁以后还能获得；语法规律须 在10岁前获得 不同神经系统发育时程不同，对语言不同成分 影响不同； 与语言相关的大脑结构的特化可能存在内在的推动因素 - （儿 童脑组织发育的变化；聋人视觉语言功能的建立后脑结构的变 化）。,18,II.

15、认知老化,1. 平均寿命明显延长,美国 1900， 50岁；现在，大多数发达国家80岁； 中国人口进入老龄化； 今后数十年里，平均年龄超过65岁人数要翻番； 老年认知问题将极常见。,19,2. 正常老年人记忆状况差异很大,记忆功能可作为正常脑老化的神经精神变化框架指标； 陈述性记忆 - 对事物的有意识记忆； 解剖结构主要位于包括海马及临近皮质结构的内侧颞叶； 人记忆状况存在很大差别；因此，记忆衰落非不可避免 颞叶功能可能很保守。,20,3. 认知和老年神经生物学的动物模型,常用Morris水迷宫检测老年大鼠的学习记忆能力； 24-28月龄大鼠相当人类70多岁； 除海马功能外，有视觉精确度、运动

16、障碍或动机等其它因素，但Morris水迷宫检测仍能够反映空间记忆能力； 猴也被用作实验动物 检测内侧颞叶损伤的模型 delayed nonmatching to sample task。,记忆力随年龄增加而减弱,21,III. 老年记忆减退的神经生物学,1. 老年学习记忆减弱与海马功能衰退有关,海马神经元建立long-term potentiation (LTP)困难、建立后消退快； 近来发现海马神经元long-term depression (LTD)也明显变化 突触可塑性减弱； 海马CA3区受影响大于CA1区。,2. 早期研究认为老年脑有细胞丢失,到95岁-新皮质神经元要减少50%。,22

17、,近代体视学技术发展能够更精确对皮质神经元计数！,进行连续切片 确定section fraction（厚度） 确定area fraction（平面X-Y） 在一定fraction中数细胞 Optic disector 记数,N = (Q).(1/10).(XYarea/a).(t/h),23,新记数方法显示，老龄人海马主要细胞（位于海马CA2、CA3和CA1区的齿状回颗粒细胞以及锥体细胞）数量大体维持正常 在大鼠、猴及人类都一样 即便是有与海马功能相关的认知功能减弱者。,平均海马细胞总数,CA3/2（左）和 CA1（右）的 神经元细胞数,不同空间学习水平 下的CA3/2神经元 细胞数,3. 正

18、常老年人记忆减退与海马神经元丢失无关,24,4. 正常老年人海马纤维联系减弱,内嗅皮质发出纤维经穿行通路（perforant path）到海马 与齿状回颗粒细胞远端树突在分子层外部突触，也到CA3锥体细胞最远端树突； 这种联系在老年减少； 电镜定量检查 齿状回外分子层突触数量丢失、结构变化（突触后致密带长度减小）。,5. 正常老年人前额皮质的执行功能减弱,前额皮质与“执行功能”有关 谋略、掌握记忆信息的来源、顺序和使用记忆信息； 老人 想不起记忆信息来源（source memory）； 老年猴 不能很好执行delayed nonmatching to sample task 损伤年青猴的背外前

19、额皮质相同效果； 执拗（perseveration）和行为呆板（behavioral rigidity）,6. 老人前额皮质的神经生物学,老人前额皮质细胞数量未明显减少； 前额皮质内突触数量明显减少； 突触构筑明显变化，轴突披髓变差 影响前额皮质内的神经环路； 前额皮质与内侧颞叶的工作平衡失调。,7. 有神经化学特异性的皮质下系统在老人易受损并影响行为,老龄对有特定神经化学特性的上行投射（分布于广泛皮质）有影响； 前脑基底核的胆碱能纤维投射（特别是到海马、杏仁和新皮质）受影响； 选择性损伤此核团并不能引发类似老年认知行为的变化 老年脑的影响更广泛； 多巴胺通路（起于中脑）和去甲基肾上腺素通路（

