急性冠脉综合征抗栓与溶栓治疗进展

1、急性冠脉综合征抗栓及溶栓治疗进展,急性冠状动脉（冠脉）综合征(Acute Coronary Syndrome ACS)包括不稳定心绞痛、急性心肌梗死（ ST段抬高, 非ST段抬高） 分类: ST段抬高, 非ST段抬高。 一个疾病的不同病理生理阶段 两者在病史、治疗和预后上有所不同，ST段抬高者常较年轻，危险因素较少，常为首次发生心脏事件，无ST段抬高者较年老，有多种冠心病危险因素，常有明确冠心病史。,ACS的病理生理过程,斑块破裂伴有血栓形成和血管收缩，使心肌供血原发性减少或中断,动脉血栓形成 : 进行性过程,斑块破裂/ 出现裂隙 和血栓形成,正常,脂纹,纤维性斑块,动脉粥样硬化斑块,心肌梗死

2、,缺血性卒中,下肢缺血,无临床表现,心血管性死亡,年龄逐渐增长,心绞痛 一过性缺血发作 跛行/PAD,稳定斑块：斑块内纤维成份多，皮厚馅少 不稳定斑块：中央部位粥样物质多，皮薄馅多 破裂部位：斑块纤维帽的肩部。该部位胶原纤维量既少也薄弱，血流也易于渗入并形成血栓。由于中心部位缺少纤维网架支持，血流一旦侵入，斑块体积将迅速增大，并会同新形成的血栓导致管腔阻塞和引起心肌缺血。,冠脉粥样斑块 破裂的病理,稳定的动脉粥样硬化斑块,富含平滑肌细胞的 厚纤维帽,不稳定的动脉粥样硬化斑块,致密的巨噬 细胞浸润,薄的，破裂的纤维帽及血栓,粥样斑块破裂与出血 及血栓形成,斑块纤维帽破裂: 导致管腔内血流灌注到斑

3、块深部，形成内膜夹层出血，使管腔进一步堵塞。 血栓形成: 斑块内容物和内皮下物质直接暴露于血液，释放组织因子，激活凝血系统，形成凝血酶并激活血小板，血小板聚集，释放致凝因子，两者共同作用，使纤维蛋白原变成稳定性的纤维蛋白多聚体，致血栓形成。,不稳定性心绞痛：血栓常不稳定，在纤溶机制的作用下，血栓很快自溶，有时血栓仅持续1220秒；血管收缩或痉挛 非Q波心肌梗死：斑块破坏更严重，血栓阻塞更持久，可达1小时；或IRA完全闭塞，侧枝循环。 急性Q波心肌梗死：冠脉管腔完全闭塞，相关动脉又无足够的侧枝循环血流，血栓在短期内又不能被纤溶系统溶解。,抗凝系统,在血栓形成的同时，激活内源性纤溶系统，使血管内皮

4、细胞合成和释放内源性纤溶酶原激活剂（tPA和u-PA）增加，溶解已形成的血栓。限制血栓的继续形成和扩大 纤溶酶原激活剂抑制物（plasminogen activator inhibitor, PAI）(亦由血管内皮细胞合成),能降低tPA的活性， 活化蛋白C可灭活PAI而增加纤溶活性。,斑块破裂和血栓形成是一个动态、连续过程，伴随着血栓形成和血栓溶解两个彼此相反的过程，此消彼长，彼消此长。体内凝血与抗凝、凝血与纤溶、纤溶与抗纤溶之间好比阴阳两个方面，只有阴阳平衡，血液才能呈正常流动状态，既不形成血栓，也不发生出血。阴阳的平衡和失衡伴随着急性冠脉综合征的疾病过程，和疾病的稳定与不稳定有关，决定了

5、疾病的发生、发展、预后和转归。 有待进一步研究,诊断与危险性评估,目标 急诊科对疑诊AMI的患者应争取在10min内完成临床检查，描记18导联心电图(常规12导联加V7V9、V3RV5R)并进行分析，对有适应证的患者在就诊后30min内开始溶栓治疗或90min内开始直接急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。 缺血性胸痛和疑诊AMI患者的筛查,图1 缺血性胸痛和疑诊AMI患者的筛查和处理程序,缺血性胸痛患者可能的临床转归,ACS的抗栓治疗,抗血小板：阿司匹林，氯吡格雷，塞氯吡啶 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 抗凝：肝素钠，低分子肝素,抗血小板治疗,血小板聚集抑制剂的作用机制,血栓栓子,血管壁损伤

