医学遗传学――单基因遗传

1、MonogenicInheritance,单基因遗传,54页,第三节常染色体隐性遗传（autosomalrecessiveinheritance，AR）,一、定义：控制性状的基因位于常染色体上，其性质是隐性的，杂合状态时不表现性状，隐性纯合时才表达相应性状的方式,二、AR病：常染色体上的隐性致病基因控制引起的疾病正常人AA携带者Aa患者aa,携带者：表型正常却带有致病基因(a)的杂合子(Aa),常见的婚配型及发病风险估计,亲代P,正常人与携带者婚配,子代F,正常人与患者婚配,常见的婚配型及发病风险估计,携带者与携带者婚配,亲代P,AaAa,1/4AA2/4Aa1/4aa,Aa,Aa,父母是携带

2、者，子女发病风险1/4，患者同胞中2/3是肯定携带者,子代F,携带人与患者婚配,一个先天性聋哑系谱分析,分析：先证者1的双亲不聋哑，但属表兄妹近亲婚配，双亲是肯定携带者；男女均可发病，机率相等；看不到连续遗传，AR遗传,先证者4的双亲不白化双亲是肯定携带者，男女均可发病，机率相等；看不到连续遗传，AR遗传,患者皮肤细胞缺少黑色素，全身白化，毛发银白虹膜浅红，惧光,2.一个白化病系谱分析(AR),一个白化病系谱分析,分析：先证者4的双亲不白化，双亲是肯定携带者，男女均可发病，机率相等；看不到连续遗传，所以AR遗传,垂体性侏儒,3.AR病例,肝豆状核变性（肝损伤/神经异常）,进行性肌营养不良（肩带

3、型）,镰状细胞贫血症(sicklecellanemia)(AR),红细胞镰变会引起血粘性增加，易使微细血管栓塞造成组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉痛、骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血,患者体内缺乏核酸内切酶引起的疾病，基因定位于9q34.1或2q21。由于DNA修复基因缺陷核酸内切酶缺乏不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体(特别胸腺嘧啶二聚体TT)。人群患病率1:650001:100000。患者皮肤对日光特别是紫外线高度敏感，暴露部位皮肤色素沉着、干燥、角化、萎缩及癌变，皮肤和眼部肿瘤发生率是正常人千倍,着色性干皮病

4、(xerodermapigmentosum，XP)(AR),疾病基因定位于3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷，病人尿中含有尿黑酸(alkapton)，曝光后变为黑色。在婴儿期就表现出病症，到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与软骨外使关节变性，严重时出现关节炎并发心脏病,尿黑酸尿症(alkaptonuria)(AR),胱氨酸尿症(cystinuria)(AR),发病机理及临床症状：型AR遗传；型和型为常染色体不完全隐性遗传。由于患者肾小管细胞的膜转运蛋白缺陷，使肾小管对胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的重吸收发生障碍，患者血浆中这四种氨基酸的含量低而尿液中含量升高，导致尿路结石、尿路感染和绞痛,

5、先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症(AR)（congenitalglucose-galactosemalasorption）,小肠上皮细胞转运葡萄糖、半乳糖的膜载体蛋白异常，致使葡萄糖和半乳糖吸收障碍，患者肠道内渗透压改变而使肠液增加，患者出现水样腹泻。婴儿喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后随着腹泻加重继而出现脱水、营养不良等症状,糖原贮积症(glycogenstoragedisease，GSD)(AR),较罕见的遗传代谢病。根据所缺的酶不同糖原贮积症分为型，以型最常见型糖原贮积症：发病机制由于基因突变，葡萄糖-6-磷酸酶缺陷，糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷，造成肝、肾、及肠粘膜组织中的糖原蓄积临床表现患

6、者易出现低血糖并有肝、肾肿大等症状，严重时酸中毒型糖原贮积症：发病机制基因定位于17q25.2，溶酶体内-葡萄糖苷酶的缺乏，糖原代谢障碍，造成溶酶体内糖原的堆积，累及全身肌肉临床表现儿童期发病，患者因心肌无力、心脏扩大而死于心衰竭,苯丙酮尿症(Phenylketonuria，PKU)(AR),氨基酸代谢障碍病，疾病基因定位12q24.1。国外发病率约1/45001/100000，我国发病率约1/16500发病机制苯丙氨酸是生长和代谢必需的氨基酸，食入体内的苯丙氨酸一部分用于蛋白质合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)转变为酪氨酸。PKU患者P

7、AH基因突变，肝脏内PAH缺乏苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其旁路代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸在体内累积，引起脑损伤，血液和尿液及旁路代谢产物排出苯丙氨酸多临床表现患者出现先天性痴呆，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫特殊鼠臭尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU筛查，一经肯定，立即停乳，喂低苯丙氨酸水解蛋白粉(牛肉蛋白、鸡蛋蛋白等经蛋白酶水解得到的水解蛋白)或木薯淀粉可以达到痊愈,右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊亦患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈,半乳糖血

8、症(galactosemia)(AR)半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷致病基因定位于9p13，发病率约1/50000,半乳糖或1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可导致智障、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤临床表现：婴儿对乳糖不耐受，哺乳后出现拒乳、呕吐、腹泻，体重不增加肝大，黄疸，低血糖，蛋白尿，迅速出现白内障及精神发育障碍预防治疗：确诊后应立即停乳，代之豆浆米粉。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。产前诊断采用羊水细胞或绒毛细胞的培养物进行酶分析,半乳糖,半乳糖-1-磷酸,二磷酸尿苷半乳糖,半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶,用于合成糖蛋白糖脂等,半乳糖激酶,半

