第1篇第07章 内分泌学和分子病理学

第1篇第07章内分泌学和分子病理学

第七章内分泌病理检查

第一节内分泌组织学与细胞学激素分泌细胞的形态与结构APUD细胞系统松果体

第二节内分泌病理学方法组织化学与免疫组织化学

病理学方法与其他诊断方法的联合应用超微病理

第三节腺垂体病理正常腺垂体细胞学垂体肿瘤

第四节甲状旁腺病理组织学与免疫组织化学原发性甲状旁腺增生甲状旁腺肿瘤第

五节甲状腺病理

甲状腺组织学与免疫组织化学甲状腺肿与甲状腺结节甲状腺炎

甲状腺肿瘤的分类、分级和标志物甲状腺细针穿刺组织细胞学检查甲状腺肿瘤第六

节肾上腺病理肾上腺皮质增生

肾上腺皮质肿瘤肾上腺髓质胚胎组织学肾上腺髓质增生和结节肾上腺髓质肿瘤

第七节睾丸与前列腺病理睾丸支持细胞睾丸间质细胞

睾丸细胞的相互联系与功能睾丸疾病病理诊断特殊方法激素分泌性睾丸肿瘤前列腺

增生与前列腺癌第八节

卵巢与乳腺病理

卵巢的激素分泌细胞

激素分泌性卵巢肿瘤的分类与诊断方法激素分泌性卵巢肿瘤激素分泌性胎盘肿瘤多

囊卵巢综合征乳腺结构不良与乳腺癌第九节

内分泌胰腺病理

内分泌胰腺细胞学胰岛细胞增生胰岛肿瘤胰岛发育障碍糖尿病胰岛病变第十节代

谢性骨病病理

第一节内分泌组织学与细胞学

内分泌腺分泌的激素，按其化学本质可分为肽类（含氮类）激素（包括氨基酸衍生物、

胺类、肽类和蛋白质类）和类固醇（的体）类激素两大类。一般认为，分泌含氮激素的细

胞起源于外胚层或内胚层；分泌类固醇类激素的细胞均起源于中胚层。

[激素分泌细胞的形态与结构】

激素分泌细胞与一般的组织细胞不同，具有许多较特殊而共同的形态特点。一、含氮

激素分泌细胞

来源于外胚层或内胚层的激素分泌细胞的结构特点是：①胞浆内含有与激素合成相关的

内质网和高尔基体；②胞浆内含有膜包裹的激素颗粒，在颗粒中常有含氮激素及其前体，

-247-

有时还含有裂解激素的酶类（如PTH）[1],多数情况下，有数种激素共存于同一颗粒

中；③细胞常排列成索状或团状，有时形成滤泡或具有特殊分化的胞膜结构。

二、类固醇类激素分泌细胞

来源于中胚层的激素分泌细胞的结构特点是：①胞浆内含有丰富的与激素合成有关的滑

面内质网，但不形成激素颗粒，线粒体峭常呈管泡状；②胞浆内含有较多的脂质滴，脂质

滴中含有供激素合成的胆固醇；③细胞亦可排列成索状，或弥散或成群分布于其他非内分

泌细胞中。

三、神经分泌细胞和神经内分泌细胞

神经内分泌系统又称胺前体摄取及脱竣细胞（APUD）细胞系统。随着对APUD细胞系统

研究的不断深入，现发现这类细胞不只是产生胺类激素，许多APUD细胞既合成胺类又合

成肽类激素，或仅合成肽类物质。而且APUD细胞系统和下丘脑、肾上腺髓质的神经分泌

细胞的关系密切，许多胺类或肽类激素（如多巴胺、5-羟色胺、血清素、VIP、CCK、P物

质、阿片样肽等）分泌细胞既能由胃肠、肝、胰等APUD细胞产生，亦可由神经分泌细胞

合成。同样，原来认为只存在于神经细胞的一些特异酶类（如神经元特异性烯醇化酶，

NSE）也普遍存在于APUD细胞内。

现已发现，散布于神经组织和体内其他组织的神经内分泌系统共含有数十种激素分泌细

胞。这些细胞既有共同的结构特点，也有各自的特殊形态学与生物学标志。

（一）中枢神经分泌细胞

神经分泌细胞属于APUD细胞系统，除具有含氮类激素分泌细胞的一般特点外，其结构