20、起于篮斑）也有影响。,26,认知发育的不正常仅指儿童执行某些心理试验中出现问题，属 于精神性疾患 但有可能与器质疾病（如神经管缺损）合并存 在 器质性疾患（神经细胞性的、遗传性的或生物化学性的） 往往即表现精神发育异常； 研究方法一般从比对正常对照不同行为表现入手，进一步用一 些检测手段（如MRI)寻求是否有其生物学基础。,一、根据正常确定是否有异常,如何能够确定所谓“正常”？ - 标准（norm） - 从大量人 群样本经过统计获得 标准 差（standard deviation）,智能测验的正态分布（SD=15),认知发育和老化过程中的有关疾病,I. 与发育相关的疾病,27,目前人们试图用生

21、物医学解秘认知发育异常尚无突破 研究存在的瓶颈： （1）对象选择标准不统一（行为不正常？）； （2）病因太复杂（同样症状病因不同）； （3）对儿童研究的天生困难。 研究仍有进展 诸如“阅读”、“语言”、“注意”等发育异常的 儿童并不表现为限局在相应脑区的损伤；围产期或出生早期 的局部病变则常可引起认知发育异常（当时存在全脑的神经 元迁移）； 寻找认知发育异常的神经基础 有特定认知异常表现可能在特定脑区发现有神经结构和功 能的差异（如左脑半球语言区有不典型的对称或细胞排列不规 则）或表现认知缺欠不匹配（如有阅读困难但无口语和非词汇 性IQ异常） - 也可能表现更广泛的行为异常（如孤独症带有 迟钝

22、），出现更广泛的脑区异常（整个大脑皮质和小脑的容积 减小）。,1. 孤独症（autism）,神经发育相关疾病； 障碍 - 社会互动、玩耍、语言、交流、兴趣不足、活动局限（重复、刻板运动）、简单专注； 从婴儿期开始，3岁明显； 40-50/10000人； 程度差异大,A. 孤独症特点,与社会隔绝（忽视其他人，不依附父母和亲戚，退守在自己的世界里）； 刻板行为（前后摇晃，盯视某种无意义的对象，转动某物件，长时、不间断重复某种动作），拒绝更衣； 对感觉刺激反应不正常（对视觉、声音特别是语言的刺激无反应，使人觉得是聋儿）； 情绪反应不正常（突然发作恐惧、无理由地哭泣，有时却无所惧怕、无缘无故地笑），语

23、言能力差； 有时有精神不正常，说话晚； 由早期脑功能障碍引起。,B. 孤独症的病理改变,整脑体积变大（头围加大）- 特别是枕、顶、颞叶 皮质增厚、形态不正常； 内侧颞叶和边缘系统（杏仁、海马、内嗅皮质、隔区、扣带回）神经元大小、密度不正常； 损伤颞叶的病人出现类孤独症表现； 损害颞叶的结节性硬化与孤独症关系密切； 孤独症杏仁核体积缩小； SPECT检查颞叶机能减弱； 早期损伤内侧颞叶可制成孤独症动物模型； 用fMRI检查孤独症病人在执行辨认面孔实验时有腹侧颞叶机能不正常； 有人有小脑蚓部萎缩； 额、顶叶皮质受牵连。,30,C. 孤独症是复杂的遗传疾患,研究来自单卵和双卵双胞胎 单卵双胞胎中一个

24、人如患疾病，另一个就有50%患病可能；双卵则只有3%； 发现Retts综合征和脆弱X（fragile X）综合症的基因 两种疾病均有孤独症表现； - Retts syndrome methyl-CpG binding protein 2基因 (MECP2)突变 - Fragile X syndrome FMR1基因突变,2. 精神分裂症（schizophrenia）,青春期或成年早期发病； “多种人格” 一种人格、在情绪和智能范围内有分裂表现； 智能不足、早期发病、慢性进程； 发病率 - 0.5-1%人口。,31,A. 精神分裂症特点,阳性症状（对正常认知或情绪的扭曲或夸张）： 1）妄想（de

25、lusions）； 2）幻觉（hallucinations）； 3）语言错乱（disorganized speech）； 4）错乱或奇异行为（disorganized or bizarre behavior）； 阴性症状（对正常功能的减弱）： 1）少语（alogia）； 2）情感淡漠（affective flattening）； 3）不能表达愉快（anhedonia）； 4）动力不足（avolition）； 5）注意缺失（attentional impairment）。,说明涉及脑多区域、多系统、多功能的、表现为认知和情绪障碍的疾病,32,B. 精神分裂症的多巴胺假说,相关性来自药物治疗的研究