9、乳糖代谢途径,半乳糖醇,基因突变,（堆积）,脑智力低下肝硬化肾蛋白尿,影响晶状体代谢导致白内障,半乳糖血症的病因,半乳糖在脑内积蓄，继之转变为半乳糖醇遂致脑水肿及颅压增高,一个基因的突变，导致半乳糖代谢异常，堆积的中间产物引起多组织、器官的损伤-基因的多效性指一个基因可以决定或影响多个性状(一因多效),常染色体隐性遗传病(AR),常见婚配方式：Aa(携带者)Aa(携带者)1.男女患病机会均等，致病基因位于常染色体上，致病与性别无关2.如果患者双亲无病，那么双亲是肯定携带者3.子女中约1/4患病，2/3为可能携带者4.患者子女中一般无患儿，但为肯定携带者5.患者是散发的，看不到连续传递，有时在整

10、个系谱中只有先证者一个患者6.近亲婚配时子女的患病风险增高，这是由于近亲从共同祖先那继承了相同致病基因所致,四、AR系谱特点,亲缘系数与近亲结婚个体的两个相同基因来源于同一祖先基因的概率,为什么近亲婚配后所生子女中患病风险增高呢？,白化病(AR)在人群中的杂合子频率为1/1000，一个肯定携带者与表亲婚配，子女发病风险是随机婚配的几倍,白化病(AR)在人群中的杂合子频率为1/1000，一个肯定携带者与表亲婚配，子女发病风险是随机婚配的多少倍？,2个肯定携带者婚配，后代发病风险是：111/41/4肯定携带者随机婚配，后代发病风险是：11/10001/41/4000肯定携带者与表亲婚配，后代发病风

11、险是：11/81/41/32近亲婚配后代发病风险是随机婚配的：1/321/4000125倍,近亲结婚使两个隐性致病基因相遇的机会大大提高,人群中某AR病的携带者频率为1/100问:随机婚配的后代发病风险多少？表兄妹婚配的后代的发病风险？,人群中某AR病的携带者频率为1/100问:随机婚配的后代发病风险多少？表兄妹婚配的后代的发病风险？,人群中某AR病的携带者频率为1/100问:随机婚配的后代发病风险多少？表兄妹婚配的后代的发病风险？,随机婚配人群携带者的概率人群携带者的概率1/41/1001/1001/41/40000,表兄妹婚配人群携带者的概率亲缘系数1/41/1001/81/41/3200

12、,半乳糖血症(AR)在人群中的杂合子频率为1/150，一个人如随机婚配其后代的发病风险是多少？其与姨表妹近亲婚配，后代发病风险多少,随机婚配，后代发病风险1/1501/1501/41/90000近亲婚配，后代发病风险1/1501/81/41/4800近亲比非近亲后代风险高90000/480019倍,半乳糖血症(AR)在人群中的杂合子频率为1/150,先天性聋哑是AR遗传病，一个男性患此病，与其姨表妹结婚后生下两个女儿未患此病，若再生子女患此病的风险是多少,先天性聋哑是AR遗传病，一个男性患此病，他与其姨表妹结婚后生下两个女儿未患此病，再生子女患此病的风险是多少,近亲结婚指34代内有共同祖先的个

13、体进行的婚配近亲结婚使两个隐性致病基因相遇的机会大大提高,苯丙酮尿症(AR)人群中的杂合子频率为1/1000，一男人的外甥(姐姐或妹妹的子女)患此病，他与正常女性结婚，所生子女的患此病的风险是多少,2的发病风险是1/21/10001/41/8000,苯丙酮尿症(AR)群体人群中的杂合子频率为1/1000，一男人的外甥(姐姐或妹妹的子女)患此病，他与正常女性结婚，所生子女的患此病的风险是多少,一个先天性聋哑(AR)系谱,问：5与6结婚生育后代的发病风险？,一个先天性聋哑(AR)系谱,1.先判断5与6是携带者可能性2.2患病，1和2肯定携带者3、5是携带者的可能性有2/3他们子女5和6是携带者可能

14、性2/31/21/33.5与6生育后代的发病风险为1/31/31/41/36,已经群体中携带者的率是1/50，如果5随机婚配，后代的发病风险是1/31/501/41/600，近亲比非近亲婚配后代发病风险高600/3617倍,白化病(AR)群体发病率为1/10000，一个人的叔叔患此病，他与无血亲关系的正常女性婚配所生子女发病风险是多少,q1/100001/1002pq299/1001/100211/1001/50他爸爸2是携带者的可能性为2/3他2是携带者的可能性为2/31/21/3的发病风险是1/31/501/41/600,白化病(AR)群体发病率为1/10000，一个人的叔叔患此病他与无血亲关系的正常女性婚配所生子女发病风险是多少,系谱中的疾病为AR遗传方式，致病基因(a)的频率为1。估算系谱中第三代两种婚姻子女1与2的发病风险。二者发病风险的差异说明了什么,近亲结婚的发病风险约是随机婚配发病风险的17倍,系谱中的疾病为AR遗传方式，致病基因(a)的频率为1。估算系谱中第三代两种婚姻子女1与2的发病风险。二者发病风险的差异说明了什么,遗传异质性