抗癫痫药和抗惊厥药

1、Chapter 16 Antiepileptic and Anticonvulsant,抗癫痫药及抗惊厥药,第一节抗癫痫药 癫痫病(epilepsy) 历史悠久，有关记载最早见于公元前2080的古巴比伦书籍中。古代人们认为是魔鬼缠身所致，人们用河马，海龟血驱鬼避邪，后来有的用灌肠导泻等方法。公元前四世纪希腊医生Hippocrates提出是脑功能异常所致，未被人们所接受。18世纪人们认为与性过度和手淫有关。19世纪甚至有人提出用阉割方法治疗男性病人。进入本世纪后，癫痫治疗进展迅速。,癫痫是一个伴随人类产生就有的古老的疾病。 追朔到4000年前的汉穆拉比法典就有癫痫的记载； 在公元前5世纪医学之父

2、希波克拉底（Hippocrates）在onthesacredDisease一书中对癫痫大发作、小发作等做过详细定义性描述。 公元175年希腊医学家盖伦（Galen）明确指出是脑部疾病导致癫痫发作； 1861年英国医生杰克逊（HaghlingsJackson）首先提出癫痫是由于脑灰质异常结构的过度放电所引起。 随之革瓦斯（WillianGowers）又详细描述了大量临床综合症，开创了人类对癫痫科学认识的新纪元。 1913年苯巴比妥用于治疗癫痫病， 1937年苯妥英钠用于临床，开创了科学治疗癫痫的时代。 1929年德国精神病科学家HansBerger第一次在健康人头皮上描记到电位变化，开拓了神经生

3、理的新纪元。,20世纪70年代，对癫痫病的研究进入细胞水平的中枢神经系统递质及离子通道；在临床方面长程监测脑电图、录像脑电图、MRI及CT的应用，提高了癫痫的诊断及鉴别诊断和病因诊断的水平。 随着医学科学的发展，新的检测手段、新的抗癫痫药物、新的治疗方法（函括手术、伽玛刀等）应运而生，必将给广大癫痫病患者带来新的希望。,癫 痫,Epilepsy 一类慢性、反复性、突然发作性大脑功能失调，其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。主要表现为短暂运动、感觉或精神异常。一般在发作时伴有脑电图异常。 治疗应长期用药，以减少或防止发作，但不能根治。,癫痫发作时EEG异常改变,3 Hz异常放电,异

4、常棘波,W. JIN,儿童失神性癫痫（英语：childhood absence epilepsy）患者的脑电波释放出的3赫兹棘徐波（英语：Spike-and-wave,按照病因可分为两大类：1.特发性癫痫 患者的脑部并无可以解释症状的结构变化或代谢异常，而和遗传因素关系密切。2.症状性癫痫 由多种脑部病损和代谢障碍：1)先天性疾病;2)颅脑外伤;3)脑膜感染、寄生虫病、颅内肿瘤、脑血管疾病;4)中毒：铅、汞、一氧化碳、乙醇，以及全身性疾病如妊娠中毒、尿毒症，均能产生病性发作。5)营养代谢疾、病变性疾病。,癫痫主要发作类型,W. JIN,1、全身性发作,小发作（失神发作） 以短暂意识丧失为特点,

5、大发作（强直-阵挛发作） 以全身骨骼肌强直阵挛性抽搐为特点,肌阵挛性发作等,2、部分性发作,单纯部分性发作（局限性发作）,复杂部分性发作（精神运动性发作）等。,癫痫发作无间歇期称为癫痫持续状态,祝大家学习顺利!,2004-8-14,第一节 抗癫痫药,图232页,一、预防措施 预防各种已知的致病因素，例如产伤和颅脑外伤，以及多种牵涉脑部的感染性疾病如结核、乙型脑炎、寄生虫病等，可以降低癫痫的发病率。对于新生儿和婴儿期可能导致脑缺氧的情况，如新生儿抽搐和高热惊厥，务必及时控制。严重的或频繁的高热惊厥，宜长期用抗痫药物，如苯巴比妥每日每公斤体重3mg，分两次服，迄5岁为止。,癫痫的防治,二、病因治疗

