胡昭教授 - 难治性肾病综合征的治疗.ppt

1、难治性肾病综合征的诊断和治疗，赵虎，齐鲁医院肾脏病科，山东大学，难治性肾病综合征的定义是指无效、激素依赖或激素标准治疗后首次有效后复发的病例。复发性肾病综合征：指肾病综合征经系统治疗缓解后，半年内复发两次以上或一年内复发三次以上的患者。激素依赖性肾病综合征：指对激素治疗有一定效果，但在激素停药期间或停药后14天内复发的患者。激素无效的肾病综合征是指那些对激素治疗没有反应的人。难治性肾病综合征的含义，其中一部分是针对对激素有抗性并伴有明显血尿和/或高血压和/或贫血以及肾功能下降的肾病综合征患者。另一方面，一些对激素敏感的肾病综合征患者由于各种原因引起的复杂感染、高凝状态和血栓栓塞或肾小管间质损伤

2、而转变为难治性肾病综合征。难治性肾病综合征的病因中，感染因素是肾病综合征的首要因素，也是激素依赖的主要原因。不同病理类型的MN、FSGS、MPGN、IGAN、部分MCD有不规律的激素用药、高凝状态和高脂血症，其他因素结合肾小管间质损害有血清肌酐大于353.6umol/L，患者有氮质血症、持续性高血压或中度以上高血压、高尿FDP、严重非选择性蛋白尿和顽固性镜下血尿，原发性肾病综合征的治疗进展，抗凝降脂ACEI和AT1-RA激素，或中等蛋白质和盐摄入量伴免疫抑制剂？血浆交换，间歇性免疫吸附？细胞因子拮抗剂(选择性COXII抑制剂)？细胞因子受体阻滞剂？基因疗法？肾母细胞瘤1基因FSGS激素抵抗。肾

3、脏杂志，1999年；12suppl2:S125-30，目前缺乏特异性治疗，难治性肾病综合征的治疗，影响难治性肾病综合征疗效的因素，1。病理类型：MN、FSGS、MPGN、IgAN(重度病理类型)，部分MCD病理类型为轻度，但激素依赖或抵抗2。高危因素：老年、肾功能不全、大量蛋白尿、男性3。多种免疫抑制剂CTX、阿扎、CsA、刘克宁、MMF等。4.免疫抑制剂的副作用。不同的方案，但缺乏RCT研究，激素疗法，常规激素疗法和常规脉冲疗法：泼尼松，甲基强的松龙冲击疗法：甲基强的松龙激素疗法的原则是初始剂量充足，停药缓慢，用药维持时间长。细胞毒性药物、环磷酰胺(CTX)和生理盐水20毫升加CTX 200

4、毫克每隔一天静脉注射一次，累计量为68克。脉冲疗法CTX 600毫克1000毫克(或1015毫克/千克)加入生理盐水500毫升静脉滴注，每月一次，累计68克。常见的副作用是骨髓抑制、性腺抑制、肝损伤、脱发和出血性膀胱炎。目前临床上很少使用氮芥，但建议在对CTX无效或足够时使用。方法：从1毫克开始，每隔一天从1毫克增加到5毫克，不增加，改为每周23次，总量为1.52毫克/千克。给药前可使用镇静药和止吐药，注射后可使用5% GS或NS 100200ml预防静脉炎。苯丁酸氮芥比氮芥毒性小，但疗效差，所以很少使用。方法：每日2毫克Tid(或0.10.2毫克/千克/天)，连续服用3个月。常见的副作用是骨

5、髓抑制、精子缺乏、化学性膀胱炎等。主要副作用为环磷酰胺、硫唑嘌呤(aza)和刘克宁，骨髓抑制肝毒性性腺抑制消化道症状，出血性膀胱炎、脱发、环孢素A(CyA)，作用机制：选择性抑制辅助性T细胞和细胞毒性T效应细胞，不影响造血组织，也不影响中性粒细胞和自然杀伤细胞的功能。环孢素A(CyA)，方法：剂量为5mg/Kg/d，有必要监测并维持其血药浓度的谷值在100200mg/ml。服药23个月后，用量缓慢减少，约半年。CsA的主要副作用、肝肾毒性、高血压、高血糖、肾小管间质损伤、牙龈增生、毛神经系统高尿酸血症、霉酚酸酯(MMF)、霉酚酸的2-乙酯衍生物(MPA)、MPA:1896年从青霉菌培养物中分离

