大环内酯类抗生素

1、第七章大环内酯类抗生素和细菌耐药性第一节大环内酯类抗生素的结构特征大环内酯类抗生素是一类十四元、十五元和十六元大环内酯类抗生素；林可霉素抗生素；连锁阳性抗生素。MLS抗生素的结构特征，1 .化学结构大不相同，但其抗菌机理与细菌耐药性非常相似；2.抗菌谱窄，对革兰氏阳性球菌(尤其是葡萄球菌、链球菌和肠球菌)、芽孢杆菌和革兰氏阴性球菌有效；3.这些药物，尤其是克林霉素，对厌氧菌也有效。4.革兰阴性杆菌通常对这些药物不敏感，但一些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿奇霉素敏感。林可霉素类抗生素的化学结构，链霉素甲，链霉素乙，第七章多杀菌素类抗生素与细菌耐药性第一节多杀菌素类抗生素的结构特征及多杀菌素类抗生素的

2、作用机制。一般认为MLS抗生素是第一类蛋白质合成抑制剂，即阻断50S大环内酯类抗生素中的肽基转移酶与50S核糖体亚单位可逆结合，阻断肽链的延伸，MLSB抗生素延长50S核糖体亚单位的结合位点，MLSB抗生素延长50S核糖体上肽酰基转移酶结构域的结合位点，MLSB抗生素延长50S核糖体亚单位的结合位点，1。红霉素的抗菌机制，核糖体是细胞中的蛋白质合成位点，而原核或真核细胞中核糖体的含量直接关系到细胞蛋白质合成的活性。一旦核糖体功能被破坏，细胞就会死亡，因为它们不能合成蛋白质。红霉素以两种方式作用于细胞中的核糖体：一是抑制50S核糖体大亚基的形成；另一种是抑制核糖体的翻译。1.红霉素抑制50S核糖

3、体大亚基的形成，50S核糖体大亚基由23S rRNA、5S rRNA和20多种蛋白质组成，32S和42S中间体在组装过程中产生。当红霉素存在于细菌的生长环境中时，组装的无功能50S亚基可能与红霉素结合(结合位点与成熟50S亚基上的红霉素相似但不相同)，因此50S亚基的组装停止，无功能50S亚基中间产物最终将被核糖核酸酶(如RNaseE)降解，因为它不能进一步形成功能性核糖体。在细胞水平上，细胞内核糖体数量减少，蛋白质合成能力下降，细菌生长受到抑制。红霉素抑制50S核糖体大亚单位的形成。一般来说，大环内酯类抗生素对50S大亚基形成的抑制作用是特异性的，即30S亚基的形成不受抗生素的影响，组装好的

4、50S大亚基不会被降解。然而，最近的文献报道，酮内酯类抗生素泰利霉素和ABT-773可以在相同程度上抑制50S和30S亚单位的组装。红霉素抑制核糖体的翻译，核糖体是蛋白质合成的场所，它可以收集翻译中的各种成分，完成从遗传信息基因到多肽链的转化。核糖体上有五个与多肽合成相关的活性位点：1)基因结合位点；2)接受氨基酸残基的位点；3)结合或接收肽tRNA的位点；4)肽转移位点；5)肽链形成的位点(肽基转移酶中心)。红霉素通过影响肽链转移酶抑制核糖体翻译。红霉素抑制核糖体的翻译，肽基转移酶的中心位于23S rRNA结构域v的中心环，它也辐射一些发夹环，发夹环中间的间隙被几个蛋白质填充，由于这些蛋白质

5、和rRNA磷酸骨架携带的电荷，在肽基转移酶的中心下有一个新的肽释放隧道(见图)；新的肽释放通道主要由核糖核酸组成，但它也含有L4和L22蛋白，通道的最窄部分由L22和L4组成(见图)，这两种蛋白从通道的后面相互靠近形成一个门护(这种限制的功能目前未知，因此推测释放通道中的蛋白链信息可能是由L22和L4形成的这种限制诱导的)。新肽释放通道示意图的一部分，1)红霉素在核糖体上的结合位点，L22和L4形成的入口是红霉素结合的靶位点之一。两种与核糖体结合的放射性标记红霉素衍生物在L22和L4上显示放射性。还发现蛋白L15能脱离50S亚基，与溶液中的红霉素相互作用，但结合作用较弱。2)红霉素抑制核糖体翻

