虚拟筛选技术及其应用...ppt

1、虚拟筛选技术及其应用、内容介绍、1 .虚拟筛选技术介绍2 .基于目标结构的虚拟筛选分子对接3 .虚拟筛选在药物开发中的应用实例4 .虚拟筛选和新型食品保鲜剂的开发，1.1虚拟筛选技术背景， 20世纪80年代中期，随着分子生物学和结构生物科学的发展，阐明了目标生物大分子功能的计算机科学的发展，具有先进功能的格拉夫工作站的出现，分子对接(molecular DOCKing )方法和数据库检索方法已经出现，并首次的分子对接过程dock 20世纪90年代中期，基于小分子化学基的药物修订(LBDD )方法和基于接纳体生物大分子结构的药物修订(SBDD )方法已成为创新药物研究的核心技术之一。 另外，随着

2、巨型计算机技术的发展，生成虚拟筛选并行算法，实现了虚拟筛选的高吞吐量量化。 近年来，PC集群计算机(cluster )的普及，进一步促进了虚拟筛选技术的发展。 化学情报学：利用计算机技术管理化学分子结构和相关信息的学科，促进化学信息的获取、转化和共享。 例如，将小分子化合物的一维、二维、三维结构保存为几个格式文件，生成数据库。 生物信息处理：利用计算机技术对大量生物大分子进行信息获取、加工、保存、分类、检索和整合分析，揭示生物大分子的分子结构、功能、同源性和进化关系。 例如，蛋白质的一级、二级、三级、四级结构、1.2虚拟筛选技术的定义、虚拟筛选(virtual screening，VS )是计

3、算机药引子物设置修订方法的扩展和普及，对于重要疾病可以说是目标生物大分子的三次元结构或定量结构效应关系(QSAR ) 鉴定定量构效关系是利用分子的理化性质残奥或结构残奥计，用数学和统计学方法来定量研究有机小分子和生物大分子的相互作用、有机小分子在生物体内的吸收、分布、代谢、排泄等大姨妈相关性质的方法。 虚拟筛选的目的是从数十到数百万个分子中发现潜在的化合物，集中目的，大幅减少实验筛选化合物的数量。6，1.3虚拟筛选技术分类，SBVS基于接纳体生物大分子的三次元结构，采用分子对接方法，确定小分子与接纳体的结合结构，评价其与接纳体的结合活性，筛选有潜力的配体小分子。 LBVS在对现有药物(配体)结

4、构、理化性质和活性关系(SAR )的分析基础上，建构定量构效关系(QSAR )或药效化学基模型，并预测筛选新化合物的活性。 1.4虚拟筛选技术数据库，1.5虚拟筛选技术的优点，1 .计算机上2 .不需要化合物，结构3 .不消耗样品，降低筛选成本4 .缩短新药开发周期，直接降低研发费用， 2 .基于接纳体生质能源结构的虚拟筛选(SBVS) (1)使用的基本模型：接纳体配体链和关键模型(2)分子对接：通过接纳体和配体之间的能量匹配和空间匹配相互识别形成分子复合物，复合物结构的操作过程，配体接纳体复合物，(3)分子对接的具体流程虚拟筛选的蛋白质营销对象的结构可以直接从PDB库(http:/www.r

5、/pdb/index.html )下载使用2 )营销对象处理：氢化原子、电荷添加、 带电残馀化学基的质子化第二步骤3360小分子实时拉力赛的生成小分子数据库(最常用的小分子数据库Zinc数据库)结构优化加电荷类药性分析多样性分析第三步骤3360计算机筛选对接和评分、能量和空间的匹配， 第四步3360 hit化合物后处理的最后一步是hit化合物后处理，通过修正分子的类药性质ADME/T (吸收、器官分布、体内代谢、排泄和毒性)性质的推定，排除不具有类药性质的分子。 利用“五条规则”等经验法则，可以迅速排除不再适合药物开发的分子。 通过以上四阶段处理，大部分分子被从化合物活拉力赛中排

6、除，形成合理大小的化合物活拉力赛，只购买、合成、分离适合这些个药物的化合物，然后进行实际的生物测试。 3、药物设置修订中的虚拟筛选的应用实例虚拟筛选使用药物研发门户站获得新的登革热细小病毒蛋白酶阻化剂，received 3360 September 2，2014 published 3360 September 29， 2014 wereportthediscoveryofanovelsmall-moleculeinhibitorofthedenguevirus (denv )属性(ns2b-ns3pro ) 基于usinganewlyconstructedweb的门户网站for struct

7、ure-basedvirtualscreening.detailedanalysisofvirtualscreeningdockingscoresandhydrogen-bondinginteractionsbonding and chainwereusedtoselectmoleculesforexperimentalvalidation.however。 theinhibitionconstantswere 10-foldlargeragainstthewnvproteaserelativetothedenvprotease.thisnovelvalidatedleadhadnochemi

8、ing so withadversetoxicity、carcinogenicity、ormutagenicityrisksandthusisattractiveforadditionalcharacterizationandoptimization .conto 该药物研发门户站是IMB公司使用网际网络进行虚拟筛选研究的扩展，详细分析了配体小分子和DENV的NS2B-NS3pro Ser135的侧链间的氢化作用以及假筛选分子得分，选择了合适的配体小分子。 筛选的小分子化合物从现有的化学制品公司购买，通过NS2B-NS3蛋白酶的稳态动力学分析验证了小分子对DENV蛋白酶的抑制活性。 这种新型的

9、经验证的先导物由于不含毒性、致癌性、突然变异风险等化学特性和药效化学基，具有很大的潜力。 TACC成立的药物研发网站的基本工作流程virtualscreeningdrugdiscoverywebportal (tacc )具有稳定直观的界面，与“Lonestar”巨型计算机相连。 通过这台计算机有大型类药性小分子数据库的Manage Files界面上传营销对象蛋白酶坐标文件的TACC磁盘服务器， 在submit job接口中选择计算机数据库TACC所男公关的巨型计算机处理中心，对接修正营销对象蛋白质和小分子配体的对接修正运算的状态能够通过网站虚拟筛选DENV蛋白酶时， 根据对接得分生成一系列匹

10、配记录，所得到的负得分越小，配体和营销对象压模得分越低，选择容易特罗尔数量的配体的组的匹配得分被分类为“高分匹配”，随后的分析和研究最后，通过网站的view job界面将完整的TACC处理工序文件下载到本地存储中，制定TACC创建的药物研究开发网站的基本工作流程图， 筛选了所需的残奥仪的交互界面截图小分子ZINC04321905 ZINC04321905和DENV NS2B-NS3pro的作用：红色为疏水力，蓝色为氢键的8个疏水力， 三个氢键thisprojectdemonstratedthesuccessfulapplicationofapowerfuldrugdiscoveryportal

11、toidentifyleadsforfurtherdevelopment.thepo ercomputerresourcesofthetexasadvancedcomputingcentertorapidlyscreenseveralintegratedlibrariescontainingalmostamiiing ndruglike stratedthesuccessfulapplicationofapowerfuldrugdiscoveryportaltoidentifyleadsforfurtherdever theportalprovidesaccesstothesuperco sadvancedcomputingcentertorapidlyscreenseveralintegratedlibrariescoories ningalmostamilliondruglikeligands.librariesareavaila whichfacilitatesrapidvalidationofhighscoringhitsfromvirtualscreeningexperiments .concluding remarks，4 .虚拟筛选可应用于食品保鲜剂的开发。 这些个可能作用于同一目标，反复添加可能会损