19章抗心律失常药-新1

1、1,第十九章抗心律失常药Antiarrhythmic drugs,2,心脏的电活动与心电图,3,概述,心肌细胞膜电位（静息电位）,膜电位变化（动作电位）,兴奋传导,兴奋-收缩藕联,泵血功能,基础,始动因素,4,心律失常（arrhythmia) 心肌细胞膜电位变化的异常导致心动节律或频率改变，发生心动过速、过缓或心律不齐，统称为心律失常。,5,心律失常分类,缓慢型(60次/分) 窦性心动过缓 房室传导阻滞 治疗药物 阿托品 异丙肾上腺素,快速型(100次/分） 房性早搏 阵发性室上性心动过速 心房纤颤、心房扑动 室性早搏、室性心动过速 心室纤颤,6,第一节正常心肌电生理,7,一、心肌的生理特性,

2、自律性： 兴奋性： 传导性： 收缩性：,自律性细胞可自动除极而发生节律性兴奋。,心肌细胞受到刺激后，发生除极和复极，形成动作电位。,心肌细胞的兴奋可传布出去的性质。,工作细胞被兴奋后，通过兴奋-收缩藕联，产生收缩。,8,非自律细胞,自律细胞,收缩性,浦肯耶细胞,窦房结,房室结,自律性,二、心肌细胞的分类,无自律性 有兴奋性 有传导性,无收缩性 有兴奋性 有传导性,心肌细胞,9,工作细胞(非自律细胞)：含有丰富的肌原纤维，具有收缩的功能，还有兴奋性、传导性。包括心房肌、心室肌。,自律细胞：不含肌原纤维，无收缩功能，除具有兴奋性、传导性外，还具有自动产生兴奋的能力。包括窦房结、结间束、房室交界、房

3、室束、浦氏纤维。,10,慢反应细胞: 4相除极由Ca2+内流而致，去极速度慢，传导速度亦慢，静息电位低 (-50 - 70mV)，其动作电位称为慢反应电位 。包括窦房结、房室结。,快反应细胞;4相除极由Na+内流所致;去极迅速，传导速度快，静息电位高 (-80一-95mV)，属快反应细胞，其动作电位称为快反应电位。包括心房传导组织、房室束、浦氏纤维。,11,12,1.静息电位 （resting membrane potential ，RMP） 细胞在静息时，膜电位呈外正内负的极化 状态，所测得的电位差为静息膜电位。,2.动作电位（action potential， AP） 心肌细胞兴奋引起膜去

4、 极和复极过程形成动作 电位。,三、心肌细胞膜电位,13,动作电位5个时相,Membrance,工作细胞动作电位（快反应非自律细胞）,14,为快速除极，细胞膜上的快Na通道被激活，大量Na流入细胞内，使静息电位由负转为正。最大上升速率（Vmax）表示兴奋传导速度。,0期,1期,快速复极初期，K+ 短暂外流形成。CI通道开放，CI内流，K+ 外流，膜电位下降。,15,平台期，膜电位呈等电位状态。Ca2+及少量Na+内流，K+外流所致。是缓慢复极过程。,2期,3期,快速复极末期。由K+外流所致。膜电位复极到静息电位水平。,静息期。Na+-K+泵使心肌恢复到极化状态，非自律细胞维持在RP水平，自律细

5、胞则有舒张期自动除极。,16,快反应自律细胞 （浦肯野纤维）动作电位,Ca2+,窦房结动作电位,慢反应细胞动作电位,17,膜反应性 是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应。即刺激所诱发的Vmax（最大速率）与膜电位水平之间的关系。膜反应性是决定传导速度的重要因素 。,18,静息电位,阈电位,四、影响心肌细胞兴奋性的因素 -工作细胞,细胞膜静息电位的大小 阈电位水平 Na+通道的状态,19,五、影响心肌细胞自律性的因素,最大除极电位的水平 阈电位水平 4期自动除极的速度,阈电位,最大除极电位,20,六、影响心肌细胞传导性的因素,0相上升速率,传导速度,膜反应曲线,21,七、有效不应期

6、,ERP：在动作电位时程中，从0相到3相有一段时期，心肌细胞对外界任何刺激全无反应，或只有局部反应，不能产生扩布性兴奋，引起动作电位，这段时间为有效不应期。,APD: 动作电位0相至3相的时程。,ERP/APD越大，较多冲动落入ERP,不易发生快速型心律失常。,22,23,第二节 抗心律失常药的作用机制和分类,24,(一)冲动形成异常 自律性增高 (二)冲动传导异常 折返形成,降低心肌自律性 消除折返,一、心律失常的发生机制,25,（1）正常自律机制改变: 常出现窦性心动过速和房性及室性心律失常等。,一、心律失常发生的机制：兴奋冲动形成异常或传导异常,1、冲动形成异常,4相自动去极化速率 阈电

