提高溃疡愈合质量-古老疾病的崭新概念

1、,提高溃疡愈合质量 一个古老疾病的崭新观念,内 容,对消化性溃疡病因认识的3次飞跃 溃疡愈合质量的评估指标 溃疡的形成及愈合机理 溃疡治疗策略与达喜的促愈合作用 达喜提高溃疡愈合质量基础研究 达喜与PPI联合提高溃疡愈合质量临床研究 小结,消化性溃疡是人类最常见、最多发的疾病之一 1882年Quineke首次提出“消化性溃疡 (PU) ”一词替代以前的“腐蚀溃疡”的名称 估计人群中约10在其一生中患过消化性溃疡，我国7个城市内镜PU检出率在10.3332.58%之间 一般所谓的消化性溃疡主要指胃溃疡(GU)和十二指肠溃疡（DU）,消化性溃疡：一个古老的常见疾病,胃粘膜损伤与保护基础与临床, 上

2、海科学技术出版社，2004, P518,1910年 Prof. K Schwarz： “ No acid , no ulcer ” 无酸无溃疡,消化性溃疡认识的第1次飞跃 无酸无溃疡,胃粘膜损伤与保护基础与临床, 上海科学技术出版社，2004,1983年 Warren 粘膜腺体多, 结构佳; 血管网丰富; 结缔组织少,Tarnawski A,et al.Gut 1994, 35:895-904,QOUH: 再生黏膜功能成熟度评价,微循环状况：黏膜血流测定 糖蛋白含量、黏液分泌、前列腺素PGs水平 生长因子及其受体表达,1)J Clin Gastroenterol, 1991,13(suppl

3、1):S42-7 2)中华消化杂志,2005,25(2): 127-8 3)中国处方药,2006,50(5): 33-6,50,0,100,100,0,18,6,12,治疗结束后月数 (Months after therapy ended),平坦型（高愈合质量） (n = 24),结节型（低愈合质量） (n = 25),p0.001,提高溃疡愈合质量 降低复发率,未复发率 (Remission rate),1) Eur J Gastroenterol Hepatol, 1993,5(suppl 3): S87-92 2) J Gastroenterol Hepatol, 1997;12:109

4、-114,平坦型,结节型,消化性溃疡的形成机理,当损伤因子粘膜防御能力 胃粘膜程序化损伤反应: 表层上皮细胞脱落 微血管内皮细胞损伤导致 粘膜局部缺血缺氧、坏死,1)胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004 2) Hotta.Trends in Glycoscience and Glycotechnology. 2000;12(63):59-68. 3) Tarnawski AS, et al. The cellular and molecular mechanisms of gastric mucosal defense, cytoprotection and ulcer h

5、ealing 2007.,糜烂,溃疡,Protective Factors,Aggressive Factors,溃疡边缘,肉芽组织,完全性损伤(穿透粘膜肌层)溃疡,内镜下,组织学,溃疡的愈合细胞充填缺损,Tarnawski AS, et al. The cellular and molecular mechanisms of gastric mucosal defense, cytoprotection and ulcer healing 2007.,溃疡愈合受多种因子调控, 其中比较重要的有表皮生长因子EGF, 成纤维生长因子bFGF等 Stanley Cohen教授1986 年因发现表皮

6、生长因子EGF获诺贝尔奖,细胞增生是由生长因子触发的,Tarnawski AS, et al. The cellular and molecular mechanisms of gastric mucosal defense, cytoprotection and ulcer healing 2007.,溃疡愈合： EGF调控的再上皮化与腺体重建,早期修复: EGF促进溃疡周边愈合带上皮细胞移行覆盖溃疡 晚期修复: EGF促进愈合带上皮细胞分裂,分化,增殖，完成再上皮化。同时，某些低分化的细胞进入肉芽组织形成小管，重建腺体。,1) Tarnawski A, et al. Scand J Gas

7、troenterol 1995,30 (Suppl 208):9-13 2)胃粘膜损伤与保护基础与临床, 上海科学技术出版社，2004,溃疡区附近多能干细胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌大量EGF，在局部与EGF受体结合，通过一系列信号传导途径启动上皮修复：,新生血管生成,肉芽组织,溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放成纤维生长因子 (basic fibroblast growth factor, bFGF) bFGF显著促进肉芽组织内新生血管生成，对保证足够血供，促进溃疡愈合至关重要,溃疡愈合： bFGF调控肉芽组织内新生血管生成