6、译的机制。红霉素抑制核糖体翻译实际上是通过两个作用实现的：第一，红霉素可以抑制蛋白质的合成和延伸；第二，红霉素可以促进肽基tRNA的脱落，即当AA-tRNA与核糖体a结合并与核糖体p的肽链形成肽键时，红霉素可以阻断肽基tRNA从核糖体a向核糖体p的转座，刺激ptRNA从核糖体脱落，脱落的ptRNA将被ptRNA水解酶降解释放未成熟的肽链。第二，链霉亲和素A和B在体内的协同机制，链霉亲和素A和B在体内的协同作用，链霉亲和素A和B在体内的协同作用，链霉亲和素的独特机制是： 1)与核糖体的非共价结合强度极大；2)当甲组分与50S亚单位结合时，即使甲组分被除去，它也能诱导永久性的结构变化，这种变化将一

7、直存在，直到核糖体解离成亚单位并准备进入第二个周期。链霉素对50S核糖体的表达有特殊的机制：链霉素a起到阻断底物的供体和受体附着于肽基转移酶中心的作用，即起到阻断肽链延伸的作用；然而，链霉素B，像其他大环内酯类抗生素一样，阻止蛋白质链的延伸。此外，链霉亲和素a只能结合到tRNA的a和p位置，而在50S中没有氨酰基，这可以诱导核糖体产生永久的结构变化并产生多余的60S亚单位(其可以从70S亚单位中分离出来)，从而增加对组分b的特殊亲和力并实现灭菌，而链霉亲和素b和其他大环内酯类抗生素可以在任何步骤结合到核糖体上。因此，链霉亲和素甲和链霉亲和素乙的混合物通过这种双重代谢阻滞达到抗菌作用。链霉素对5

8、0S核糖体有特殊的作用机制：奎奴普丁-道普丁对金黄色葡萄球菌有特殊的抗生素后效应，不仅在对数生长期有抗生素后效应(0.46.9小时)，在细菌生长的滞后期也有抗生素后效应，而其他抗生素如万古霉素、庆大霉素、罗红霉素和一些-内酰胺类抗生素在细菌生长的滞后期基本没有抗生素后效应。这是因为该药物可以与核糖体形成稳定的奎奴普汀-核糖体-水仙花复合物，这大大增加了体内浓度(比体外高58倍)。奎奴普汀-水仙花具有与链脲佐菌素A和B化合物相同的协同抗菌机制。链霉亲和素可能的分子作用方式、细菌对MLS抗生素耐药的作用机制以及细菌对MLS抗生素耐药的作用机制。虽然MLS抗生素的抗菌作用机制与其结构特征无关，但细菌

9、对这类抗生素的耐药作用机制是不同的，包括：内在耐药；获得性抵抗(获得性抵抗)。内在耐药性是细菌的天然耐药性。例如，许多革兰阴性杆菌，特别是一些肠杆菌、假单胞菌和不动杆菌对多药耐药似乎是由细胞外膜的通透性引起的。这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分子量大于500的MLS抗生素进入细胞。细菌的这种固有耐药性影响所有MLS抗生素的抗菌活性。细菌对MLS抗生素获得性耐药的三种机制，即药物作用的靶分子发生了变化；抗生素活性分子被灭活；细菌产生活性药物转运。事实上，这是细菌对所有抗菌药物产生耐药性的主要机制。葡萄球菌对MLS抗生素的耐药机制有三种。首先，细菌对红霉素的耐药机制影响红霉素在细胞中的积累(

10、大环内酯的外排机制)；破坏红霉素的结构，使其失去抗菌作用；修饰或修饰红霉素在核糖体上的结合位点。(1)细菌对大环内酯类抗生素的耐药性是通过外排机制介导的，无论是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌都可以通过外排泵膜蛋白的过表达产生红霉素耐药性；流出泵是一种转运蛋白，用于将有毒物质(包括临床使用的抗生素)排出细胞外；当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞的速度远远快于红霉素进入细胞的流速时，细胞内的红霉素浓度将会降低，因此大多数核糖体由于缺乏红霉素结合而继续合成蛋白，细胞可以在红霉素存在下存活。流出机制、流出机制、失活机制介导细菌对大环内酯类抗生素的耐药性，红霉素酯酶的作用机制，(3)核糖体改变或修饰机

