第一章药物化学历史和研究内容

1、Medicinal Chemistry 31.364 Cell 29.431; 32.401 Chem Rev 20.869; 33.033 ANGEW CHEM INT EDIT 9.596; 12.730 J AM CHEM SOC 7.419; 9.019 J MED CHEM 4.926; 5.207 J ORG CHEM 3.675; 4.002 BIOORGAN MED CHEM 2.286; 2.978,一流药物化学杂志,Drug Discovery Today 6.442 Journal of Medicinal Chemistry 5.207 European Journal

2、 of Medicinal Chemistry 3.193 Bioorganic & Medicinal Chemistry 2.978 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter 2.661 ACS Med Lett ChemMedChem 3.306 Current Medicinal Chemistry 4.630 Current Topics in Medicinal Chemistry 4.112 Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1.507,一流有机化学杂志,Organic Letters 5.250 Jour

3、nal of Organic Chemistry 4.002 Organic & Biomolecular Chemistry 3.451 Synlett 2.447 Synthesis-stuttgart 2.260 Tetrahedron 3.011 Tetrahedron Letters 2.618,国内期刊的IF,1994年中国科技信息研究所首次进行国内期刊引文统计工作，目的是将各期刊被引用情况作为调整统计源期刊所依据的指标之一。其选用的期刊源和数量都以中文论文统计源和数量为准，即凡作为论文统计对象而入选的科技期刊，都同时全部被选为引文统计对象。在入选的论文统计科技期刊上，只有那些被统

4、计的论文，它的引文才被统计。,中文核心期刊,化学：l.高等学校化学学报 2.化学学报 3.中国科学.B辑 4.物理化学学报 5.科学通报 6.分析化学 7.高分子学报 8.应用化学 9.无机化学学报 10.化学通报 11.有机化学 12.化学物理学报 13.色谱 14.催化学报 15.光谱学与光谱分析 16. 结构化学 药学：l.药学学报 2.中国医院药学杂志 3.中国药理学报 4.中国药学杂志 5.药物分析杂志 6.中国药理学通报 7.中国临床药理学杂志 8.中国医药工业杂志 9.现代应用药学 10.中国抗生素杂志 11.中国药理学与毒理学杂志,论文的检索和调阅,北京理工大学已经购买EI、I

5、STP、CA，国图、北大、清华等可查SCI； 建议课后阅读相关的化学和药学文献查阅方法的书籍，以增强运用专业检索系统查阅文献的能力； 北京理工大学图书馆主页有些全文文献数据库，可直接调阅全文；亦可去国图、中科院信息情报所等调阅（含复印）。,论文的两种检索方法,1、检索系统 2、论文后的引用文献,第一章 药物化学历史和研究内容,第一节文献的查阅 第二节 药物化学历史 第三节 药物化学研究内容 第四节 与其它学科关系,第二节 药物化学历史,草药、汤剂和巫术的时代 19世纪 摸索时代 （化学的诞生分离纯化活性成分） 19001970 先导化合物时代 自然来源，内源性化合物 1906 贴标签 1938

6、 详叙用途 60年代新药临床审批 1970至今 药物靶点时代 现代生物学，计算机辅助设计，组合化学，手性药物 癌症，病毒，免疫疾病，老龄化，细菌耐药,古代文明都是将植物提取物作为药用，主要依赖于偶然的发现和仔细的观察，但也些药物仅仅是安慰剂；宗教仪式有助于加强安慰剂的疗效 欧亚 罂粟鸦片镇痛和麻醉； 南美 古柯叶增加耐力和抵御饥饿 金鸡纳树树皮高烧和疟疾,草药、汤剂和巫术的时代,19世纪 摸索时代,罂粟,吗啡,古柯,可卡因,奎宁,金鸡纳树,注意：由于分析化学发展的限制，化合物的结构并不十分清楚,19001970 先导化合物时代,Paul Ehrlich1908年诺贝尔医学奖,砷凡纳明梅毒,砷杀

7、虫剂,普鲁卡因牙科局麻药,天然产物 可卡因的结构简化,肾上腺素 RMe 去甲肾上腺素 RH,维生素C,组胺,甲状腺素,内源性化合物：,至此，药物设计的重点从以先导化合物结构研究为药物设计的出发点转向以药物作用靶点为药物设计的出发点； 现代生物学的发展为新药的设计带来了新的契机，扩大了先导化合物的发现来源。,第一章 药物化学历史和研究内容,第一节文献的查阅 第二节 药物化学历史 第三节 药物化学研究内容 第四节 与其它学科关系,第三节 药物化学定义和研究内容,药物化学涉及生理活性物质的发现、开发和鉴定，以及在分子水平对生理活性物质作用机制的研究。药物化学以药物研究为主，对一般生理活性物质也进行研

