第12篇-喹啉及青蒿素类抗疟药物的分析.ppt

1、喹啉和青蒿素抗疟药物分析，第12章，抗疟药物作用于疟原虫生命周期的不同环节，从而抑制或杀死疟原虫。根据用药目的，抗疟药物分为三类：主要用于控制症状的抗疟药物(如磷酸氯喹、硫酸奎宁、磷酸咯萘啶、青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、苯氟酚等)。)；主要用于控制复发和扩散的药物(如磷酸伯氨喹等。)；主要用于病因学预防的抗疟药物(如乙胺嘧啶、磺胺类药物等。)。1.喹啉类药物硫酸奎宁、二盐酸奎宁中的二盐酸奎宁、磷酸哌喹、磷酸氯喹的基本结构和主要性质磷酸咯萘啶、磷酸三氢吡啶和磷酸伯氨喹的分子结构中含有吡啶和苯稠合的喹啉杂环，环上杂原子的反应性能与吡啶基本相同。喹啉类药物的物理性质、鉴别、检查和含量测定，(1)典型药

2、物的结构和物理性质，(2)主要化学性质，奎宁是一种二元生物碱，其中奎宁环上的氮原子碱性更强(pKa 8.8)，与强酸形成稳定的盐，奎宁和奎尼丁都与二元酸成盐，如硫酸；喹啉环上的氮原子碱性较弱(pKa 4.2)，不能与硫酸成盐。磷酸氯喹和磷酸伯氨喹是三元生物碱。磷酸四萘啶是一种五元生物碱；磷酸哌喹是一种六元生物碱。1。(2)主要化学性质，喹啉类抗疟药物基本上是手性的，硫酸奎宁是左旋的，其比旋度从-237o到-224 o；二盐酸奎宁也是一种左旋物质，其比旋度范围从-223o到-229 o。磷酸哌喹和磷酸咯萘啶不是手性的。2。光学活性，(2)主要化学性质，3。荧光特性硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸溶液

3、中都显示蓝色荧光。4.紫外吸收光谱的特征由于喹啉类药物的分子结构中含有由吡啶和苯缩合的喹啉杂环，并具有共轭体系，因此可以通过紫外吸收光谱的特征来鉴别药物。2.鉴别试验：(1)绿色奎宁反应；(2)光谱特征；(3)无机酸盐；(1)绿色奎宁反应。奎宁是一种6-位氧喹啉衍生物，它可以进行泰拉喹反应。该反应的基本机理是6-氧喹啉被氯水(或溴水)氧化和氯化，然后被氨水缩合，生成敌草胺的绿色铵盐。(1)绿色奎宁反应。硫酸奎宁和二盐酸奎宁的绿色奎宁反应机理同上。取其水溶液，加入0.2毫升溴试液和1毫升氨试液，试液呈翠绿色，加酸时变为中性至蓝色，变酸时变为紫色。绿松石可溶于酒精和氯仿，但不溶于乙醚。因此，ChP

4、2010利用这一反应来鉴别硫酸奎宁和二盐酸奎宁。硫酸奎宁的绿色奎宁反应鉴别：取本品约5毫克，加入5毫升水溶解，然后加入3滴溴试液和1毫升氨试液，呈翠绿色。(2)光谱特性1。紫外吸收光谱特征由于喹啉类药物的分子结构中含有由吡啶和苯缩合而成的喹啉杂环，并具有共轭体系，因此可以通过紫外吸收光谱的特征来鉴别药物。ChP2010使用该方法鉴定磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯氨喹。(2)光谱特征；(2)荧光光谱特性硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸溶液中都显示蓝色荧光。硫酸奎宁的荧光鉴别：取本品约20毫克，加入20毫升水溶解，然后分10毫升溶液，加入稀硫酸使其呈酸性，呈蓝色荧光。(2)光谱特性，3。硫酸奎

5、宁、二盐酸奎宁、磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯氨喹的红外吸收光谱特征在ChP2010中通过红外光谱进行了鉴定。磷酸氯喹在2010年中国药典中的红外鉴别：服用约0.5克(3)无机酸盐，1。硫酸根的鉴别反应硫酸奎宁的硫酸根和表观硫酸根的鉴别反应用于鉴别。取试液，滴入氯化钡试液，产生白色沉淀；分离、沉淀不溶于盐酸或硝酸。取试液，加入醋酸铅试液，生成白色沉淀；将沉淀物分离，溶解在醋酸铵试液或氢氧化钠试液中。取试验溶液，加入盐酸，不产生白色沉淀(不同于硫代硫酸盐)。(3)无机酸盐，2。氯化物的鉴别反应二盐酸奎宁具有盐酸根，即利用可见氯化物的鉴别反应进行鉴别。取供试品溶液，加入稀硝酸使其呈酸性，滴