8、,Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 (Suppl 208):9-13,肉芽组织内 新生血管生成,溃疡边缘,再上皮化,上皮 细胞增生,小管形成，迁移 及腺体重建,溃疡的愈合过程,溃疡愈合整个过程受生长因子及其受体的调控,这些生长因子在溃疡局部生成，通过自分泌或旁分泌途径发挥作用,主要包括：,EGF促进上皮组织修复，完成再上皮化与腺体重建 bFGF促进肉芽组织内微血管再生,Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 (Suppl 208):9-13,H+,H+,Hp,Hp,Hp

9、,胃腔内损伤因子影响溃疡的愈合,胃腔环境： 酸, Hp等损伤因子存在不利于溃疡愈合,H+,Hp,Hp,Hp,消化性溃疡治疗策略,达喜：层状网络晶格保护溃疡创面,达喜咀嚼后崩解,释放活性成分 铝碳酸镁,形成层状网络晶格,沉积在消化道黏膜表面 与溃疡组织结合力更强,达喜：活性铝剂促进溃疡组织修复,铝与溃疡组织结合力强，溃疡部位铝浓度下降非常慢(见右图)1 多种黏膜保护剂均因含铝而发挥细胞保护(Cytoprotection)作用2 铝在溃疡局部具有营养1 (trophic action) 或促修复作用，这种促修复作用由溃疡局部细胞分泌的生长因子介导1 铝碳酸镁的黏膜保护作用发生于消化道局部，其层状网

10、铝晶格大分子不吸收入血3,铝碳酸镁给药后424小时 溃疡与非溃疡部位的铝浓度比值显著增高,* P0.01,1）European J Gastroenterology 110(Suppl 4): A276,达喜:活化bFGF及其受体促进微血管再生,西咪替丁比安慰剂显著加快溃疡愈合时间，但愈合瘢痕血管生成不佳，同自发性愈合；新生血管的密度比周围正常组织少23倍；提示愈合质量不高1,2 奥美拉唑比安慰剂显著加快溃疡愈合时间, 但愈合的瘢痕薄,腺体少、腺管扩张且结构紊乱,提示愈合质量不高3,4 抑酸剂联合粘膜保护剂治疗，再生粘膜的组织学成熟度好于单用抑酸剂，且溃疡复发率低。提示联合用药可提高愈合质量5

11、,6,抑酸剂提高愈合速度但不提高愈合质量联合粘膜保护剂提高溃疡愈合质量,1）J Physiol Paris,2000,94:77-81 2）Gastroenterology,1994,106:1106-1111 3) J Physiol Paris, 2000,94:93-8 3） 4)Gut 1994,35:896-904 5) Gastroenterologia Japonica,1993,28(suppl 5):158-62 6) World J Gastroenterol, 2005,11(22):3461-4,铝碳酸镁比奥美拉唑 更好地恢复 胃溃疡疤痕中的 腺体结构,Antacid

12、provides better restoration of glandular structures within the gastric ulcer scar than omeprazole,Tarnawski A,et al. Gut 1994, 35:895-904,组织学成熟度评估:达喜提高QOUH,实验结果： 达喜治疗组上皮细胞/结缔组织，上皮细胞/腺体宽度比值 显著高于安慰剂组和奥美拉唑组,Tarnawski A,et al.Gut 1994, 35:895-904,组织学成熟度评估:达喜提高QOUH,达喜组,奥美拉唑组,奥美拉唑治疗组： 溃疡瘢痕薄，腺体少且结构不佳，大量结缔组

13、织,达喜治疗组： 溃疡瘢痕厚，粘膜腺体结构佳，结缔组织少,实验结果：,Tarnawski A,et al.Gut 1994, 35:895-904,组织学成熟度评估:达喜提高QOUH,胃肠病学，1999,4(3):137-9.,幽门结扎大鼠 胃黏膜前列腺素含量 (pg/mg蛋白),P0.05 *,功能成熟度评估:达喜提高QOUH,放免法检测：达喜组胃粘膜前列腺素水平提高,吲哚美辛组,大 鼠 胃 粘 膜 血 流 量 (U/mV),第二军医大学学报，2000，21（2）：1568,激光多普勒血流仪检测: 达喜组胃粘膜血流量提高,吲哚美辛达喜组,P0.01,*,功能成熟度评估:达喜提高QOUH,内