6、 低血钙等代谢紊乱的治疗应针对病因。对颅内占位性病变首先考虑手术治疗。但即使在顺利割除的病例中，残余的病灶和手术疤痕形成仍可使约半数息者在术后继续发作，仍需药物治疗。除了占位性病变以外，还有一些外科手术，例如皮质上痫炬的切除术，针对精神运动性发作的前颞叶切除木，针对侧半球广泛病灶的大脑连合部切开术等，一般仅在药物治疗无效时方始进行。,三、对症治疗1.抗痫药物的应用 一旦癫痫的诊断成立，而又无对因治疗的指征时，即应药物治疗；但发作稀疏，如一年或数年一次者例外。由于服药是长期的，可能发生副作用，并常需配合定期的临床和化验检查，在开始前即需向患者或具家长解释清楚，以获得其充分合作。,抗癫痫药的作用方

7、式及作用机制,作用方式： 1、直接抑制病灶神经元过度放电； 2、作用于病灶周围正常神经组织，以 遏制异常放电的扩散。,作用机制： 1、加强脑内GABA介导的抑制作用； 2、干扰Na+、Ca2+、K+等阳离子通道。,抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。,常用药物,苯妥英钠(phenytoinsodium，又叫大仑丁，Dilantin) 苯巴比妥(phenobarbital，鲁米那Luminal) 扑米酮（扑痫酮

8、） 卡马西平(carbamazepine，又名酰胺咪嗪) 乙琥胺(ethosuxide，又名柴朗丁，Zarontin) 苯二氮卓类（benzodiazepines）,抗癫痫药物的作用机制： 抑制癫痫病灶神经元的过度放电，或作用于病灶周围正常神经元，抑制异常放电的扩散。,【体内过程】1. 口服吸收慢而不规则，连续服用治疗量需经610天才能达到有效血药浓度。因此，常先用苯巴比妥等作用较快的药物控制发作，在改用苯妥英钠的同时，一般将本药与前用的药合用710天。,苯妥英钠 (Phenytoin, 大仑丁dilantin),常用抗癫痫药,2. 治疗癫痫持续状态时宜静脉注射。其血浆蛋白结合率约为90，大部

9、分经肝药酶代谢为无活性的羟基苯妥英。3. 血药浓度的个体差异较大，因而临床用量应注意个体化。,苯妥英钠,1、抗癫痫 大发作：疗效最好，可作为首选药； 部分性发作：次之，可作为首选药； 小发作：禁用。 2、治疗外周神经痛： 用于三叉神经痛、舌咽神经痛、坐骨 神经痛等. 3、抗心律失常药,【药理作用与用途】,W. JIN,苯妥英钠,1. 膜稳定作用阻滞Na+通道，减少Na+内流。 2. 抑制Ca+通道，抑制Ca+内流。 3. 抑制K+外流，延长动作电位时程和不应期。 4. 抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导GABA受体增生，间接增强GABA的作用，使Cl内流增加而出现超极化。,作用机制,具有使用依

10、赖性,1局部刺激 口服可引起厌食、恶心、呕吐和腹痛等症 状；静脉注射可发生静脉炎。2齿龈增生 多见于儿童和青少年，发生率约20，一 般停药36个月后可自行消退。3神经系统反应： 中毒量出现为眩晕、共济失调、精神错乱 或昏迷等。,【不良反应】,4血液系统反应 抑制亚叶酸的吸收并加速其代谢，以及抑制二氢叶酸还原酶活性，长期用药可致巨幼红细胞性贫血。5骨骼系统反应 诱导肝药酶而加速Vit.D代谢，可致低钙血症、佝偻病样改变和骨软化症。 6过敏反应 可发生皮疹、血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血。7其他反应 偶见男性乳房增大、女性多毛症等。偶致畸胎，故孕妇慎用。久服骤停可使癫痫发作加剧，甚至诱发癫

11、痫持续状态。,【不良反应】,苯妥英钠诱导肝药酶而加速多种药物如避孕药的代谢和降低其药效。氯霉素等通过抑制肝药酶而提高苯妥英钠的血药浓度。苯巴比妥诱导肝药酶而加速苯妥英钠的代谢。,【药物相互作用】,课堂活动 患者，男，18岁，诊断为全身性强直-阵挛性发作，每次发作持续约2分钟，每月发作3次。服用苯妥英钠治疗。开始早晨200mg、下午400mg，共3天，第4天早晨测定苯妥英钠的血药浓度为12g/ml，无癫痫发作，也无不良反应。此后仅在睡前服用400mg。1周后，苯妥英钠的血药浓度达18g/ml，仍无癫痫发作，也无不适主诉，但在侧视时可见轻微眼球震颤。3周后，主诉视物双影，感觉像喝醉了酒，且走路不稳