11、制介导大细菌对大环内酯类抗生素的耐药性，耐药细菌产生耐药性的第三种途径是修饰或修饰核糖体上的红霉素作用位点，即通过直接作用于核糖体上的红霉素作用位点来影响红霉素的抗菌作用，这不仅可以改变作用位点的碱基和蛋白质，红霉素还可以通过产生一个抗性短肽直接从核糖体的结合位点被取代。1.大核糖体亚单位23SrRNA碱基突变引起的抗性。有许多关于大核糖体亚单位23个SrRNA碱基突变引起红霉素耐药性的报道，主要集中在结构域和结构域v的突变；结构域v中碱基的突变主要位于G2057、A2058、A2059、C 2611:G2057 C 2611碱基对不仅能稳定核糖体23S rRNA的三级结构，而且是红霉素在该结

12、构域上的结合位点。因此，由G2057和C2611突变引起的20572611碱基对的破坏可导致组成型核糖体的改变，导致红霉素对核糖体的亲和力降低，从而导致红霉素耐药性。2.Erm家族催化的A2058甲基化引起的抗性。红霉素抗性产生和繁殖的最广泛机制是通过在A2058的N6上进行单甲基和双甲基化来降低红霉素与核糖核酸的亲和力。这种修饰是S-腺苷-L-甲硫氨酸(AdoMet)依赖的甲基转移酶Erm机制是金黄色葡萄球菌对红霉素产生耐药性的主要原因，它主要依赖于马尔、ermB、ermC和ermF的产物来甲基化修饰的碱基以获得红霉素耐药性。这些红霉素抗性菌株可分为两种类型：一种是组成型抗性菌株，其可在超过

13、100克/毫升的红霉素浓度下生长；另一种是诱导抗性菌株，它在抗生素浓度的诱导下可形成对高浓度红霉素的抗性亚抑制单位。这种诱导调节的机制可以用图来解释。来自不同微生物的甲基化酶基因；3.由大核糖体亚单位中的蛋白质突变引起的抗性；核糖体蛋白L4和L22的突变可导致红霉素耐药性，这种耐药性在大肠杆菌和肺炎链球菌的耐药菌株中发现。L4和L22蛋白突变引起的耐药机制解释如下：首先，L4和L22突变结合到23S rRNA的结构域I将改变整个23S rRNA的整体结构，从而影响红霉素与其他靶位点的结合；其次，L4和L22突变降低了红霉素与核糖体的结合，因为红霉素通过结合到肽链释放隧道上由L4和L22形成的狭

14、窄保护位置来抑制蛋白质合成，这防止肽链进入。4.短肽引起的抗性。近年来，发现了一种新的红霉素耐药机制，它是由一些特殊的短肽和核糖体相互作用产生的。大肠杆菌中某些23S rRNA片段(均含有碱基12331348)的过度表达可导致红霉素耐药性。这些片段被称为电子核糖核酸。缺失分析表明，仅一个小片段(碱基12351268)就足以提供红霉素抗性。这个片段被称为E-RNA34。第二，细菌对链霉亲和素的耐药机制。抗链霉亲和素的问题首先在葡萄球菌中发现，它只产生抗链霉亲和素A组分；葡萄球菌中有许多编码链霉素A抗性的基因，如编码酰基转移酶的大桶(A)、大桶(B)和大桶(C)；vga(A)和vga(B)编码参与

15、外泵系统的ATP结合蛋白。第二，细菌对链球菌的耐药机制。在肠球菌中，粪肠球菌对A、B型链球菌表现出天然耐药性，而大多数分离的肠球菌对其敏感；编码酰基转移酶的SatA和satG基因是从抗链霉亲和素a和b的粪肠球菌中分离出来的，这两个基因分别被重新命名为vat(D)和vat(E)。链阳性毒素A衍生物达佛霉素被失活酶(酰化酶)修饰的位点，链阳性毒素B衍生物奎奴普丁被失活酶(裂解酶)修饰的位点，Vgb裂解酶最小底物的结构，以及细菌对林可霉素的抗性机制。在这两种细菌中，抗生素分子中的核苷通过灭酶作用被酰化成4(5-核糖核苷)林可霉素或氯林。细菌对林可霉素的耐药机制，新型大环内酯类抗生素的研发，罗红霉素、地红霉素、克拉霉素、氟罗红霉素、阿奇霉素、洛他霉素、乙酰麦迪霉素等新型大环内酯类抗生素的特性，地红霉素与其他抗菌药物抗肺炎支原体活性的比较，地红霉素的化学结构，与红霉素对立克次体、巴尔通体和考克尔伯利的比较，西妥霉素