14、容,对消化性溃疡病因认识的3次飞跃 溃疡愈合质量的评估指标 溃疡的形成及愈合机理 溃疡治疗策略与达喜的促愈合作用 达喜提高溃疡愈合质量基础研究 达喜与PPI联合提高溃疡愈合质量临床研究 小结,达喜联合奥美拉唑治疗活动期胃溃疡的随机、平行对照、多中心临床研究,达喜与PPI联合提高QOUH临床研究1,中华消化杂志, 2005，25（12）：7403,研究对象: 年龄1870岁，性别不限，来自上海瑞金、仁济、长海、华山医院消化科门诊 一周内经内镜诊断为良性活动期胃溃疡患者88例 胃溃疡直径0.2cm2.0cm，数目不超过2个 Hp快速尿素酶检查（）或以上 患者随机分为2组：对照组43例，试验组45例

15、,中华消化杂志, 2005，25（12）：7403,达喜与PPI联合提高QOUH临床研究1,达喜与PPI联合提高QOUH临床研究1,* HP 根 除三联疗法： 洛赛克 20mg, 克拉仙500mg,灭滴灵400mg, 早晚各一次, 连续7天,中华消化杂志, 2005，25（12）：7403,观察与评价指标: 临床症状严重程度与发生频率积分 内镜下溃疡愈合率 溃疡愈合质量组织学评估： 所有切片均送上海市消化疾病研究所病理室，由2位资深消化病理医师双盲读片，用统一标准评分，最后核对读片记录，不一致处共同再读取得最终意见,达喜与PPI联合提高QOUH临床研究1,中华消化杂志, 2005，25（12）

16、：7403,溃疡愈合质量组织学评估黏膜层厚度评分标准：,2分,达喜与PPI联合提高QOUH临床研究1,中华消化杂志, 2005，25（12）：7403,2分,3分,1分,达喜与PPI联合提高QOUH临床研究1,溃疡愈合质量组织学评估腺管形态评分标准：,中华消化杂志, 2005，25（12）：7403,中华消化杂志, 2005，25（12）：7403,达喜与PPI联合提高QOUH临床研究1,溃疡愈合质量组织学评估腺体密度的直观模拟评分法,首次服药后疼痛消失时间,* P=0.0001,研究结果:加用达喜组更快缓解腹痛症状,日,达喜与PPI联合提高QOUH临床研究1,中华消化杂志, 2005，25（

17、12）：7403,精确概率法,研究结果: 试验组2例失访，对照组4例失访； 内镜下溃疡愈合率二组无统计学差异,内镜评估溃疡治疗总有效率,达喜与PPI联合提高QOUH临床研究1,中华消化杂志, 2005，25（12）：7403,研究结果: 加用达喜组腺体密度的恢复显著优于对照组(P=0.035),33%,奥美拉唑组,达喜+ 奥美拉唑组,腺体密度的恢复,达喜与PPI联合提高QOUH临床研究1,中华消化杂志, 2005，25（12）：7403,研究结果: 加用达喜组腺体形态的恢复显著优于对照组(P=0.017),56%,68%,33%,41%,5%,腺体形态的恢复,奥美拉唑组,达喜+ 奥美拉唑组,达

18、喜与PPI联合提高QOUH临床研究1,中华消化杂志, 2005，25（12）：7403,研究结论： 加用达喜比单用奥美拉唑能更快地缓解溃疡临床症状包括上腹痛,反酸等。 加用达喜比单用奥美拉唑溃疡组织学修复更好,接近正常黏膜，提高愈合质量。,达喜与PPI联合提高QOUH临床研究1,中华消化杂志, 2005，25（12）：7403,兰索拉唑联合铝碳酸镁 治疗消化性溃疡的 长期疗效分析,国际消化病杂志, 2006,26(6): 4257,达喜与PPI联合提高QOUH临床研究2,68例十二指肠球部溃疡合并Hp感染患者,Hp根除,维持治疗,随访复发,标准三联 疗法,随机 分组,试验组 38例,对照组 30例,兰索拉唑30mg Bid +达喜1000mg Tid,兰索拉唑30mg Bid,有症状随时复查胃镜,1周,5周,1年,胃镜 病理Hp,胃镜,研究前: 胃镜病理Hp,* HP 根 除三联疗法： 兰索拉唑30mg, 阿莫西林1000mg, 克拉霉素500mg, 每日2次, 连续7天,国际消化病杂志, 2006,26(6): 4257,9周,达喜与PPI联合提高QOUH临床研究2,研究方法：,研究结果: 停药4周后复查H