甲状腺相关眼病PPT参考幻灯片.ppt

1、甲状腺相关眼病,(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO),1,病史特点： 右眼突出月，血糖升高天 右眼球突出，眼睑无充血水肿，能闭合，双侧甲状腺未及肿大，双手震颤阴性 甲状腺功能：TSH 0uIU/ml，FT、FT正常，甲状腺球蛋白抗体正常，甲状腺过氧化物酶抗体69.55IU/ml 甲状腺彩超：双侧甲状腺回声增粗，左侧甲状腺片状低回声，亚急性甲状腺炎待排 有糖尿病史2年,2,甲状腺相关眼病,是一种由多种甲状腺疾病引起的眼部损害 。 甲状腺相关眼病命名较为混乱：有Graves眼病(GO)、甲状腺眼病、浸润性突眼、内分泌眼病等 。 TAO绝大部分由Graves

2、病（97%）引起，但其它甲状腺疾病如桥本甲状腺炎亦可导致TAO。 目前GO和TAO是国内外文献中的常用命名。,3,流行病学,甲状腺相关眼病的发病率研究受诸多因素的影响，包括检测方法的敏感性等。 对于总体人群而言，甲状腺相关眼病的发病率为：每年每10万人中有19人发病，男女比例为3：16。 未出现眼征的Graves病患者，25%会出现TAO，若加上已出现眼征的GD患者，比例将上升到40%。 甲状腺相关眼病在老年人及男性中更容易发展到严重状态，其原因尚不清楚，可能与吸烟这一危险因素相关。 在种族差异性方面，欧洲人比亚洲人更易患TAO 。,4,病因与发病机制,一、遗传因素：各方研究多从Graves病

3、着手。 (一)家系研究方面：国内彭惠民等研究显示GD符合常染色体显性遗传，以多基因遗传为主，存在主基因效应。主基因位于HLA(人类白细胞抗原)DR3或与其紧密连锁。 (二)特异基因研究方面：其遗传易感性与HLA复合体某些等位基因密切相关。GD与HLA的关联性研究中，显示中国人HLA Bw46为GD易感基因 (二)细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA）-4基因：CTLA-4表达或功能降低可引起自身免疫性疾病的产生。CTLA-4与TAO的敏感性有关。,5,病因与发病机制,二、免疫因素 (一) 共同抗原学说： 甲状腺和眼的共同抗原学说普遍为大家所接受。研究较多的是促甲状腺激素(TSH)，其它可疑的共同抗

4、原有乙酰胆碱酯酶、甲状腺过氧化物酶、促生长因子C等。 TAO患者体内常有多种针对自身抗原的自身抗体，其中以针对TSHR的自身抗体最为重要。,6,眼外肌,眶脂肪,7,病因与发病机制,(二) 眼外肌抗原 眼外肌抗原也可能是TAO中的自身抗原。其中64KD抗原（黄素蛋白 Fp）、55KD抗原(G2s蛋白)的研究相对较多。 GD患者不论是否存在TAO，均可表达甲状腺与眼眶交叉抗原的抗体。 约70%的TAO患者可以表达人眼外肌膜抗原的抗体。抗体滴度与眼病的临床活动性和病程密切相关。,8,单个核细胞、CDR-阳性淋巴细胞浸润,CD45RO阳性的T细胞和巨噬细胞在浸润,TAO眼眶组织免疫组化,9,TAO眼眶

5、组织免疫组化,anti-IFNy-antibody; (B) anti-TNFa-antibody; (C) anti-11-la-antibody; (D) isotype control IgG-antibody,10,细胞免疫途径,Cawood TJ. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:59. Eckstein AK. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464.,？,？,11,影像学检查,12,影像学检查,13,临床严重度评估,14,病因与发病机制,(三) 细胞免疫 至少有三种细胞参与了这一过程 B细胞、T细胞及眼眶成纤维

6、细胞。 TAO病人血清中存在着多种细胞因子异常。如IL-1Ra、sIL-2R、IL-6、IFN、sCD30等。 刺激成纤维细胞合成并产生氨基葡聚糖（GAG），引起眼眶局部炎症反应及水肿,刺激成纤维细胞增殖、分化为成熟的脂肪细胞，使眶后脂肪组织容量增加，导致突眼。,15,病因与发病机制,三、环境因素 吸烟是TAO最重要的一个可改善的危险因素。可能的机制有：吸烟能导致氧化应激状态，从而引起眼部纤维母细胞增殖反应；低氧也可以刺激眼眶成纤维细胞增殖并产生GAG；尼古丁和焦油可以使成纤维细胞在IFN-的作用下增强HLA-II型分子的表达；香烟提取物可增加GAG产生及脂肪生成。,16,临床表现,在临床上，