26、 大量抗精神分裂症的药物来自两类： 1）吩噻嗪类 (phenothiazines) 氯丙嗪（chlorpromazine）， 2）butyropherones - 氟哌啶醇(haloperidol) - 它们都阻断突触后多巴胺受体、抑制突触前多巴胺释放； 精神分裂症源自多巴胺突触过度活动？ 可能精神抑制药物减少了中脑边缘系统的多巴胺神经元的自发活动； 也可能是谷氨酸活性减弱 -谷氨酸由大脑皮质产生，广泛投射到边缘系统，而多巴胺突触抑制了这些区域的谷氨酸释放，抑制多巴胺受体就解除了对谷氨酸突触的抑制,33,C. 精神分裂症的神经病理变化,脑室扩大，颞叶结构（海马、杏仁、内嗅皮质）体积减少； 边缘

27、系统细胞构筑和细胞密度改变： - 海马、旁海马回、内嗅皮质细胞减少、变小，构筑变乱； 割断隔-下丘脑复合体与新皮质联系 影响感觉信息加工和管理 使认知加工和情感反应分离 外部感受的情感体验障碍； 结构变化情况因人而异 取决于涉及多少脑区和认知环路（新皮质联络区、边缘系统、丘脑中线结构、基底神经节）。,D. 精神分裂症的神经发育假说,青春期或成年早期发病，男的多； 发病前有神经发育不正常表现（去社会性、一定的神经病学体征）； 认知和运动功能障碍； 躯体一般正常； 没有神经变性过程。,34,尸体检查提示有多方面神经发育方面的变化： 1）海马神经元空间排列失衡； 2）内嗅皮质分层便乱； - 与神经元

28、迁移障碍有关； 额叶皮质功能环路要到青春期才完全确立（受NMDA受体决定的机制调控）- 精神分裂症时受体减少； 背外前额皮质细胞膜磷脂生化改变： 1）磷酸单酯（phosphomonoesters）减少； 2）磷酸二酯（phosphodiesters）增加； - 该过程在青春期修剪，但在精神分裂症病人背外前额皮质细胞膜上增加 引起突触减少 减少前额神经毡体积 发病； 什么时间出现发育病理改变？,35,E. 遗传在精神分裂症中的作用,家庭、双胞胎、领养方面的证据； 环境因素研究来源 围产期宫内环境、产程状况、生后脑损伤情况； 单卵双胎 50%；双卵双胎 15%； 神经影像 前额-边缘网络功能不正常

29、； Wisconsin Card Sorting Task (WCST) 同样证明该网络问题； 分子生物学实验 涉及染色体1q, 6p, 8p, 13q, 22q； - 22q11基因（与多巴胺代谢有关的甲基化酶COMT）多态性；,F. 激素对神经发育的影响,有性别差异boy/girl: （1）精神症状 1.3/1；（2）语言障碍 2.6/1；（3）学习困难 2.2/1；（4）阅读困难 4.3/1；（5）精神分裂症 1.9/1；（6）孤独症 4/1； 母亲怀孕时存在“抗原”反应； “男性因子（male factor）”（雄激素？）- 在妊娠醉后3个月 减缓皮质发育（特别是左半球）,36,II.

30、 老龄认知的病态变化：痴呆,痴呆（dementia）指有慢性严重的、两个或更多领域认知功能减退；与健忘症、失语症不同（分别只有一个领域的欠缺，即记忆及语言领域） - 约50种疾病可以引发痴呆症 一般是渐进性的，但有例外（如酒精性痴呆症）； 痴呆症的起病和进程千差万别 多数不知不觉起病，缓慢、渐进发展（包括Alzheimer病、Huntington病和额颞痴呆）；Creutzfeldt-Jakob病不知不觉起病，但发展迅速，一般一年内死亡；血管性痴呆则急性起病，由于梗塞情况不同，最终临床表现可以多年后出现 出现早晚与神经系统病理状况相关。,37,1. 阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是引起痴呆的重要原因,1907 Alois Alzheimer首先描 写，占痴呆50%，另有5-20%合并 AD和血管疾患； 发病与年龄有关（最早40多岁， 超 过85岁有1/4发病） - 涉及