12、，并出现明显眼颤，苯妥英钠的血药浓度达24g/ml。,苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁）,课堂讨论： 1给予苯妥英钠治疗是否正确？为什么？ 2如何解释患者出现的症状？ 3如何调整苯妥英钠的剂量？,苯妥英钠对癫痫强直-阵挛性发作有较好疗效，是首选药。 患者服用苯妥英钠后的症状和体征以及与血药浓度的关系表明已经出现了轻度苯妥英钠中毒。苯妥英钠的神经系统反应与其血药浓度密切相关，20g/ml左右即可引起毒性反应，主要影响小脑-前庭功能，表现为眩晕、头痛、复视、眼球震颤、语言不清和共济失调等，其中眼球震颤是中毒时最早和最客观的体征。 应减少剂量，同时密切监测临床疗效和血药浓度。,苯巴

13、比妥 phenobarbital （luminal, 鲁米那）,抗癫痫药,抗癫痫作用 1、可用于除失神发作以外的各型癫痫 2、iv可控制癫痫持续状态。,作用机制 1、增强GABA介导的抑制作用或拟GABA作用 2、膜稳定作用，阻断突触前膜对Ca2+摄取,不良反应 嗜眠、精神萎靡等。本品具肝药酶诱导作用,W. JIN,扑米酮(primidone),体内代谢生成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，原型及代谢物三者都有抗癫痫作用。 对大发作和部分性发作优于苯巴比妥，对小发作无效。,卡马西平 carbamazepine,抗癫痫药,抗癫痫作用 作用机制与苯妥英钠类似。抑制焦点細胞異常放電。首选用于单纯性局限性发作

14、，此外也用于大发作及精神运动型发作的治療。,缓解末梢神经痛（作用比苯妥英强）,副作用 眩晕、悪心等，偶有再生不良性貧血发生。, 可用于抗躁狂症,卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,案例分析 患者病情及用药简介 患者，男，21岁，癫痫全身强直-阵挛性发作，服用卡马西平1400mg/d（早晨600mg，睡前800mg）治疗，血药浓度已达14g/ml，但每隔68周仍有一次发作，血药浓度再增高就会出现中毒症状。后加服丙戊酸盐，逐渐增至1000mg，每日3次，目的是用丙戊酸盐代替卡马西平，两次测定血药浓度分别为40g/ml和43g/ml，癫痫发作频率却毫无改变。将卡马西平每周减量200mg

15、，未出现癫痫发作；减至600mg/d时，丙戊酸盐血药浓度为53g/ml；减至600mg/d时，丙戊酸盐血药浓度为58g/ml；停用卡马西平后3周，出现手颤、眩晕，工作时难以集中精力，此时丙戊酸盐血药浓度为126g/ml。,用药分析与指导 卡马西平为强力肝药酶诱导剂，丙戊酸盐与之合用，血药浓度很难达到控制癫痫的水平，临床研究显示两药合用时丙戊酸盐的血药浓度仅能达到丙戊酸盐单用时的50%在卡马西平减量过程中，丙戊酸盐的血药浓度随之增高，直到停用卡马西平12周后，丙戊酸盐的血药浓度水平仍保持缓缓升高。 停用卡马西平后3周出现的症状与轻至中度丙戊酸盐中毒一致，震颤是丙戊酸盐常见的副作用，约在丙戊酸盐的

16、血药浓度超过80g/ml时出现。因此，在卡马西平减量停药期间和以后的几周，应密切监测丙戊酸盐中毒可能出现的症状；在完全停用有酶诱导作用的药物前，不必调整合用药物的剂量。,处方分析 患者，男，17岁，癫痫复杂部分性发作，服用卡马西平600mg/d治疗，控制良好。近日上呼吸道感染，诊断为链球菌性咽炎，因对青霉素过敏，用红霉素治疗，处方如下，分析是否合理，为什么？ Rp 红霉素肠溶片 0.25g 28 Sig 0.25g p.o. p.c. t.i.d.,卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,分析：红霉素为肝药酶抑制剂，能抑制卡马西平代谢，使血药浓度升高，毒性反应增加。本例患者服用红霉素