6、，1995年经FDA批准，用于临床。MMF临床应用，移植后抗排斥：自身免疫性疾病如肾、心、肝和骨髓移植：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、鱼鳞病、天疱疮、系统性血管炎、自身免疫性溶血性贫血、原发性肾小球疾病：IgA肾炎、原发性肾病综合征等。MMF的作用机制，MPA:体内活性成分能可逆地抑制从头途径中的限速酶次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，而对补救途径没有影响。它对活化淋巴细胞中表达的型胰岛素样生长因子特别敏感。MMF药代动力学和胃肠道快速吸收。活性产物MPA在肝脏中代谢为非活性MPAG，经肾脏排泄，口服，具有胆汁肠肝循环、Allison AC等。Springer塞明免疫疗法1993，1433

7、60353，MMF药代动力学，MPA的平均利用率为93.3-94.1%，Cmax半衰期为17小时：口服给药后1小时，肠肝循环后第二个峰以浓度依赖的方式与白蛋白结合，结合率为97.5%。血液透析和腹膜透析对甲状旁腺素浓度无显著影响。90%的MPAG是从尿液中排出的。布林汉等，移植进展1996，28 (2) :925，MMF的药理作用。抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖，直接抑制B淋巴细胞的抗体产生，高度抑制细胞表面粘附分子的产生，抑制单核细胞的增殖、诱导和分化，加速淋巴细胞和单核细胞的凋亡过程，不同程度地抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞、系膜细胞和成纤维细胞的增殖，特异性免疫抑制肝毒性，骨髓抑制，但无

8、肾损害，可抑制慢性肾纤维化。感染的发生率相对较低，且耐受性良好。使用MMF霉酚酸酯(MMF)联合小剂量强的松，口服23次，3个月后降至1 . 01 . 5克/天，共6个月。同时给予泼尼松30毫克/天，每天早上一次，逐渐减少到1015毫克/天。维持治疗的持续时间为6-12个月。副作用包括白细胞减少、顽固性腹泻和转氨酶升高。fk506的疗效与CyA相似，但肾毒性等副作用低于CyA。用法：成人初始剂量为0.1毫克/千克。/d，血药浓度保持在5-15g/d，诱导缓解期为12周。如果患者的肾病综合征得到缓解，尿检蛋白变为阴性，则可降至0.08毫克/千克。治疗将持续12周，然后降至0.05毫克/千克。/d

9、 6个月后。新型免疫抑制剂来氟米特的作用机制是通过抑制二氢乳酸脱氢酶的活性和从头合成的方式来抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖。用于治疗类风湿性关节炎。目前，它被用于治疗系统性红斑狼疮和原发性肾小球疾病。来氟米特，用法：来氟米特50毫克/天，连续3天；20毫克/天，然后口服泼尼松30-40毫克/天。23个月后，泼尼松降至15-20毫克/天，来氟米特为20毫克/天，持续3个月。维持治疗的时间为6-12个月。主要副作用是水肿、高血压和转氨酶升高。非特异性蛋白尿减少治疗和非特异性蛋白尿减少措施：ACEI或ARB机制：1 .降低全身血压2。降低肾小球毛细血管压力和改善肾小球滤过状态3。降低肾小球滤过膜通

10、透性和减少蛋白尿。4.延缓肾功能的进展。非特异性蛋白尿减少治疗和降脂治疗：(1)3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMC 辅酶a)还原酶抑制剂：HMC 辅酶a还原酶是肝脏胆固醇合成的关键酶。这些药物主要抑制肝脏胆固醇合成，增加肝脏低密度脂蛋白受体合成，促进肝脏低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的清除，但对高密度脂蛋白无影响。(2)胆酸结合树脂：结合胆酸，降低胆固醇，增加部分患者的甘油三酯；它也影响VitD的形成。(3)普罗布考：抗氧化剂能增加低密度脂蛋白清除率，抑制低密度脂蛋白氧化，保护血管壁，防止动脉硬化。肾病综合征患者不仅能降低低密度脂蛋白，还能降低甘油三酯和总胆固醇。它还具有降低高密度脂蛋白的作

11、用。(4)双重过滤血浆交换：血浆低密度脂蛋白的吸附。非特异性蛋白尿减少治疗，将肝素或低分子量肝素： 50100mg加入5%GS 500ml静脉滴注24小时，疗程为46周。低分子量肝素： 5000U皮下注射qd或bid 2-4周。非特异性抗炎药物的动物实验证明，它们能降低尿蛋白而无明显副作用，但其临床疗效仍有待证实。特殊治疗方法，血浆置换静脉注射高剂量免疫球蛋白0.41.0克/千克/天，连续静脉滴注3-5天，然后改为每周用0.30.4克治疗或每月治疗10个月。在治疗各种病理类型的肾病综合征时，MCD: 15%显示难治性激素CTX；CyA，MMF MsPGN:小部分轻系膜，严重系膜是难治性激素CTX，有足够的