8、究，同时也包括对药物及其关联物质代谢物的研究，鉴定和合成。IUPAC定义 Medicinal Chemistry（英） Chimie Thrapeutique（法） Arzneimittelforschung（德）,药物研发三个阶段,发现阶段:包括治疗靶体(受体,酶,传导组织,细胞或体内模型)的选择,鉴定或发现以及可与靶体相互作用的新生理活性物质的制备. 优化阶段:主要是对先导化合物的结构进行修饰,提高化合物的活性和选择性,降低毒性.建立构效关系. 开发阶段:目的是对生理活性物质的药动学性质改良,包括选择剂型,提高吸收度等等.,理 想 的 药 物,* * 特异的药效学 * 合理的药代动力学 *

9、 良好的药学性质 * 尽可能低的不良反应,这四种属性寓于药物的化学结构之中,Time-consuming & expensive process,Estimates of the average time required to bring a drug to the market range from 12-15 years at an average cost of about $800 million. For approximately every 10000 compounds that are evaluated in animal studies, 10 will make it

10、 to human clinical trials in order to get 1 compound on the market.,确定候选药物,发现阶段 优化阶段,开发阶段,靶标发现,靶标确证,先导物发现,先导物优化,临床前研究,I 期临床,II期临床,III期临床,IV期临床,时间(年) 1 2 0.4 2.7 1.6 1.5 1.5 2.5 1.6 时间(%) 6.8 13.5 2.7 18.2 10.8 10.1 10.1 16.9 10.8,费用($) 1.65 2.05 0.39 1.20 0.94 0.46 0.86 1.01 0.26 8.8亿 费用(%) 18.7 23.

11、2 4.4 13.6 10.7 5.2 9.8 11.4 2.9,国外原创性药物研发 各个阶段的时间和费用,14.8年,41.9 18.0 10.7 29.3,发现先导化合物，是重要的一步，但只是“万里长征的第一步” 只有同时满足前述的四种属性，才有可能成药 结构优化就是完成这一过程的分子操作,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,候选化合物,药 代 安 全性,批准,II期临床,注册,I期临床,发现与优化,5,10,15,价值贡献 度,时间：年,新药研究与开发各个阶段的价值贡献,III期临床,候选药物一旦确定，化合物的药学（物理化学）性质、药代动力学性

12、质、药效学和安全性，乃至临床效果，皆成定数 10的投入，其实决定了几乎100的价值和药物的命运 所以，优化先导物和确定候选药物过程，是创新药物的决定性步骤,第一章 药物化学历史和研究内容,第一节 文献的查阅 第二节 药物化学历史 第三节 药物化学研究内容 第四节 与其它学科关系,第四节 与其它学科关系,药物化学是介于有机化学、生物化学、药理学、分子生物学、免疫学、药代动力学和毒理学等生命科学，以化学为基础的物理化学、晶体学、光谱学，以计算机为基础的信息工学之间的交叉学科。 由于分子设计越来越以配体受体为基础，药物化学与药理学也密不可分。,药理学,分子和细胞水药理学 药效药理学 临床药理学,分子

13、和细胞药理学,在分子和细胞水平对药物的药理进行研究. 目的一阐明三方面的药物作用机制:1细胞膜上受体2离子传送系统的细胞器膜3细胞核 目的二对药物与靶体相互作用时产生的生物化学和生物物理现象进行研究. 体外in vitro进行,不涉及药物代谢和药代动力学,药效药理学,研究生理活性物质对整体系统(如心血管,骨骼,中枢神经,胃肠道,肺等)作用效果的学科. 实验采用整体动物或离体器官(如摘取的心脏,动脉等)进行. 实验难点是设计能预测药物对人体作用的适当动物模型. 转基因小鼠的出现代表了这一领域的进步,然而个体或种差异有时会导致超过50%的误差.,临床药理学,研究准备用于临床的药物对人体作用的学科.

14、 临床四期,The clinical trials in USA,Phase 1 (generally a few months to a year and a half) evaluate the safety, tolerability(dosage levels and side effects), pharmacokinetic properties, pharmacological effects in 20-100 healthy volunteers.,Phase 2 (about 1-3 year) Assess the effectiveness of the drug, d

15、etermine side effects and other safety aspects and clarify the dosing regiment in a few hundred diseased patients.,Phase 3 (about 2-6 years) Be a larger trial with several thousand patients in clinics and hospitals that establishes the efficacy of the drug and monitor adverse reactions from a long-term use.,FDA (Food and Drug Administration) (several months to several years) before it is approved for commercial use.,Phase 4 studies are considered to be the results found with a drug that has already been allowed onto the drug market and is in general use