7、TAO的发病呈双峰显示。40岁左右为发病高峰，60岁左右为次高峰。女性较男性多见，男女比例接近1：6，严重病例常发于50岁以上和男性人群。 TAO最常见的首发症状为眼睑退缩，伴或不伴突眼，发生于70%以上的病人。,17,临床表现,(一) 眼睑退缩、下落迟缓 当上睑缘在角膜缘处或上方，下睑缘在角膜缘下方1-2mm，就可诊断为眼睑退缩。 在眼睑退缩中，上睑退缩多见。上睑退缩、下落迟缓是具有诊断价值的眼征。 TAO患者出现眼睑退缩的原因可能是：Muller肌作用过度；提上睑肌或下睑缩肌与周围组织粘连。,18,临床表现,(二) 眼球突出 眼球突出也是TAO患者常见体征之一。 不同的性别、年龄、种族，其

8、眼球的正常上限都不同。女性的突眼度测量值常比男性低，儿童的突眼度比成人低，亚洲人较白种人低。 中国人正常眼球突出度双眼在12-14mm，大于18mm或双眼突出度差值超过2mm时应诊断眼球突出。 多为双侧眼球突出，可先后发病。早期多为轴性眼球突出，后期由于眼外肌的纤维化、挛缩，出现眼球突出并固定于某一眼位，影响外观 。,19,临床表现,(三) 软组织受累 眼睑充血肿胀 球结膜充血水肿 泪器受累，如泪阜、泪腺的充血水肿 眼眶软组织肿胀 引起患者的一系列临床症状，如眼部不适、眼干、胀痛、异物感、畏光、流泪、复视、视力下降等。,20,临床表现,(四) 眼外肌受累 受累较多的依次是下直肌、上直肌和内直肌

9、，外直肌受累较少见。 眼球向受累肌肉运动相反的方向转动障碍，如下直肌病变，眼球向上转动受限。 眼外肌增厚，患者多主诉复视。 复视造成头疼、眼胀、生活学习和工作极端困难。 看近物或阅读不能持久，久后患者感到眼痛、头昏，类似青光眼的表现。,21,临床表现,(五) 角膜受累 TAO患者眼眶软组织水肿，眼睑闭合不全常可导致角膜炎，角膜溃疡等。若继发感染，角膜灰白，炎性浸润、坏死形成溃疡，可伴有前房积脓、化脓性眼内炎。严重时患者失明、剧痛，需摘除眼球。,22,临床表现,(六) 视神经病变 视神经病变是TAO的继发性改变 ，主要原因是由于眶尖眼外肌肿大对视神经压迫、眶内水肿或眶压增高所致。 本病变进展较缓

10、慢，视功能逐渐下降，很少有急性发作者。 视力减退、视野缩小或有病理性暗点；眼底可见视乳头水肿或苍白，视网膜水肿或渗出，视网膜静脉迂曲扩张。,23,TAO分级(),美国甲状腺学会1977年，NOSPECS标准,1969年Weerner最早提出,24,TAO分级(),Ophthalmologica,Basel 197:75-84,1988,25,TAO病情严重度评估标准,2008年EUGOGO严重性分级及治疗的最新建议,26,TAO临床活动度评分(CAS)表(),1989年Mourist提出4分,27,TAO临床活动度评分(CAS)表(),1992年由美国、欧洲、亚洲、拉丁美洲特设专家咨询委员会（

11、AdHOC委员会）推荐，3分,28,实验室检查,甲状腺功能：血清TT3，TT4，FT3，FT4；同时检测TSH。 甲状腺自身抗体：TgAb，TPOAb ，TRAb。 眼外肌自身抗体: 线粒体琥珀酸脱氢酶黄素蛋白亚基(抗Fp亚基)、G2S和肌钙蛋白等抗原抗体。G2S抗体及抗眼肌抗体在TAO患者激素治疗无效时水平不降低，在治疗有效者复发时水平再次升高，提示抗眼肌抗体(EMAb)及G2SAb可作为激素治疗无效及复发的预测指标。 炎性因子的检测：GAG，IL-6。GAG在活动性眼病患者血浆和尿中水平升高，免疫抑制治疗则可降低其水平。IL-6在活动性TAO患者血液中水平显著升高，经有效治疗，IL-6可明