特点是：①具有神经细胞特征，包括神经电生理活动，胞内的特殊细胞器及与其他神经元

的突触连接结构和对神经递质（或神经调质）的生物反应性等；②激素分泌细胞特征，包

括胞浆内（或突触内）的激素颗粒，激素分泌途径和接受神经递质（或神经调质）的受体

等。下丘脑的神经分泌细胞可将神经冲动信号转换为化学信息，是神经系统与内分泌系统

功能调节联系的结构单位和功能整合单位，故亦称为神经内分泌传导体（neuroendocrine

transducer）。

（二）外周APUD细胞

胃肠、胰等组织的APUD细胞的一般结构特点是：①胞浆较透明，常规HE染色切片中着

色很浅，难以辨认。用特殊染色或免疫组化方法可显示比较清楚；②细胞多呈卵园形，锥

形或烧饼状，单个或三五成群夹杂在上皮细胞间隙；③嗜铭性。肾上腺髓质，副神经节和

胃肠道内有些神经内分泌细胞经重倍酸钾或铭酸固定后呈现黄至棕色(嗜铭反应阳性，证

明有儿茶酚胺、5-羟色胺存在)；④嗜银性。能使银离子还原的细胞称为亲银细胞

(argentaffincell),加入外源性还原剂后才具有银还原性的细胞称为嗜银细胞

(argyrophiliccell)»亲银反应可用Masson-Fontana法测出，嗜银反应可用

Grimelius、Sevier-Munger或Churukian-Schenk法测出。但必须注意，亲银反应的特异

性高、敏感性低而嗜银反应的敏-248-

感性高，特异性低；⑤细胞含有丰富的核糖体和粗面内质网，高尔基体发育好，有较明

显的微管微丝结构。胞浆的激素颗粒成簇或成堆排列；⑥电镜下，激素颗粒的核心电子密

度不等，核心位于中央或偏位。核心周围有界膜包绕。核心与界膜间为空晕(halo)。激

素颗粒的大小和形态变异明显，直径50、500nm,多数为100^300nm；⑦免疫组织化学特

征。鉴定APUD细胞的最佳方法是用特异的抗激素抗体(单克隆或多克隆性)作免疫组织

染色。这些激素抗体称为神经内分泌细胞的激素特异性标志物。用特异性标志物可直接鉴

定出细胞的激素分泌种类。此外，神经内分泌细胞还含有细胞的共同特异性标志物，借助

这些标志物可与其他非激素分泌细胞鉴别。主要的细胞特异性标志物有格粒素

(chromogranin)A(CgA)、CgB和CgC(secretograninII)、突触素

(synaptophysin)、神经元特异性烯醇酶(NSE)等；⑧核酸原位杂交测定mRNA,如有某

激素的mRNA表达，可证明这种细胞能合成相应激素[2,3]。

近年来，对胃肠、胰APUD细胞的胚胎来源提巾了新的见解，虽然意见尚不一致，但有

越来越多的资料表明这些激素分泌细胞不是来源于神经崎，而是来源于内胚层，神经外胚

层(neurectoderm)或神经内分泌程序化的外胚层(neuroendocrineprogrammed

epiblast)[4]»鉴定为某种激素分泌细胞并不等于确定了该种细胞的生物活性。要分析

激素-激素分泌细胞的生物活性(生物作用)，还应作细胞的生物测定(bioassays),但

在一般情况下，可根据激素分泌颗粒或激素受体密度推测其生物活性。

【APUD细胞系统】

下丘脑-垂体的激素分泌细胞按形态和功能可分为下列若干种类。

一、神经激素细胞

神经激素细胞(neurohormonalcell)神经激素细胞为神经细胞的一种特殊类型。这种

神经细胞可将激素物质分泌进入循环血液，激素物质也可在局部发挥旁分泌/自分泌甚至

