胃癌靶向治疗新进展

1、胃癌靶向治疗进展,王 斌,肿瘤生长的关键机制,Hanahan D,et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab 利妥木单抗,西妥昔单抗 帕尼单抗,曲妥珠单抗 TDM-1,贝伐单抗 Ramucimumab,阿帕替尼 瑞格菲尼 舒尼替尼 索拉菲尼 阿西替尼 Tivozanib 多韦替尼 阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼 吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,晚期胃癌患者的中位生存期 (月),N Engl J Med 2008;

2、358:36-46. Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,靶向治疗的出现使晚期胃癌患者的生存期大幅提升,1年,由于靶向治疗的普及，2015年NCCN指南在描述中将 “化疗” 变更为“全身治疗”,靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗 2015年NCCN指南更是废弃“化疗”或“全身化疗”的说法 全部替代为 “全身治疗”，以兼顾化疗和靶向治疗,2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治疗进入分子靶向时代,Bang YJ, et al. Lancet. 201

3、0; 376(9742): 687-97.,ToGA研究是一项随机、开放、国际多中心期临床研究，共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行HER2检测。其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组卡培他滨或5-氟尿嘧啶+顺铂（XP/FP）和曲妥珠单抗联合化疗组（曲妥珠单抗+XP/FP）。,目前NCCN指南对于HER2检测和抗HER2治疗的推荐均是基于ToGA研究,Ramucirumab在2014年成为纳入NCCN指南的第二种靶向治疗药物,Charles S, et al. Lancet 2014; 383: 3139. Wilke H, et al. J Clin Oncol 2

4、014; 32 (3_suppl): Abstract LBA7.,抗VEGF血管靶向药物Ramucirumab在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果 2014年开始NCCN指南将ramucirumab紫杉醇作为晚期胃癌2线治疗的1类优选方案,REGARD研究RAM单药显著延长OS达1.4个月,Charles S, et al. Lancet 2014; 383: 3139.,从随机开始时间（月）,41.8%,31.6%,17.6%,11.8%,mOS：RAM vs. 安慰剂 5.2个月 vs. 3.8个月 OS显著延长1.4个月,一项国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照，3期临床研究，在北美，中美，

5、南美，欧洲，亚洲，澳大利亚和非洲的29个国家，119个中心进行，时间2009年10月6日至2012年1月26日，纳入355名一线含铂类或含FU方案化疗后进展的晚期胃或EGJ腺癌，2:1随机接受RAM或安慰剂治疗，治疗直至影像学确认疾病进展，毒性不耐受或死亡。研究主要终点OS,RAINBOW研究RAM+P较P单药OS显著延长2.27个月,Wilke H, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (3_suppl): Abstract LBA7.,ORR,p=0.0001,月,HR：0.807 （0.678-0.962） p=0.0169,HR：0.635 （0.536-0.75

6、2） p0.0001,p0.0001,延 长 超过2个 月,一项全球性，安慰剂对照，双盲，III期研究，研究时间：2010年12月2012年9月，纳入665名一线含铂类或含FU方案化疗后4个月内进展的转移性胃或EGJ腺癌，随机接受RAM+P或安慰剂+P治疗，治疗直至疾病进展，毒性不耐受或死亡。主要终点：OS,胃癌靶向治疗的III期临床研究,*HER2阳性: IHC3+或FISH+,内容,内容,RAINBOW：国际、III期、双盲临床研究，Ramucirumab联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效年龄亚组分析,RAINBOW: A gl

7、obal, phase 3, double-blind study of ramucirumab (RAM) plus paclitaxel (PTX) versus placebo (PL) plus PTX in the treatment of advanced gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma following disease progression on first-line platinum- and fluoropyrimidine-containing combination therapyA

8、n age-group analysis.,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab 利妥木单抗,西妥昔单抗 帕尼单抗,曲妥珠单抗 TDM-1,贝伐单抗 Ramucimumab,阿帕替尼 瑞格菲尼 舒尼替尼 索拉菲尼 阿西替尼 Tivozanib 多韦替尼 阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼 吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物,阿帕替尼,Sunitinib sorafenib Rego