6、加硝酸银供试品溶液，产生白色凝乳沉淀；分离后，加入氨试液溶解沉淀，然后加入稀硝酸酸化，沉淀再生。如果待测样品为生物碱盐酸盐或其他有机碱，则需加入氨试液使其呈碱性，滤出沉淀，取滤液进行测试。取少量试样，放入试管中，加入等量的二氧化锰，混合均匀，加入硫酸润湿，慢慢加热，即会产生氯气，用水润湿的碘化钾淀粉试纸会变成蓝色。磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯氨喹的鉴别反应都有磷酸根，这是通过明显的磷酸反应来鉴别的。取测试产品的中性溶液，加入硝酸银测试溶液，生成淡黄色沉淀；分离和沉淀很容易溶解在氨试液或稀硝酸中。取试验溶液，加入氯化镁铵试验溶液，形成白色结晶沉淀。取试液，加入钼酸铵试液和硝酸，加热生成

7、黄色沉淀；分离，沉淀可溶于氨试液中。3.纯度检验，理化特性：硫酸奎宁为白色细针状晶体，柔软易压缩；它无味，尝起来很苦；曝光时的渐变颜色；水溶液的中性反应。溶于氯仿-无水乙醇(2:1)，微溶于水、乙醇、氯仿或乙醚。相关物质根据硫酸奎宁的制备工艺，产品中的相关物质主要是生产过程中产生的中间体和副反应产物。通过检查以下项目进行控制：酸度、氯仿-乙醇中的不溶性物质、其他金鸡纳碱等。(1)硫酸奎宁的检查，(1)硫酸奎宁的检查，以及(1)酸度主要是在成盐过程中引入的。检验方法：取本品0.20克，加水20毫升溶解，用酸度计测量，酸碱度应为5.76.6。2。氯仿-乙醇中的不溶性物质该检查主要控制药物制备过程中

8、引入的酒精中的不溶性杂质或无机盐。检验方法：取本品2.0g，加入15毫升氯仿-无水乙醇(2:1)混合溶液，在50加热10分钟，然后用一定重量的立式熔融坩埚过滤，滤渣用上述混合溶液洗涤5次，每次10毫升，在105干燥至恒重。残留不得超过2毫克。(1)硫酸奎宁的检查，薄层色谱法：取本品，加入稀乙醇，制成每毫升含10毫克左右的溶液作为供试品溶液；精确测量适当的量，用稀释的乙醇稀释，制成每1毫升含约50克的溶液，并将其用作对照溶液。吸收上述两种溶液各5l，用氯仿-丙酮-二乙胺(5:433601.25)作为展开剂，将其点在同一硅胶G薄板上。显影后，显影剂在微热下挥发，喷碘铂酸钾试液显色。如果试验溶液显示

9、出杂质斑点，则不得比对照溶液的主斑点更深。3。其他金鸡纳生物碱。本试验主要控制硫酸奎宁中的其他生物碱，在高效液相色谱或薄层色谱中采用主成分自控法或杂质控制法。3。其他金鸡纳生物碱，BP7高效液相色谱测试方法：金鸡纳生物碱高效液相色谱分析系统适用性测试示意图在磷酸咯萘啶的生产和储存过程中引入的相关物质通过检查溶液的透明度和颜色、相关物质和其他项目来控制。磷酸咯萘啶为黄色至橙色结晶粉末；无气味，味苦；它是吸湿性的。溶于水，几乎不溶于乙醇或乙醚。应检查磷酸咯萘啶的酸度、不溶于水的物质、氯化物、甲醛、四氢吡咯和干燥损失。(2)磷酸咯萘啶的纯度检查。1.酸度主要是在成盐过程中引入的。如果本产品的水溶液的

10、酸碱度低于2.4，则更具刺激性。检验方法：将1.0克本品溶于25毫升水中，然后用酸度计测量。酸碱值应大于2.4。2.不溶于水的物质本品溶于水后，稍加放置会产生黄色不溶物，影响质量。因此，根据不同的给药途径，质量标准规定了不同的限度来控制质量。检验方法：取本品2.0g，加入25毫升水，摇匀溶解，静置30分钟，用4号恒重105的立式熔融玻璃坩埚过滤，沉淀用15毫升水洗涤数次，105干燥4小时。残留不得超过4毫克(注射用)或7毫克(口服用)。(2)磷酸咯萘啶的纯度检查，以及(3)氯化物从生产过程中引入。为避免检查时溶液颜色的干扰，加入碱沉淀咯萘啶，然后检查滤液。检验方法：取本品0.10克，加水4毫升

11、溶解，加入5毫升20碳酸钠溶液，充分摇匀，用5号立式熔融玻璃漏斗过滤，用15毫升水洗涤过滤容器数次，合并滤液，加水至25毫升，按氯化物法检验。与由3.0毫升标准氯化钠溶液制成的参考溶液相比，它不应更厚(0.03)。(2)磷酸咯萘啶的纯度检查。4.甲醛在合成磷酸咯萘啶的反应中被缩合，甲醛是有毒的，因此有必要检测产品中可能残留的甲醛。检验方法：将50.0毫克本品溶于2毫升水，加入4毫升5%碳酸钠溶液，搅拌均匀，过滤，向滤液中加入3毫升硫酸溶液(12)，冷却后加入5毫升品红亚硫酸试液，在2030下保持30分钟。如果出现颜色，将其与用相同方法制备的对照溶液进行比较，用1.0毫升新制备的甲醛溶液(0.1