胞内分泌等作用，详见第二篇第一章。

二、旁分泌神经细胞、自分泌神经细胞和胞内分泌神经分泌细胞

中枢神经系统的多数神经元具有分泌神经递质或神经调质功能。在下丘脑和腺垂体中，

含有许多生物活性肽(如脑肠肽、生长因子、下丘脑释放激素、垂体后叶肽、阿片类物质

等)。用免疫组化鉴定的这些肽类物质定位于细胞的各种亚结构中，有些可能是从细胞外

吞饮摄入，但多数是细胞本身合成的(因为含有相应的mRNA)。这些肽类物质只在细胞内

(胞内分泌途径，intracrineroute)起调节激素分泌、细胞分化、增殖、凋亡等作用，

详见第一篇第一章。

三、APUD细胞

胃肠道粘膜、呼吸道粘膜、泌尿生殖道粘膜和涎腺导管(来源于内胚层)等外周组织和

松果体、垂体、甲状旁腺、肾上腺髓质、交感神经、副神经节、皮肤(来源于外胚层)、

血管内皮细胞等组织内均含有激素分泌细胞，它们可分泌多种旁分泌或内分泌激素。60年

-249-

代，Pearse认为这些弥散的激素分泌细胞具有相同的生化和激素合成分泌功能。能摄取

胺前体，使之脱羟并转变为胺类物质(amineprecusoruptakeanddecarboxylation,

APUD),因此总称这类细胞为APUD细胞。

四、激素分泌神经纤维

(-)神经分泌纤维

下丘脑的神经分泌纤维(neurocrinefiber)控制垂体的靶细胞。下丘脑-垂体的淋巴

细胞和巨噬细胞无神经纤维支配，但含有神经递质和激素受体。

(-)运动分泌纤维

支配突触胞膜，调节外分泌细胞的功能，控制唾液、泪液、汗液、胃液的分泌量。此

外，运动分泌纤维(secretomotorfiber)也调节肾上腺髓质儿茶酚胺、松果体的褪黑

素、肾小球旁器的肾素、内分泌胰腺的胰岛素和胰高糖素等的分泌功能。运动分泌纤维是

交感和副交感神经的末梢部分，故最终受中枢神经活动的控制。

交感神经末梢释放去甲肾上腺素，胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱，但这些纤维中也含有

神经肽类递质(neuropeptidetransmitter,如神经肽Y、VIP等)因而,神经兴奋的效

应往往是多种神经递质的整合作用的结果［5,6］。例如，腮腺由副交感神经支配，其神经

末梢分泌的是乙酰胆碱和VIP。乙酰胆碱促进腮腺唾液的分泌，增加唾液中的酶含量，而

VIP主要是增加腮腺的血流量，并强化乙酰胆碱的上述作用。由运动分泌纤维支配的靶细

胞也受循环激素和细胞因子的影响，如胰岛素的分泌受血糖调节，但也受运动分泌纤维末

梢的去甲肾上腺素的抑制。

(三)神经分泌类型

1.外胚层来源的内分泌腺AVP和催产素由下丘脑神经细胞合成，经神经纤维的轴浆流

转运到神经垂体贮存，必要时分泌进入血液。由于所有的神经细胞的信息传递都是通过化

学信使来完成的，所以神经分泌是一切神经细胞的基本特征。神经分泌物质以神经递质或

神经调质(ncuromodulator)发挥调节作用。

2.神经递质与神经调质神经递质指神经分泌物质释放后进入突触间隙，促进（或抑

制）突触后神经元的活动。神经调质的主要作用是调节一种或多种神经递质对靶神经元的

反应性，其作用潜伏期和作用时间较长，大多数神经肽均是神经调质。

3.肽能神经元（peptidergicneurons）［7,8］肽能神经元广泛分布于中枢神经和周围

