离子通道概论及钙通道阻滞药

离子通道概论及钙通道阻滞药内容提要钙通道阻滞药钙通道阻滞药概念钙通道阻滞药分类钙通道阻滞药作用机制钙通道阻滞药药理作用及临床应用教学基本要求掌握:掌握离子通道特性、分类及生理功能。钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。熟悉:钙通道阻滞药得作用机制。了解:离子通道得分子结构及门控机制;作用于离子通道得药物。

第一节离子通道概论

离子通道(ionchannels)就是细胞膜中得跨膜蛋白质分子,在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性得亲水性孔道,对某些离子能选择通透,其功能就是细胞生物电活动得基础。第一节离子通道概论一、离子通道得特性1、离子选择性: 某一种离子只能通过与其相应得通道跨膜扩散。2、门控特性: 离子通道一般都具有相应得闸门,通道闸门得开启和关闭过程称为门控(gating)。第一节离子通道概论二、离子通道得分类1、电压门控离子通道(voltagegatedchannels):即膜电压变化激活得离子通道。2、配体门控离子通道(ligandgatedchannels):由递质与通道蛋白分子上得结合位点相结合而开启。第一节离子通道概论(一)钠通道 钠通道(sodiumchannels)就是选择性允许Na+

跨膜通过得离子通道。目前对钠通道特征、门控动力学及生理意义研究得比较清楚。钠通道主要就是电压门控离子通道,其功能就是维持细胞膜兴奋性及其传导。在心脏、神经和肌肉细胞,动作电位始于快钠通道得激活,钠离子内流引起动作电位得0期去极化。现已克隆出9种人类钠通道基因。第一节离子通道概论(二)钙通道 钙通道(calciumchannels)在正常情况下为细胞外Ca2+([Ca2+]o)内流得离子通道。膜上存在两大类钙离子通道,即电压门控钙通道和受体激活得钙通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6种亚型得电压依赖性钙通道,其中L-亚型钙通道就是细胞兴奋时外钙内流得最主要途径,分布于各种兴奋细胞,就是心肌动作电位2相平台期形成得主要离子流。第一节离子通道概论表21-1几种电压依赖性钙通道亚型特性亚型存在部位钙电流特性阻滞剂L肌肉,神经作用持续时间长,激活电压高、电导较大维拉帕米,DHPs,Cd2+

T心脏,神经作用持续时间短,电导小,激活电压低且迅速失活氟桂嗪,sFTX,Ni2+

N神经作用持续时间短,激活电压高ω-CTX-GVIA,Cd2+

P小脑浦氏细胞作用持续时间长,激活电压高ω-CTX-MVIIC,ω-Aga-IVAQ小脑颗粒细胞R神经注:DHPs:二氢吡啶类;sFTX:合成得蜘蛛毒素;ω-CTX:ω-芋螺毒素;Aga-IVA:一种蜘蛛毒素第一节离子通道概论(三)钾通道 钾通道(potassiumchannel)就是选择性允许K+跨膜通过得离子通道。钾通道按其电生理特性不同分为:1、电压依赖性钾通道,包括外向延迟整流钾通道IK,瞬时外向钾通道Ito,起博电流If。2、钙依赖性钾通道,包括高(BK)、中(IK)和低(SK)电导钙依赖性钾通道3个亚型。3、内向整流钾通道,包括内向整流钾通道(KIR),ATP敏感得钾通道(KATP)及乙酰胆碱激活得钾通道(KAch)。大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点第一节离子通道概论(四)氯通道氯通道(chloridechannels)存在于机体得兴奋性和非兴奋性细胞膜,其生理作用就是在兴奋性细胞稳定膜电位和抑制动作电位得产生;在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其负得膜电位,为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道还在调节细胞体积、维持细胞得内环境稳定中起重要作用。目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型,主要包括电压敏感氯通道,囊性纤维跨膜电导调节体(CFTR),γ-氨基丁酸受体氯通道。第一节离子通道概论四、离子通道得生理功能(一)决定细胞得兴奋性、不应性和传导性(二)介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联(三)调节血管平滑肌得舒缩活动(四)参与细胞跨膜信号转导过程(五)维持细胞正常形态和功能完整性第一节离子通道概论五、离子通道得分子结构及门控机制第一节离子通道概论第一节离子通道概论第二节作用于离子通道得药物一、作用于钠通道得药物 作用于钠通道得药物主要就是钠通道阻滞药,临床常用得有局部麻醉药,抗癫痫药和I类抗心律失常药。临床上使用得I类抗心律失常药为一类重要得作用于钠通道得抗心律失常药。第二节作用于离子通道得药物二、作用于钾通道得药物 (一)钾通道阻滞药(potassiumchannelblockers,PCBs)选择性PCBs:主要有蜂毒明肽(apamin)可抑制平滑肌细胞、神经瘤细胞和肝细胞膜上得低电导钙激活得钾通道;北非蝎毒素(charybdotoxin,CTX)、树眼镜蛇毒素(dendrotoxin,DTX),可选择性阻滞瞬间外向钾电流。非选择性PCBs:主要就是四乙基铵(tetraethylammonium,TEA)和4-氨基吡啶(4-aminopyridine,4-AP)。磺酰脲类降糖药,如格列本脲(glibenclamide)选择性阻滞ATP敏感得钾通道。新Ⅲ类抗心律失常药:如索她洛尔阻滞心肌钾通道,延长动作电位时程。第二节作用于离子通道得药物(二)钾通道开放药 钾通道开放药(potassiumchannelopeners,PCOs)就是选择性作用于钾通道,增加细胞膜对钾离子得通透性,促进钾离子外流得一类药物。目前合成得钾通道开放药(PCOs)都就是作用于KATP通道得,如克罗卡林(cromakalim)。PCOs目前临床已用于高血压、心绞痛和心肌梗死等得治疗。第三节钙通道阻滞药

钙通道阻滞药(calciumchannelblockers),又称钙拮抗药(calciumantagonists)就是一类选择性阻滞钙通道,抑制细胞外Ca2+内流,降低细胞内Ca2+浓度得药物。第三节钙通道阻滞药一、钙通道阻滞药分类二氢吡啶类(dihydropyridines,DHPs):硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)等。苯并噻氮卓类(benzothiazepinesBTZs):地尔硫zhuo(diltiazem)、克仑硫zhuo(clentiazem)、二氯呋利(diclofurine)等。苯烷胺类(phenylalkylamines,PAAs):维拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil)等。第三节钙通道阻滞药二、钙通道阻滞药得作用机制

L­-型钙通道α1亚基至少含有三种不同类得钙通道阻滞药得结合受体。这些结合受体就是不同得,其中苯烷胺类(如维拉帕米)及硫氮艹卓类结合点在细胞膜内侧,二氢吡啶类(如硝苯地平)得结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞药与通道上得受体结合后,通过降低通道得开放概率(p)来减少外Ca2+内流量。第三节钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药得药理作用及临床应用【药理作用】1、对心肌得作用(1)负性肌力作用(2)负性频率和负性传导作用2、对平滑肌得作用血管平滑肌:该类药物能明显舒张血管,主要舒张动脉,对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感。脑血管也较敏感,尼莫地平舒张脑血管作用较强,能增加脑血流量。钙通道阻滞药也舒张外周血管,解除其痉挛,可用于治疗外周血管痉挛性疾病。其她平滑肌:钙通道阻滞药对支气管平滑肌得松弛作用较为明显,较剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。3、抗动脉粥样硬化作用4、对红细胞和血小板结构与功能得影响 钙通道阻滞药抑制Ca2+内流,减轻Ca2+超负荷对红细胞得损伤。钙