7、位水平下移或最大复极电位上移,原因：电解质紊乱、心肌缺血缺氧等；,26,（2）异常自律机制形成: 非自律心肌细胞，但当其静息电位降低到-60mV以下时，亦能出现自律性，称为异常自律机制形成。可使心肌形成反复冲动，而引起心律失常。,27,折返激动：指一个冲动沿着环行通路传导返回到其起源的部位，并可再次激动原已兴奋过的心肌而继续向前传播的现象。 病理条件下心肌细胞传导功能障碍或相邻心肌细胞有效不应期的不一致，均易形成折返激动。,2、冲动传导障碍-折返激动,单个折返早搏；连续折返心动过速、扑动；多个微型折返颤动。,28,折返激动（reentry）发生机制,正常心肌,单向传导阻滞,折返形成,29,30

8、,直接作用在心肌的离子通道，影响心肌细胞膜对Na、K、Ca2+的通透性; 阻断心肌的受体，改变心肌的自律性、传导性，而恢复心脏的正常节律。,二、抗心律失常药的作用机制:,31,1.降低自律性 抑制4相Na+内流和Ca2+内流来降低自律性。 促进K外流，增加最大舒张电位，增加膜电位与阈电位的距离而降低自律性。,2.消除折返 增强膜反应性，改善传导，取消单向阻滞。 减慢膜反应性，使单向阻滞变双向阻滞。 改变APD和ERP减少折返,影响离子通道,32,类 钠通道阻滞药 A类适度阻钠，且抑制K+外流 B类轻度阻钠，促进K+外流 C类重度阻钠 类 受体阻断药 类 延长动作电位时程的药物 类 钙通道阻滞药

9、,三、抗心律失常药分类,33,1.第I类：钠通道阻滞药：分为Ia、lb和Ic三组,（1）适度阻滞钠通道，抑制4相Na+内流，降低自 律性；降低0相上升速率，减慢传导；不同程度地抑制心肌细胞膜K+和Ca2+的通透性，延长复极 过程（APD、ERP），有膜稳定作用。 （2）多属广谱抗心律失常药，对室上性心律失常的疗效较好。 （3）药物：奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺,Ia类药物：适度阻滞钠通道,34,lb类药物：轻度阻滞钠通道,轻度阻滞钠通道，轻度抑制4相Na内流，降低自律性，对传导的影响较轻；促进K+外流，缩短APD，相对延长ERP，有膜稳定作用或局麻作用。 治疗室性心律失常。 (3)药物：利多卡因

10、、苯妥英钠等,35,lc类药物：明显阻滞钠通道,（1）明显阻滞钠通道，显著降低0相上升速率 和幅度，减慢传导的作用最明显。 （2）对室性心律失常作用较强。 （3）药物：普罗帕酮、氟卡尼等。,36,(1)机制：阻断心脏受体，对抗交感神经和儿茶酚胺对心脏的作用。 (2)主治：房室结折返形成的心律失常或交感神经功能增强有关的心律失常。 (3)药物：普萘洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、美多洛尔、噻吗洛尔等,2.笫类：肾上腺素受体阻断药,37,(1)机制：减少K+外流,延长APD和ERP (2)属广谱抗心律失常药，主治预激综合征， (3)药物：胺碘酮、溴苄铵、索他洛尔等。,3.笫类是延长APD和ERP的药物,

11、38,(1)机制：阻滞细胞外Ca2+内流，减慢房室结的传导性和延长ERP，使室上性异位起搏点的冲动不能传入心室，消除房室结的折返激动。 (2)属窄谱抗心律失常药，对室上性心律失常疗效较好 (3)药物：维拉帕米、地尔硫卓等。,4.第类是钙拮抗药,39,第三节 常用抗心律失常药,40,奎尼丁 (quinidine) 为植物金鸡钠树皮中所含的生物碱，属于典型的la类广谱抗心律。,一、类 钠通道阻滞药 （一） a 类,41,作用机制： 1.有典型的膜稳定作用，抑制Na内流和K外流，高浓度时阻滞Ca2+通道。,1.口服后70%一80%被胃肠道吸收，生物利用度72%一87%。 2.心肌浓度比血内浓度高10

12、倍。 3.肝代谢，肾排泄，尿呈酸性时药物排泄增多 4.半衰期约5一7小时。,体内过程,42,l.降低自律性 抑制Na+内流降低心房肌、浦肯野纤维的自律性，从而抑制心房异位起搏点。 阻断M受体增强窦房结自律性。但当窦房结功能不全时，则呈现明显的抑制作用。,药理作用,43,2.延长APD和ERP 抑制3期K外流和 2期Ca 2+内流延长复极化过程 APD和ERP，其中ERP更明显 。 某些浦肯耶纤维病变时ERP缩短，造成临近细胞复极不一致而形成折返。奎尼丁可延长ERP使临近细胞的ERP趋于一致消除折返。,44,3.减慢传导 抑制0相Na内流 降低快反应细胞传导性，使单向阻滞变双向阻滞。 抗胆碱作用