神经，又存在于许多非神经组织（如内脏、感觉器、APUD细胞系统、血液系统等）中。肽

能神经元具有以下特征：①不均匀性。各组织的肽能神经元分布极不均匀。在下丘脑，肽

能神经元以正中隆起的密度最高；在外周则以肾上腺髓质的肽能神经纤维最多。而在其他

内分泌腺均较少；②与神经核团定位的不一致性。传统的神经解剖学以神经核为中心，而

肽能神经元以肽类物质为特征，因此两者的定位不完全一致。例如，AVP神经元除存在于

视上核和室旁核外，还存在于视交叉上核及其附近区域、终板血管器、松果体、连合下-

250-

器等处。生长抑素神经元除主要位于下丘脑视前区、前部室周区外，亦广泛存在于室旁

核、视上核、视交叉上核及延髓的孤束核。而下丘脑的小型神经分泌细胞不形成解剖学上

的“神经核团”；③重叠与共存现象十分明显。差不多所有的肽能神经元均存在相互重叠

现象，而且，同一神经元内又往往含有“种以上的肽类物质（神经递质共存或神经调质共

存现象）。肽类物质共存的意义未明。现证明共存的递质可同时作用于突触后细胞，其作

用可为易化、拮抗、抑制或兴奋，或一种递质作用于突触后细胞，而另一种作用于突触前

细胞的自身受体或其他神经末梢上的突触前（或后）受体。由于这种交互作用，使神经分

泌的调节十分精细而广泛；在靶细胞内，多种激素性物质通过相同、相似或完全不同的信

息传递途径将信息在细胞内传递，这些信息传递的反应常相互串语（cross-talk）,最终

表达出来的生物学反应是它们串语和信息整合的结果；④肽能神经元的神经递质释放是间

歇性的，释放后被肽酶灭活，因而作用出现的速度慢于经典神经递质（水解、氧化）且作

用的持续时间也相对较长。故多在局部发挥神经调质作用。

肽能神经元和氮能神经元（nitrinergicneurons）是构成肠道神经系统的非胆碱能非

肾上腺素能神经的重要组成成分。肽能神经递质或神经调质已如前述，氮能神经含有N0

合成酶，是N0的重要来源之一。

肽能和/或氮能神经元的数目改变及其神经递质/神经调质的改变，肠道神经元的缺如或

发育不良均可能导致胃肠运动障碍，出现胃肠运动性疾病，如贲门失弛缓症、先天性食管

狭窄、婴幼儿幽门狭窄、先天性巨结肠症、Chagas病、特发性便秘等。

（四）神经分泌细胞神经分泌细胞可分为三类。第一类，神经分泌细胞位于下丘脑视

上核和室旁核，轴突伸入神经垂体，神经激素由轴突末梢释放（如AVP）,作用于远处的

靶组织（如肾）；第二类神经分泌细胞位于下丘脑中部，神经激素释放进入垂体门脉系

统，作用于垂体靶细胞（如TRH、CRH、GnRH、GHRH、PIF等）；第三类，神经分泌细胞的

轴突终止于另一个神经元，释放出神经递质或神经调质。

（五）胃肠胰神经内分泌细胞的分布和形态［9］胃肠胰是人体最大的内分泌器官，拥有

最大量的激素分泌细胞，种类很多。胃肠道激素分泌细胞常以单个细胞形式夹杂在胃肠上

皮（腺体、绒毛和隐窝上皮）间隙内，有时亦可三五成群。含不同激素的细胞可分布在同

一部位。十二指肠粘膜是胃肠道不同类型激素分泌细胞密集之处。此外有IG、D、S、I、

出K、ECn、EC1和EC2等细胞。胃肠道激素有50多种，但能作组织学定位的仅20种左

右。胰腺的激素分泌细胞主要形成胰岛细胞团，在人类主要含有A、B、D、PP等细胞，主

要分泌胰高糖素、胰岛素、生长抑素和胰多肽（表1-5-1）。

除胃肠道匕皮层外，固有膜内和细胞间隙内亦有散在的激素分泌细胞。这些细胞与上皮