6、 血小板附着 血小板激活 血小板聚集,血小板栓子的形成,血中浓度 150 - 350 X 109/L 特点 无核，多颗粒 存活周期 9-11 天 功能 形成止血栓子 (血栓),血小板的特性,粘附的血小板,血小板聚集 形成血栓,血小板的粘附和激活,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤 的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞 内皮下腔,血小板粘附到内皮下腔,血小板血栓,血小板通道,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,ADP：血小板激活的关键介质,ADP受体激活的作用,纤维蛋白原结合到其受体上,AC,ADP 结合到其受体上,腺苷酸环 化酶活性下调,细胞内贮

7、存 的钙离子释放,构象改变， 激活受体,Ca2+,P2,通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程,波立维阻断ADP受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,波立维,波立维,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,波立维：疗效的临床证据,CAPRIE1:一项唯一的在19185例患者中进行的大规模研究 波立维75mg/d与阿司匹林325mg/d对照 三种规定的入组疾病：缺血性中风，心肌梗死和外周动脉性疾病 波立维在各组患者中都有显著疗效 在心肌梗死的危险性方面较阿司匹林组降低19.2%（相对危险降低19.2%，P=0.008） 2,1 CAPRIE Steering Commi

8、ttee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2 Gent M. Circulation 1997;96(suppl):I-467.,波立维：疗效的临床证据,波立维预防的缺血性事件*比阿司匹林*多26%,25,阿司匹林1,2 波立维1,2,26%,0,5,10,15,20,24,19,减少心血管事件例数/年/1000名患者,* 心梗、缺血性中风、血管性死亡 *根据CAPRIE研究和抗血小板研究协作组（APTC）荟萃分析的结果，预计每年每1000名接受阿司匹林治疗的病人可预防19次缺血性事件。相比之下，预计每年每1000名接受波立维治疗的病人可预防24次缺血性事件，与阿司匹林

9、相比有26%的差异。,波立维：安全性的临床证据,与阿司匹林相比有良好的安全性和有效性 : 胃肠道出血减少，相关住院率降低 2 更好的胃肠道安全性，提高胃肠道耐受性 更低的ACS患者的死亡率和主要血管事件发生率 无需特殊的监测或剂量调节 CAPRIECURE CLARITY COMMIT -,抗血小板药物临床应用,阿司匹林：300mg嚼服，以后75150mg/d，终生服用 氯吡格雷：负荷量口服，以后75mgd， 负荷量：300mg! 600mg!? 900mg? ALBION研究表明900mg氯吡格雷能更快、更好的抑制血小板聚集（2005EUR PCR)，安全性无差异。 巴黎的Giles Mon

10、talescot教授说900mg并不是极限剂量 时间：1个月 半年 9个月 12个月？,CURE主要疗效结果 主要终点,20% RRR p=0.00009 n=12,562,获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,随访月数,复发缺血事件的病例% *,0,10,14,12,4,8,6,2,标准治疗 波立维 + 标准治疗,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file,包括阿司匹林 *心血管死亡，心肌梗死，或中风,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,血小板通过纤

11、维蛋白原与GPb/a受体相结合，使相邻的血小板桥联在一起，是血小板聚集的“共同最后通路” 阿昔单抗和埃替非巴肽适用于PCI患者抗栓治疗，而埃替非巴肽和替罗非班则被批准应用于NSTEACS患者。 NSTE ACS急性期治疗:在常规抗血小板和抗凝治疗的基础上应用GPIIb/IIIa拮抗剂的获益不确定，而出血并发症可能增加。 除非需要行PCI。 STEMI:部分剂量纤溶药物和GPIIb/IIIa受体拮抗剂联合应用的试验。联合治疗中发现开通率增加，进一步减少死亡率并优于传统纤溶治疗。 PCI:GPb/a拮抗剂主要降低PCI的急性缺血事件，在STEMI病人中的使用是有争议的,抗凝治疗,普通肝素（UFH）