13、房室结传导，可能出现心室率加快，所以在应用奎尼丁前先服用洋地黄类药物，抑制房室结，以防止心室率加快。,45,4、抗胆碱作用和受体阻断作用 使外周血管舒张,血压下降而反射性兴奋交感神经。,应用,适用于各种快速型心律失常。常用于治疗房扑、房颤。,46,安全范围小，1/3病人出现不良反应， 1.中毒剂量引起房室及室内传导阻滞。 2.低血压 因阻断肾上腺素受体，扩张血管，并且抑制心肌收缩力，因此使血压降低。 3.栓塞 4.金鸡钠反应 轻者出现耳鸣、听力减退、视力模糊、胃肠不适，严重者出现复视、神志不清、谵妄、精神失常。 5.其他,不良反应,47,普鲁卡因胺（procainamide） 抗心律失常作用类

14、似奎尼丁。抑制0和相4相Na+内流，降低心肌自律性，减慢传导速度，延长APD和ERP ，消除折返。无抗胆碱作用或弱，无受体阻断作用，,48,药理作用 主要影响浦肯野纤维，对心房几乎无作用。 l.降低自律性-抑制4相Na内流，促进K 外流 增加最大舒张电位，降低浦肯野纤维自律性； 使阈电位升高，提高室颤阈。 对心肌缺氧和儿茶酚胺导致浦肯野纤维的自律性升高所引起的心律失常，应用此药有效。,利多卡因(Lidocaine),（二）b类 轻度阻滞Na通道，同时促进K 外流,49,2.缩短APD和ERP（促进K外流） 由于APD缩短的程度比ERP缩短明显，故有效不应期相对延长。动作电位时程缩短，使复极快而

15、完全，0期去极化速率快，振幅亦高，故不易形成折返激动。,50,3.影响传导性（治疗量对传导无影响） （缺血或大剂量）抑制Na内流减慢传导，防止折返激动发生。 （低血钾）促进3期K外流引起超极化 传导加快。此作用可消除折返激动,51,体内过程：不宜口服给药，需静脉滴注。,应 用：主治室性快速型心律失常。,防治心梗快速型室性心律失常的首选药物。,52,苯妥英钠 ( phenytoin sodium ) 治疗洋地黄中毒引起的心律失常，优于其他抗心律失常药。 药理作用 1.缩短房室结和浦肯野纤维的APD，相对延长ERP（促进K外流）。由于APD缩短，复极化完全，膜电位水平低 (膜电位负值大)，动作电位

16、振幅亦高，有利于消除折返激动。此药对心房肌不应期的作用不显著。,53,3.加快房室结的传导性 可加快浦肯野纤维0期去极化速度，改善其传导性。对抗洋地黄中毒时的房室结传导减慢，应用此药治疗，优于其他抗心律失常药。,2.降低浦肯野纤维自律性（抑制Na内流、促进K外流）。,54,（三）c 类 明显阻滞钠通道的药物,普罗帕酮 propafenone 药理作用 1.降低浦氏纤维和心室肌的自律性，减慢传导速度； 2.延长APD和ERP； 3.较弱的阻断受体和L型钙通道，有轻度的负性肌力作用。,55,药理作用 1.竞争性阻断心肌受体，降低窦房结、心房和浦氏纤维的自律性，在运动和情绪激动时明显。 2.大剂量尚

17、有直接稳定细胞膜作用。 3.减慢浦肯野纤维、房室结的传导性。,二、类 受体阻断药,普萘洛尔 (propranolol),56,临床应用 室上性心律失常，对窦性心动过速，尤其与交感神经过度兴奋有关的效果更好；,57,胺碘酮 （amiodarone) 主要阻滞K通道，非竞争性阻断、肾上腺素受体。尚有阻滞Na+通道和Ca2+通道的作用。,三、类 延长动作电位时程药,药理作用 l.抑制K外流，延长APD和ERP，由于ERP延长，而终止折返激动。 2.阻滞Na、Ca2+通道，减慢房室结和浦肯野纤维的传导性。,58,3.阻滞Ca2+通道，降低自律性； 4.非竞争性阻断、肾上腺素受体，扩张血管平滑肌作用，降低外周阻力，扩张冠状动脉，增加冠脉流量，减少心肌耗氧量。,临床应用 广谱抗心律失常药,59,四、IV类 钙通道阻滞药,心肌活动,平滑肌张力,神经递质释放,腺体分泌,电压依赖性,受体控制性,Ca2+通道类型,Ca2+参与,慢反应细胞动作电位形成,快反应细胞 2相缓慢复级,60,药理作用 1.抑制慢反应细胞4相舒张期除极速率 窦房结、房室结,减慢心率. 2.延长慢反应动作电位APD和ERP 。（快反应细胞2相Ca2+内流） 3.还能减弱心肌收缩力，扩张血管，有缓和的降压作用。,维拉帕米 verapamil,61,临床应用 适用于阵发性室上性心动过速，特别对房室交界折返所致的心动过速疗效好。对