9、rafenib,研究设计,主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR和安全性,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,研究结果（按不同年龄组进行比较）,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,安全性：3级不良事件,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,两个年龄亚组中，RAM+PTX组的3级AE发生率均较高 但从整体来看两个年龄亚组3级AE发生率相似,*仅3级,研究结论,RAM+PTX组较之PL+PTX组在两个年龄亚组中OS、PFS和ORR的改善均相似 两个年龄亚组中，安全性相似，尽管65岁亚组中，3

10、级中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率相对较高,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究来自中国的突破性研究,随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,分层因素：根据受试者转移脏器数2个，2个,主要终点：总生存期（OS） 次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR），疾病控制 率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性,R,ASCO 2014.Abstract #4003,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab 利妥木单抗,西妥昔单抗 帕

11、尼单抗,曲妥珠单抗 TDM-1,贝伐单抗 Ramucimumab,阿帕替尼 瑞格菲尼 舒尼替尼 索拉菲尼 阿西替尼 Tivozanib 多韦替尼 阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼 吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物,阿帕替尼,Sunitinib sorafenib Regorafenib,在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间,+ Censored Logrank P=0.0149, 阿帕替尼 - - 安慰剂,存活率,总生存期（月）,FAS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月 (P=0.0149),FAS集：

12、全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间,存活率,总生存期（月）,PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）,PPS集：符合方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间,存活率,无疾病进展期（月）,FAS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）,FAS集：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间,存活率,无疾病进展期（

13、月）,PPS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）,PPS集：符合方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼有效控制肿瘤进展显著优于安慰剂组,*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,ASCO 2014.Abstract #4003,1-4级不良反应发生率,ASCO 2014.Abstract #4003,3/4级不良反应发生率,ASCO 2014.Abstract #4003,小结,艾坦（阿帕替尼）-精准强效，全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物 艾坦对VEGFR-2具有高度选

14、择性，强效抗血管生成 二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40% 阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制。,内容,曲妥珠单抗联合S-1单药治疗晚期胃癌老年患者，多中心、II期临床研究（JACCRO GC-06）,Multicenter phase II study of trastuzumab with S-1 alone in elderly patients with HER-2 positive advanced gastric cancer (JACCRO GC-06).,Toshiki Masuishi,

15、et al. 2015 ASCO GI Abs106,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab 利妥木单抗,西妥昔单抗 帕尼单抗,曲妥珠单抗 TDM-1,贝伐单抗 Ramucimumab,阿帕替尼 瑞格菲尼 舒尼替尼 索拉菲尼 阿西替尼 Tivozanib 多韦替尼 阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼 吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,研究设计,S-1剂量根据BSA调整，D1-28： BSA 1.25 m2：80mg 1.25 m2 BSA 1.5 m2：100mg 1.5 m2 BSA：12

16、0mg 曲妥珠单抗：6mg/kg D1 D22（初始8mg/kg）,主要终点：ORR（统计学假设期望的ORR为35） 次要终点：OS、PFS、TTP、安全性,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,N=50,基线特征,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,研究结果,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,研究结论,研究达到主要重点，ORR为40，曲妥珠单抗联合S-1单药有望为HER2阳性晚期胃癌老年患者带来生存获益 研究方案的安全性可管理，对于

17、HER2阳性晚期胃癌老年患者或许是较好的方案 后续结果（OS、PFS、TTP）将于2016年公布,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合CapeOx用于HER2阳性晚期胃腺癌，基于人群和年龄的Post-hoc分析,Post-hoc analyses of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in the TRIO-013/LOGiC trial of lapatinib (L) in combination with ca

18、pecitabine plus oxaliplatin (CapeOx).,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab 利妥木单抗,西妥昔单抗 帕尼单抗,曲妥珠单抗 TDM-1,贝伐单抗 Ramucimumab,阿帕替尼 瑞格菲尼 舒尼替尼 索拉菲尼 阿西替尼 Tivozanib 多韦替尼 阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼 吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,研究设计,主要终点：OS 次要终点：PFS、安全性 分