12、显下降。,29,超声检查,A超 A型超声可精确地测量眼肌的厚度，为甲状腺相关性眼病提供定量诊断依据。A超提示眼肌厚度增加，此时进行药物治疗，可取得较好的疗效。当疾病进入静止期，眼外肌纤维化，A 超提示眼外肌厚度不变或减小，可根据情况选择手术治疗。 只是A超很难直观的分析肌肉间的关系，和软组织的情况，,30,超声检查,B超 B型超声可形象和准确地显示病变的位置、形态、边界等，可以较准确地判断病变的组织结构。 对甲状腺相关眼病患者来说，眼外肌增粗临床上只能确诊12，但B超声波检出率是95 。 B型超声检测眼外肌厚度，可重复性好，操作简单，病人容易接受。 B型超声的缺点是根据图象进行人工定位测量，缺

13、乏客观的检查标准，存在更多的人为因素，结果准确性和可重复性稍差。,31,CT检查,CT分辨率较高，能清晰地显示眶内软组织和眼眶骨性结构，是TAO的一种简单有效的常规检查。 TAO最突出的CT特点是单眼或双眼、一条或多条眼外肌呈梭形肿胀，下直肌最易受累，其次为内直肌、上直肌、外直肌，其肌腱正常。 典型特征还有脂肪水肿，眶隔前突等，及肌肉肥大的继发改变如视神经受压，眶骨改变等。 眼外肌CT三维重建技术可直观显示四条眼直肌形态，为评价眼外肌受累程度提供客观依据，并可与眶内软组织、眶壁、眶尖及眶周病变进行鉴别诊断 不能鉴别早期肌肉水肿或后期纤维化。,32,MRI,MRI也是观察眼外肌很有价值的方法，且

14、软组织分辨率明显高于CT。MRI可表现出眼睑、泪腺、提上睑肌等软组织体积增厚，以及视神经轴受压迫、局部水肿等。 MRI影像对TAO的诊断已不仅仅局限于眼外肌的形态学改变，而更多的是研究眼外肌信号的改变。T2时间延长表示其含水量高，为急性期；T2时间缩短则表明其含水量少，即纤维化期。 MRI可以作为TA0球后放射治疗疗效预测的重要手段，信号强度比值愈高，疗效愈好。,33,诊断,若患者出现 眼睑退缩：只要合并以下体征或检查证据之一，即可做出TAO诊断。 甲状腺功能异常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度20 mm，双眼球凸度相差2 mm；眼外肌受

15、累，眼球活动受限，CT发现眼外肌增大；视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色觉、视野异常，无法用其他病变解释。在排除其他原因。 若缺乏眼睑退缩，要诊断TAO，患者须具备甲状腺功能异常外，还应有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或视神经功能障碍，并排除其他眼病引起的类似的体征。,34,鉴别诊断,眼外肌肥大和/或突眼的鉴别诊断： 1、Cushing综合征 2、肥胖病 3、眶假瘤 4、特发性肌炎 5、眶蜂窝织炎 6、眶淋巴瘤 7、脑膜瘤 8、白血病 9、横纹肌肉瘤 10、转移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原细胞瘤，类癌） 11、血管疾病（动静脉血管畸形，颈动脉海绵窦瘘，血管瘤） 12、系

16、统疾病（淀粉样变，肉瘤样病，血管炎） 13、Wegener氏肉芽肿 14、嗜酸性肉芽肿 15、囊肿 Bartalena 吸烟还会削弱激素治疗及放射治疗的敏感性。 一般支持治疗 支持治疗包括注意用眼卫生，注意眼睛多休息。如戴有色眼镜，使用人工泪液，夜间遮盖角膜，保护角膜，抬高床头减轻眶周水肿，戴棱镜矫正轻度复试。,44,治疗-基本治疗,甲亢的控制 甲亢或甲减都可以促进TAO进展，所以对于TAO患者，甲状腺功能应当维持在正常范围之内. 甲亢未控制时，一方面TSHR抗体增加，刺激成纤维细胞增生肥大，导致眶内炎性细胞浸润，组织水肿，眶内容物增加，眼球外突。另一方面，甲亢使得交感神经过度兴奋，可引起眼外