17、4天后，上呼吸道感染症状减轻，但出现眩晕、复视，伴恶心、呕吐，与卡马西平中毒相符。可换掉红霉素或减小卡马西平的剂量。,乙琥胺 ethosuximide,仅对小发作有效而对其它型无效，首选用于癫痫小发作。,抗癫痫药 治疗小发作的药物,作用机制 主要与T型Ca2+通道阻断有关。 不良反应 常见胃腸道刺激症状、嗜眠等。,W. JIN,苯二氮卓类,1地西泮：静脉注射是治疗癫痫持续状态的首选药 显效快、疗效好、安全性高 剂量过大、静脉注射过快可引起呼吸抑制，宜缓慢注射（1mg/min） 在癫痫持续状态的急性期，与劳拉西泮联用作用持续时间更长，致肌痉挛消失，然后用苯妥英钠静脉注射维持疗效 2硝西泮：失神性

18、发作、肌阵挛性发作、婴儿痉挛有较好疗效 3氯硝西泮 抗癫痫谱较广，对各型癫痫均有效，尤其对失神性发作、肌阵挛性发作、婴儿痉挛疗效佳，静注用于癫痫持续状态 不宜与丙戊酸钠同时服用，因可诱发失神性发作持续状态,劳拉西泮治疗成人癫痫持续状态 近几年，临床研究发现劳拉西泮抗癫痫持续状态的作用较地西泮强，副作用更少，欧洲抗癫痫协会推荐用劳拉西泮4mg静脉注射代替地西泮治疗成人癫痫持续状态。,苯二氮卓类,新型抗癫痫药,拉莫三嗪（lamotrigine） 托吡酯（topiramate） 加巴喷丁（gabapentin） 奥卡西平（oxcarbazepine） 噻加宾（tiagabine） 氨己烯酸（viga

19、batrin） 左乙拉西坦（levetiracetam） 唑尼沙胺（zonisamide） 非尔氨酯（felbamate）,丙戊酸钠 sodium valproate,广谱抗癫痫药 对小发作疗效优于氟硝西泮、乙琥胺，但有肝毒性，不作首选。 机制： 抑制电压敏感性Na+通道；增强GABA介导的抑制作用。,抗癫痫药 广谱抗癫痫药,W. JIN,新型药物,药物 作用机理 用途 加巴喷丁 改变GABA代谢 难治性部分发作 拉莫三嗪 阻滞Na+通道 部分性发作 托吡酯 增强GABA活性 部分性发作,癫痫用药选择,大发作：苯妥英、卡马西平或苯巴比妥,小发作（失神发作）：乙琥胺、丙戊酸钠或 氯硝西泮,精神運

20、動性発作：同大发作,癫痫持续状态：静注地西泮、苯巴比妥,局限性发作：卡马西平、 苯妥英或苯巴比妥,W. JIN,常用抗癫痫药的比较(1),苯巴比妥,扑米酮,美芬妥英,乙苯妥英,常用抗癫痫药的比较(2),乙琥胺,苯二氮类,丙戊酸钠,卡马西平,根据癫痫发作类型合理选 治疗方案应个体化 长期用药随意更换药物或突然停药 注意观察药物不良反应,抗癫痫药的临床应用原则,1、对症选药 2、剂量渐增 3、先加后撤 4、久用慢停,抗癫痫药用药原则,惊厥是由于中枢神经系统过度兴奋而引起的全身骨骼肌呈强直性或阵挛性抽搐，常见于高热、破伤风、子痫和中枢兴奋药中毒等引起的惊厥。 常用的抗惊厥药 苯二氮卓类如diazepam、 巴比妥类如phenobarbital 水合氯醛(chloral hydrate)。,第二节 抗惊厥药,【药理作用】 给药途径不同而产生不同的药理效应。口服有泻下和利胆作用，注射给药具有抗惊厥和降压作用。1. 抗惊厥 阻断神经肌肉接头的传递。因为 M