第二章 生物技术制药概论

1、第二章生物技术制药概论,第一节 生物药物简介,一、生物（技术） 药物的概念 广义的概念和狭义的概念之分,广义的概念,生物（技术）药物：是利用生物体、生物组织及其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和现代药学的原理与方法进行加工，制造而成的一大类用于预防、诊断和治疗疾病的制品,狭义的概念,生物药物是指通过DNA重组技术生产的药物，包括基因工程药物和基因药物 基因工程药物是应用基因工程和蛋白质工程技术制造的重组活性蛋白、多肽及其修饰物，如治疗蛋白、抗体、疫苗、连接蛋白和可溶性受体等 基因药物包括反义药物、用于基因治疗的基因药物和核酸药物,二、生物技术药物发展简史,1973年美

2、国斯坦福大学医学院的S.N.Cohan等第一次将两种不同的DNA分子进行体外重组，并在大肠杆菌中表达，揭开了基因工程的序幕。他们构建了抗四环素和抗链霉素基因的重组质粒，在大肠杆菌中能复制和表达 1974年，他们将抗青霉素的金黄色葡萄球菌的质粒和大肠杆菌质粒重组后转化到大肠杆菌中，得到了抗青霉素的菌株,二、生物技术药物发展简史,1974年，Cohan和Boyer合作将非洲蟾蜍的核糖体RNA结构基因插入到大肠杆菌质粒上，并在大肠杆菌中得到了表达。这个实验被称为基因工程研究的里程碑，从而诞生了基因工程学 1977年，Hirose和itakura用基因工程的方法，表达了人的生长激素，这是人内第一次用基

3、因工程的方法生产有药用价值的产品，标志着基因工程药物走向实用化阶段 1978年，人重组胰岛素获得成功,二、生物技术药物发展简史,1979年，人生长激素用基因工程生产法研制成功 1980年，干扰素基因在大肠杆菌中表达成功 1982年美国礼来（Eli Lilly）公司，重组人胰岛素上市 1982年，欧洲首次批准用DNA重组技术生产动物疫苗，抗球虫病疫苗 1986年，干扰素在美国上市，干扰素在欧洲上市,二、生物技术药物发展简史,1987年，乙肝疫苗和组织纤溶酶激活剂（tPA）在美国上市 1989年，干扰素在日本上市 随后，各国都积极加快研究开发各种基因工程药物 19951999年，美国食品与药品管理

4、局批准近30种生物技术药物，截止到2000年2月，美国共批准生物药物76个，欧洲批准84个 2003年，美国FDA批准的生物技术药物共166个,2009年美国FDA药品评价和研究中心批准的新生物制品,第二节 生物制药的现状与发展趋势,生物制药的现状,生物制药行业的规模在上个世纪九十年代得到飞速发展 2000年前后，生物制药工业的规模处于调整期之中 2001年全球生物制药公司的总数已经达到4284家，其中622家为上市公司 2003年，美国共有1300多家生物技术公司进行生物医药方面的研究和生产 ，目前有1400多家,上世纪90年代以后，全球生物药品销售额以年均30的速度增长，这个速度大大高于全

5、医药行业年均不到10的增长速度 生物药品销售额占整个医药行业销售额的比例也不断提高，这个比例已从1995年的不足4提高到2000年的9，预计到2010年，生物药物的份额将提高到18%以上，天然药物的市场份额将增加到7%左右 2003年市场销售额已经超过200亿美元，2006年达到390.56亿美元 ，同比增长25.5%，2007年，全球医药销售额增长5%6%，生物技术药品的增长速度达到13%14% 近期上市的新药中20为生物技术药物，80以上的上市新药都不同程度地利用了生物技术开发手段,2008年全球十大生物技术药品,生物制药发展趋势,肿瘤 神经退化疾病 自身免疫性疾病 心血管疾病 病毒性感染

6、疾病 基因治疗和转基因技术,1、重组蛋白药销售额首次入围全球药物排名十强,2006年，安进公司用于肾病和癌症化疗导致贫血的Aranesp（达依泊汀）以及安进公司与惠氏公司合作开发的治疗类风湿关节炎的Enbrel（依耶西普）首次入围全球药品销售排名十强,2、抗体药物研发进入新一轮热潮,2007年全球单克隆抗体药销售额突破200亿美元，并且年增长率超过10%，预计在2010年将达到300亿美元 开发热点已从鼠嵌合抗体转向人抗体，尤其是完全人源化技术,3、疫苗市场正成为生物医药行业的增长热点,禽流感、人流感等传染性疾病的频频爆发带动了全球抗感染疫苗市场，2007年全球疫苗市场突破130亿美元 200

7、6年，美国FDA正式批准美国默克公司生产的Gardasil宫颈癌疫苗上市，成为世界上首个癌症预防性疫苗,4、生物仿制药竞争逐渐升温,自2001年以来，包括一系列重磅炸弹级药物在内的生物技术药专利已经或即将到期，生物仿制药正在酝酿形成规模庞大的新市场,5、生物制药业巨头逐渐形成，但小公司仍是产业主体,以安进公司（Amgen）、基因泰克公司（Genentech）、健赞公司（Genzyme）、生物基因公司（Biogen Idec）等为代表的生物制药企业，已逐步迈入核心制药企业之列 从整个生物产业的范围来看，百人左右的小型生物技术公司依然是产业的主体，这些公司的目标定位在生物技术创新性研究和生物技术成

8、果的早期产业化上，寻求风险投资与研发合作,第三节 生物药物的来源、特性、分类与制备,一、生物药物的来源,生物药物来源以天然的生物材料为主，包括动物、植物、微生物等 随着生物技术的发展，有目的的人工制造生物原料成为当前生物制药的重要来源，如免疫法制得的动物原料，用基因工程技术制得的微生物和其他细胞原料等,二、生物药物的特性,1. 药理学特性,治疗的针对性强，如乙肝疫苗，胰岛素 药理活性高，用量是毫克级，甚至是微克级 毒副作用小，EPO是人体自身就有的物质 常有生理副作用，分子量的蛋白质，免疫原性较强,2. 生产、制备中的特性,原料中活性成分含量低，酵母1升发酵液中，重组蛋白的含量只能达到克级 稳定性差，特别是蛋白和多肽类，受温度、金属离子、酸碱度等影响很大 易降解，在制备过程中，容易受到酶的作用而降解 对药物剂型有特殊要求，一般多为注射药,3.研发中的特性,高技术 高投入 高风险 高收益 周期长,4、制备,根据不同的原料和生产目的，选择相适应的生产工艺,三、生物药物的分类,