17、肌运动不协调，引起相应眼征。 注意的是，甲亢的控制不可过快。甲亢控制过快，会使TSH水平迅速增加，不利于眼病的改善,45,治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇,最常用。 用药方法有口服、球后注射及静脉用药三种。 机制：免疫抑制作用。非特异抗炎作用：干扰T/B 细胞作用；减少炎症局部中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的募集；抑制免疫活性细胞、细胞介质释放。抑制成纤维细胞分泌GAG，抑制GAG合成。 如无禁忌证，处于临床活动期的中重度患者及威胁视力TAO患者均可使用。 全身激素治疗适用于病程短，伴显著眼部软组织炎症者效果较好。慢性病程1年以上，无或轻度炎症，眼球突出稳定及其后遗症通常不用全身激素治疗,46,

18、治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇,Char提出全身激素治疗可用于以下5类甲状腺相关眼病患者。 (1) 存在急性炎性疾病的患者有很好的疗效。 (2)适用于发展至甲状腺视神经病变并伴轻微视觉损失的患者(视力20/80)。 (3)近期(6个月)伴有明显软组织炎症严重甲状腺相关眼病患者。 (4)极少数患者尽管经过眶内放射治疗和眼眶减压手术后，还需继续激素治疗或加其他免疫调节剂治疗，以保持疗效或防止疾病复发或恶化。 (5)所有准备作眼眶减压术前或术中要使用全身激素治疗。,47,治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇,口服治疗 2008年EUGOGO共识推荐的起始剂量通常为泼尼松80-100mg/d或1mg/kg*

19、d。中国指南推荐泼尼松40-80mg/d 一些开放性试验或随机实验研究，比较了口服皮质类固醇与其他治疗方法，显示33%-63%TAO患者有较好的疗效。 主要是对软组织改变、近期受累的眼肌及DON疗效较好。,48,治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇,目前，口服泼尼松的推荐起始剂量为1mg/(kg*d)，随后可根据眼病的临床评估结果逐渐减量，平均每2-4周减少2.5-10mg，最小维持量维持数月。治疗需要持续3-12个月。 在减量期间或停药后出现复发者需延长维持治疗时间。 如需对活动期患者行放射性碘治疗，则应预防性使用糖皮质激素。在碘治疗后1-3天口服泼尼松0.3-0.5mg/(kg*d)，随后逐渐减

20、量，2个月后停药。,49,治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇,静脉治疗：静脉注射皮质类固醇，其疗效优于口服激素用药，有效率分别为80%与50%。 静脉用药方案，有以下几种较为常用。 (1)甲基强的松龙5001000mg加入生理盐水静滴冲击治疗，隔日1次，连用3次。总剂量不超过4.56.0g。(中国甲状腺疾病诊治指南 2008)。 (2)对于中重度TAO患者，甲基强的松龙静滴500mg，每周1次，共6周；以后改为250mg，每周1次，共6周。总剂量4.5g。 (3)对于中重度TAO患者，甲基强的松龙静滴500mg，连用3d，每隔4周1次，共4次(12周)，总剂量6g。,50,治疗-免疫调节治疗 皮质

21、类固醇,(4)对于重度TAO患者，甲基强的松龙静滴15mgkg，连用2d，每隔2周1次，共4次；以后改为75mgkg，连用2d，每隔2周1次，共4次。总疗程14周。合并眼眶局部放射治疗，总放射量20Gy，分10次进行，疗程2周。 (5)对于重度TAO患者, 甲基强的松龙静滴1000mg，连用3d，每周l次，共2次；以后改为强的松口服40mg，连用2周；然后每4周逐渐递减lOmg至20mg；再每周逐渐递减2.5mg。 以上方案中，由于第二种方案总的用药剂量较少，不良反应小，治疗方式方便，且其疗效并不逊于其他剂量较大的静脉用药方案，故近期受到较多关注。但其长期疗效及复发率等数据还需进一步收集。,5

22、1,治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇,静脉甲泼尼龙累计剂量10-24g可致严重急性肝损伤。 其可能原因为：激素引起的剂量依赖性肝损害、免疫抑制后出现的病毒性肝炎、治疗前存在脂肪肝、以及激素撤药后免疫激活引起的免疫性肝损害。 因此，建议静脉甲泼尼龙累计剂量应控制在4.5-6g(EUGOGO不超过8g)，不要快速停用激素。 在治疗前须评估患者的肝脏功能、病毒指标、自身抗体等，并进行随访。,52,治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇,球后注射或结膜下注射 为减少皮质类固醇所致全身不良反应，可采用球后注射法治疗活动期眼病。 局部注射治疗疗效弱于口服治疗。,53,治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇,治疗有效定义为：