12、0毫克甲醛溶液/1毫升)四氢吡咯在磷酸咯萘啶的合成中用于缩合。四氢吡咯有毒，因此有必要检查产品中可能残留的四氢吡咯。检验方法：将10毫克本品溶于2毫升水，加入2毫升碳酸钠溶液，搅拌过滤，向滤液中加入1毫升新配制的亚硝基四铁氰化钠乙醛试液，摇匀，5分钟内不会出现蓝紫色。4.含量测定：硫酸奎宁具有生物碱的性质，在水溶液中很难用酸直接滴定。然而，在非水酸性介质中，碱度明显增强，即可以用高氯酸滴定溶液在酸性溶液如冰醋酸或乙酸酐中直接滴定，终点可以用指示剂或电位法测定。由于硫酸是一种二元酸，它可以在水溶液中进行二次解离，但它只能在冰醋酸介质中解离成硫酸氢盐，因此生物碱的硫酸盐只能在冰醋酸中滴定成硫酸氢盐

13、。在测定(BH) 2so4-hclo4bhclo4-bhhso4时，还应注意生物碱分子结构中氮原子的碱性，并应正确判断反应的摩尔比，以准确计算结果。(1)硫酸奎宁含量的测定(1)硫酸奎宁含量的测定，取本品约0.2克，准确称量，加入10毫升冰醋酸溶解，加入5毫升乙酸酐和12滴结晶紫指示剂，用高氯酸滴定剂(0.1毫升/升)滴定至溶液呈蓝绿色，用空白试验校正滴定结果。每1毫升高氯酸滴定溶液(0.1毫升/升)相当于24.90毫克(C20H24N2O2)2H2SO4。硫酸奎宁的含量测定方法：奎宁是二元碱，奎宁(1)硫酸奎宁的含量测定：取本品20片，除去包衣后，准确称量研磨，准确称量适量(约0.3g硫酸奎

14、宁)并放入分液漏斗中。加入0.5克氯化钠和10毫升0.1毫升/升氢氧化钠溶液，混合均匀，准确加入50毫升氯仿，摇匀10分钟，静置，分离氯仿溶液，用干滤纸过滤，准确测量25毫升滤液，加入5毫升乙酸酐和2滴二甲基黄指示剂，用高氯酸滴定溶液(0.1毫升/升)滴定至溶液呈玫瑰红，用空白试验校正滴定结果。每1毫升高氯酸滴定溶液(0.1毫升/升)相当于19.75毫克(C20H24N2O2)2H2SO4 2H2O。硫酸奎宁片的含量测定方法：在测定中，1摩尔硫酸奎宁可转化为2摩尔奎宁，每1摩尔奎宁消耗2摩尔高氯酸，因此1摩尔硫酸奎宁消耗4摩尔高氯酸。反应公式如下：(1)硫酸奎宁的测定，其片剂分析明显不同于原料

15、药的分析。此外，应注意共存物质的干扰。如果片剂中有更多的辅料，如硬脂酸盐和苯甲酸盐，也会消耗高氯酸滴定溶液，因此应该用强碱溶液将其碱化使其游离，然后用氯仿萃取分离，然后用高氯酸滴定溶液滴定。USP34硫酸奎宁片的高效液相色谱测定，(2)磷酸氯喹制剂的测定，取本品10片，准确称取，研磨，准确称取适量(约0.13克磷酸氯喹)，放入200毫升容量瓶中，加入适量0.lmol/L盐酸溶液，充分摇匀溶解磷酸氯喹并稀释至刻度，摇匀，过滤，准确测定2毫升滤液。 另外，取适量磷酸氯喹对照品，准确称取，加入0.lmol/L盐酸溶液溶解，稀释成每升含13g左右的溶液，用同样的方法测量计算。 本产品中所含的磷酸氯喹(C18H26ClN32H3PO4)应为标示量的93.07.0%。紫外-可见分光光度法测定磷酸氯喹片中的磷酸氯喹2010: (2)磷酸氯喹制剂的测定，磷酸氯喹注射液中的磷酸氯喹2010(本品含有磷酸氯喹无菌水溶液。磷酸氯喹(C18H26ClN32H3PO4)应为标记量的95.05.0%。):准确量取本品适量(约0.3克磷酸氯喹)，加水稀释至30毫升，加入3毫升20%氢氧化钠溶液，摇匀，用乙醚萃取4次，每次20毫升，合并乙醚溶液，用10毫升水洗，再用15毫升乙醚萃取水洗液，前后合并乙醚溶液，