19、层因素： 既往是否接受辅助/新辅助化疗 区域（亚洲、北美、其他）,OS结果： LAP vs. PBO = 12.2 vs. 10.5 个月HR 0.91（0.73-1.12）p=0.3492 虽然未达到主要终点，但发现在亚洲人群中疗效似乎更佳，本研究旨在通过年龄及人群分析，寻找适合人群,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,基线特征,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,研究结果,无论哪个年龄组，亚洲人群接受LAP治疗的PFS及OS均有改善，其中小于60岁的患者改善最明显,Yung-Jue Bang,

20、et al. 2015 ASCO GI Abs133,OS,PFS,亚洲,其他,亚洲,其他,不良事件,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,研究结论,对于亚洲患者，在不同的年龄亚组中，OS及PFS均有改善；对于其他地区患者，60岁人群存在OS及PFS的改善 由于其他地区老年患者（60岁）的OS及PFS较低，影响了全组数据 3/4级不良事件发生率在各组间并未出现显著改变 可以考虑对于亚洲患者进行CapeOx联合LAP的相关研究,虽然拉帕替尼的研究为阴性结果但其他抗HER-2药物的研究仍然在进行中,J Clin Oncol 31, 2013 (supp

21、l; abstr LBA4001) J Clin Oncol 32:2039-2049. Annals of Oncology 2013; 4 (4): iv38iv121. /ct2/show/NCT01641939?term=NCT01641939 20:2042.,Onartuzumab 利妥木单抗,西妥昔单抗 帕尼单抗,曲妥珠单抗 TDM-1,贝伐单抗 Ramucimumab,阿帕替尼 瑞格菲尼 舒尼替尼 索拉菲尼 阿西替尼 Tivozanib 多韦替尼 阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼 吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可

22、替尼,依维莫司,研究背景,胃食管肿瘤（GEC）是常见疾病，每年约一百万新发病例，死亡率高1 胃癌的MET过表达率约1322%2，3 Onartuzumab是全人源化、单价抗MET抗体，可拮抗HGF的结合及受体的激活 在前期的I期和II期研究中显示对GEC患者抗MET治疗有效5,6,胃癌患者中MET高表达VS低表达的总生存4,1.Bray.et al. Int J Cancer 2013;132:1133-452.Gavine, et al.Mol Oncol 2015;9:323-33 3.Ha, et al. Mod Pathol 2013;26:1632-414.Toiyama, et a

23、l. Int J Cancer 2012;130:2912-21 5.Moss,et al. ESMO 2010 6.Catenacci,et al. Cancer Discovery 2011;1:573-9,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,研究方法,根据Lauren分型、是否进行过胃切除术进行分层 主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（50%肿瘤IHC染色较强）的PFS 次要终点：ITT人群及MET阳性亚组的OS、ORR，安全性 入组120名患者，观察到84个PFS事件，ITT人群HR0.70，MET阳性亚组HR0.60 在澳大利亚，韩国

24、，新加坡，台湾，泰国，美国的30多个地区进行 *奥沙利铂85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400mg/m2,2400mg/m2 iv,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,MET的IHC评分（以50%为截点）,0,1+,2+,3+,同时进行了以90%为截点的探索性分析,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,MET表达*,MET的IHC评分50%染色为阳性，探索性的分析为90%染色,*IHC的测定使用Ventana CONFIRM anti-total c-MET(SP44),Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,主要终点PFS,*IHC以50%为截点,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,次要终点OS*,截止到2014.1.29，OS最终分析显示Onartuzumab组有34名患者(占54.8%)，对照组有30名患者(占49.2%)死亡。 在MET阴性亚组中， OS的HR为1.09(95%CI 0.56-2.12) ITT人群中，Onartuzumab组ORR为60.5%(26/43，4例CR)，安慰剂组为57.1%，(24/42，1例