23、在12周内出现下列三项或三项以上改变 突眼度下降2mm 眼睑宽度下降2mm 眼压下降3mm 眼直肌总宽度下降3mm 凝视初始时无复视或复视等级降低 视力增加,54,治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇,长期使用皮质类固醇，其可能的副作用有 类Cushing表现，糖尿病，忧郁，慢性病的复发，感染，高血压，低钾血症，骨质疏松，体重增加，胃溃疡，多毛，白内障等。 严重者发生股骨头坏死、严重肝细胞坏死。 因此使用前应取得患者的知情同意。,55,治疗-免疫调节治疗 其他免疫调节剂,环孢素 抑制T 淋巴细胞活性、抑制单核细胞与巨噬细胞的抗原表达、诱导T辅助细胞活性、抑制细胞因子的产生而影响体液免疫与细胞免疫。

24、环孢素是目前被认为较有效的药物之一。对缩小肿大的眼外肌、减轻突眼、改善视力、使眼球总积分下降有一定疗效。 环孢素与糖皮质激素联用效果优于单用任何一种药物， 特别是对单用激素抵抗以及病变持续活动需要长期干预的患者 。 环孢素的主要不良反应为肝肾功能损害，副作用较大，建议治疗剂量不超过5mg/(kg*d)，并定期监测血药浓度。,56,治疗-免疫调节治疗 其他免疫调节剂,甲氨蝶呤 抗叶酸类抗代谢药物。通过抑制二氢叶酸还原酶，阻断DNA的合成和细胞增殖，从而抑制T、B淋巴细胞的免疫应答所致炎症反应。 副作用有轻度一过性恶心，肝细胞毒性，脱发，口腔溃疡等,57,治疗-免疫调节治疗 其他免疫调节剂,环磷酰

25、胺 烷化类免疫抑制剂，主要杀伤增殖期淋巴细胞，抑制受免疫刺激的B、T淋巴细胞转化为淋巴母细胞，作用强且持续时间长，但抗炎效果稍差。 文献报道用于治疗TAO，临床疗效明确，如配合糖皮质激素，远期疗效也较为满意。 可导致骨髓抑制，胃肠道反应，出血性膀胱炎，心脏毒性等。,58,治疗-免疫调节治疗 其他免疫调节剂,其他 霉酚酸酯、雷公藤等免疫抑制剂对TAO也有一定疗效，但尚待大规模临床试验证实。 目前上述药物仅推荐作为皮质类固醇的辅助治疗，而不推荐单独使用。,59,治疗-静注丙种球蛋白,Kahaly报告，40例重度活动性TAO患者被随机分为泼尼松(19例，100mg/d)和静注丙种球蛋白(21例，每三

26、周连续2天予以1g/kg)两组，维持治疗18周。 结果显示，两组缓解率均为63%，静注丙种球蛋白组患者的甲状腺相关自身抗体下降水平较显著，但有患者出现发热(1例)和头痛(1例)两种不良反应。,60,治疗-生长抑素类似物,奥曲肽为长效生长抑素类似物，有结果表明，其作用较糖皮质激素降低TAO积分更明显，并且减轻组织炎症和改善眼肌运动障碍，减少葡萄糖胺(GAG)的生成。 但近期的随机对照研究不支持生长抑素类似物用于治疗TAO。 大剂量奥曲肽也可导致头痛、乏力、水肿、高血糖等反应。 有学者提出，使用可结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物(例如SOM230)可能会有一定疗效。,61,治疗-血浆

27、置换法,清除或减少与本病相关的抗原、 抗原抗体复合物以及某些细胞因子，还能影响血浆粘滞性及血浆内的组成成分。 目前对其确切疗效仍难以肯定，临床上常需配合使用糖皮质激素或免疫抑制剂(硫唑嘌呤或环磷酸胺)。 一般5-8d内行血浆置换4 次，置换出血浆共1OL，代之以稳定的血浆蛋白溶液。 在末次置换后，加用强的松40mg/d和硫唑嘌呤100mg/d,3、4周后逐渐减至维持量，总疗程3个月。,62,治疗放射治疗,机制是射线照射眶内组织，杀伤眶部浸润的淋巴细胞及炎性细胞，从而抑制细胞因子的释放，使眼眶成纤维细胞增殖及GAGs形成减少。 眶部放射治疗，累计剂量通常为20Gy，分成10次剂量在2周期间完成，是最常使用的方法；也可以每天2 Gy在20周内完成，有效且易于耐受。 糖尿病、高血压视网膜病变者是眶照射治疗的禁忌症，威胁视力TAO(DON)患者并不推荐使用放射