TGF-β-smad蛋白通路.ppt

1、TGF-受体信号通路,转化生长因子超家族,TGF-家族 抑制素（inhibit）/活化素（activin）家族 骨形态发生蛋白（bone morphoenetic protein ,BMPs）家族 苗勒管抑制物（MIS）/AMH（antimullerian hormone） 胶质细胞系来源的神经营养因子（glialcelline-derived neurotrophic factor,GDNF)等。,转化生长因子-,转化生长因子-（transforminggrowthfactor-,TGF-)是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的超家族。TGF-与早先报道的从非洲绿猴肾上皮细胞BSC-1所分

2、泌的生长抑制因子是同一物。 TGF-至少有5种异构（TGF-15）， 其中TGF-1最为常见，几乎参与了人体所有的病理和生理过程，所以与多种临床疾病有着密切的关系。,TGF-的生物学特性,经内源性蛋白酶如弗林蛋白酶（furin）调控产生12.5kDa的TGF-单体，再以二硫键形成有功能的同源二聚体，分子量均是25kDa. 新合成的二聚体以非共价键与一种无活性的相关肽（Latent associate peptide，LAP）形成小的无活性的休眠复合物。,TGF-的生物学特性,LAP再以二硫键与休眠TGF-结合蛋白（Latent TGF- binding protein，LTBP）形成大的休眠复

3、合物。 休眠复合物储存在血小板颗粒中，作为体内最大的贮库，或者分泌至胞外。,TGF-的生物学特性,外界环境的改变，如高热、剪切力、强酸、强碱和蛋白水解，均可使TGF-从复合物中释放。 在体内，如血小板反应素可通过改变休眠TGF-结合蛋白（LTBP）的结构，促使TGF-从复合物中释放。 纤溶酶也可使复合物裂解释放与活化。,TGF-受体,一、受体的分布 大多数细胞表面存在三种TGF-受体蛋白，受体密度最高的是肾小球和肝脏。,TGF-受体,二、受体的分类 依据电泳迁移率分别命名为 型、 型、 型。 1、 型和 型受体都属于丝氨酸/苏氨酸 激酶受体。 2、一般认为 型受体决定受体反应特异性。 3、在无

4、 型受体存在的情况下， 型受体主要与TGF-1和TGF-3高亲和力结合，而不与TGF-2结合。,TGF-受体,4、 型受体有两个亚型： 型受体无信号转导作用，其作用为与TGF-结合并呈递到其他受体。 5、即型和型受体参与信号的转导， 型受体不直接参与信号转导。,TGF-信号转导通路,1996年Massague证实Smad蛋白是TGF-受体信号转导的中介物质。,TGF-信号转导通路,Smad蛋白信号转导的特性 依据其结构和功能的不同分为三类： 受体激活型Smad（receptor-activated SMADs）。其中smad-1、smad-5和smad-8结构相似。 Smad-2和Smad-3

5、是脊椎动物TGF-和活化素受体的底物。,TGF-信号转导通路,辅助型Smad 蛋白（Co-SMADs），其成员有smad-4，它不是受体的直接底物，而是辅助第一类smad蛋白转导信号。 抑制型Smad 蛋白（anti-SMADs）,抑制其他Smad蛋白的活性，其成员在脊椎动物中由smad-6、smad-7。,总结：,TGF-首先结合II型TGF-受体（TR）， 然后募集并磷酸化I型TGF-受体（TR I），活化的受体随后磷酸化受体激活型Smads（R-Smads），磷酸化后的受体激活型R-Smads再与辅助型的Smads（Co-Smads）即Smad4结合，形成异源寡聚体复合物，然后转位进入核

6、内，直接与DNA结合或与其它DNA结合蛋白一起发挥转录因子作用，调节特异性靶基因的转录形成控制TGF-反应的正反馈环路； 另一方面，抑制型Smads（I-Smads），包括Smad6和Smad7，可拮抗受体介导的Smads信号传递，形成控制TGF-反应的负反馈环路。,TGF-受体信号通路与临床,TGF-信号途径在发育和生长过程中发挥着重要作用，与肿瘤的发生发展有着密切关系。 对于癌症TGF-表现出2种不同或相反的作用。在肿瘤发生初期，它通过诱导生长抑制，起到了肿瘤抑制子的作用。 然而在肿瘤发生后期，TGF起到了促进肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞浸润、入侵、转移和免疫抑制的作用因此这一途径细胞间的组分失活都会导致细胞对TGF-诱导的生长抑制和凋亡信号失调