12、 低分子肝素（LMWH） 新型抗凝药物 Xa因子抑制剂Fondaparinux ：OASIS-5研究支持fondaparinux在NSTEACS的抗凝治疗中优于低分子肝素，尤其是出血并发症，并且与死亡率相关。 口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran：在高危矫形外科患者血栓的预防、静脉血栓栓塞的治疗、非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞事件的预防等方面获得了大量的证据，预防近期心肌梗死患者复发性缺血的研究正在进行。,抗凝药物仍以普通肝素和低分子肝素为主，低分子肝素因疗效确实、用药方便、无需监测等优势，取代了普通肝素，对急性冠脉综合征患者在抗血小板基础上广泛应用。 在导管室低分子肝素替代普通肝素还需

13、要更多的证据及筛选合理的剂量。 发生肝素诱导的血小板减少时可用直接凝血酶抑制剂替代。 某些情况下，传统的口服抗凝药物华法林仍需要与抗血小板药物合用或替代抗血小板药物。,溶栓治疗,STEMI 胸痛持续0.5小时，含化硝酸甘油不缓解 时间少于12小时，年龄75岁 无禁忌症,积极开展急诊或溶栓后进一步介入治疗时间就是生命,对于急性心梗，即使在美国，紧急也只能达到，大部分患者在症状发生后到进入导管室的时间超过小时，失去治疗的最佳时机。 有学者报告，90分钟内不能立即获得紧急或无条件的医院积极溶栓后争取快速恢复冠脉血流，对于挽救心肌、降低死亡率、提高生存率有重要意义，故缩短再灌注时间尤为 重要。,在对待

14、ST抬高的心梗患者时，尽快使动脉再通是治疗的关键，因此对这类患者而言，首要的措施是血运重建。但人们应该更注重PCI还是在入院前的溶栓呢？这是目前心脏科领域最受争议的话题之一，关于这一讨论有许多故事。 溶栓长久以来被看做是一种能够挽救生命的手段，但在过去几年中的一些研究显示PCI术的结果优于溶栓，并在目前被看做是再灌注的首选治疗。但为全部心梗患者提供PCI治疗涉及到许多后勤保障的问题，因此在实际应用中其是否一样有效值得探讨。,转向PCI的脚步是否太匆忙,在认为向直接PCI转变的脚步太匆忙的学者中，Quebec心脏病中心的Peter Bogaty是其中的代表，他说目前支持介入操作优势的证据还不十分

15、确凿。他指出，包括被业界广为认同的03年梅塔研究在内，其使用的都是链激酶，而目前 认为这是效果最差的溶栓制剂，如果研究采用最新的alteplase作为溶栓药物，那么溶栓治疗与直接PCI间死亡率的差异将缩小1%以内。,“因此我认为，即使说PCI效果更好，其优势也是有限的。并且这类研究的参与者都是最有经验的介入医生，实际工作中不可能达到这种效果。检验各种治疗优劣 最关键的因素是时间，在这些研究中，首诊到PCI手术的平均时间为60分钟，这在临床实际中也是很难做到的，通常的时间间隔为3小时。”,美国权威机构ACC/AHA的指南建议如果溶栓治疗的door-to- needle时间和直接PCI治疗的doo

16、r-to-balloon时间（也称PCI延迟时间）之间的差异大于60分钟，那么直接PCI将失去其优势。,溶栓药物,第一代溶栓药物：不具有纤维蛋白选择性。尿激酶（UK）、链激酶(SK)， 第二代：纤维蛋白选择特性。重组组织型纤溶酶原激活剂（r-tPA）、重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（r-scu-PA）即前尿激酶（pro-UK）、重组葡萄球菌激酶（r-Staph）及其衍生物等，乙酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物（APSAC） 第三代:增加了纤维蛋白亲和力和延长半衰期，包括tPA的变异体（rPA、TNK-rTPA、n-PA），嵌合型溶栓药物，抗体导向溶栓药物和磁导向溶栓药物等。,第三代溶栓药物,（一）重组纤溶酶原激活剂（瑞替普酶）（reteplase r-PA）是tPA的缺失突变体，突变导致半衰期延长至18分钟，其 90分钟冠脉造影通畅率（82）高于tPA（77.2）。 （二）TNK组织型纤溶酶原激活剂（TNK-t-PA）是tPA的突变体，其从血桨中清除较tPA慢4倍，允许单剂静脉冲击量给药；其纤维蛋白特异性较tPA强14倍，使之靶向性作用于梗死相关血栓，从而减少系统性纤溶酶原激活；对纤溶酶原激活剂抑制物（PALI）的去活性抵抗力较tPA强80倍。 （三） Lamoteplase(nPA) 是tPA缺失和点突变体改变的分子，半衰期延长至约37分