无连接，可被Schwann细胞和无髓鞘神经纤维围绕，形成肠嗜倍细胞-神经纤维复合体

（enterochromaffincell-nervefibercomplex）。这种复合体在伴慢性炎症和神经增

生的阑尾中最明显。胃肠道壁内的神经和神经节细胞内含VIP、PHI/PHM,NPY、PYY、P物

质、K-251-

物质、蛙皮素、亮啡肽（leu-enkephalin）＞甲啡肽（met-enkephalin）等神经递质或

神经调质。十二指肠Brunner腺上皮内含D、G和I细胞，腺周的肽能神经含VIP、P物

质、NPY和GRP等。

表1-5-1胃肠道激素分泌细胞部位胰岛胰岛胃窦

十二指肠、空肠十二指肠、空肠十二指肠、空肠十二指肠、空肠十二指肠、空肠

胃、小肠和大肠十二指肠、空肠

胃底胃体、胃窦、十二指肠胃底胃体、胃窦、大肠空肠、回肠、大肠

胃底胃体、胃窦、十二指肠十二指肠、大肠胃底胃体胃底胃体

产物胰高糖素胰岛素

胃泌素，ACTH样物胃泌素

胰泌素（促胰液素）胆囊收缩素胃动素抑胃肽（GIP）

5-羟色胺、P物质、亮啡肽5-羟色胺、胃动素、亮啡肽5-羟色胺、未知物质

VIP样物？胃泌素？胃动素？神经降压素蛙皮素/GRP胰多肽组胺未知物质

分泌颗粒粒m）约250190^320150^400300^400160^220180~220250~300200^300

200~250250~300200^300200~400200^300140^200300以下90~150110^170大小不

等250以下

细胞类型ABGDIGSIMKLECIEC2ECnDINPPPECLX

胰岛、胃体胃底、胃窦、小肠及大肠生长抑素

小肠和大肠（主要为回肠和直肠）肠高糖素、PYY

1.G细胞和I细胞分泌胃泌素的G细胞主要分布在胃窦粘膜中带、十二指肠粘膜及

Brunner腺上皮内，空肠粘膜亦有少量G细胞。胃窦集中了人体最大量的G细胞。胃窦G

细胞分泌颗粒较大，直径150~300nm,颗粒核心呈絮状，含G17。小肠上段G（IG）细胞分

泌颗粒较小，直径160~220nm,核心电子密度较高，含G34。二种G细胞分泌颗粒空晕均

较窄，G细胞亦表达倍粒素A和倍粒素mRNA。大多数抗胃泌素抗体与胆囊收缩素(CCK)

有交叉反应，但正常胃粘膜分泌CCK的I细胞很少，所以这种交叉反应不影响观察和检测

胃窦G细胞。小肠和肠上皮化生的胃上皮内有较多I细胞，这时应该用抗胃泌素分子的非

C-末端的抗体或抗胃泌素原(progastrin)抗体，并与特异的抗CCK抗体染色结果以及电

镜结果相比较，以鉴别G和I细胞。I细胞分布在十二指肠和上段空肠的隐窝和绒毛上皮

内。分泌颗粒直径250~300nm,核心电子密度中等，空晕窄。胚胎十二指肠可观察到对特

异性抗胃泌素抗体和抗CCK抗体均起反应的细胞，说明至少十二指肠的G和I细胞有共同

的个体发生。

70年代，对胃窦G细胞增生进行过较多研究。80年代发现幽门螺杆菌感染与高胃泌-

252-

素血症及G细胞增生的关系后，人们已不太关注胃窦G细胞增生症。其实，胃窦G细胞

增生可分为两种。一种是幽门螺杆菌相关性G细胞增生症，病人经抗菌治疗后，G细胞增

生和高胃泌素血症消失[10];另一种G细胞增生症与幽门螺杆菌无关，其发病机制未明。

G细胞增生症应与胃泌素瘤鉴别。

2.D细胞消化道从贲门到直肠的粘膜内均有分泌生长抑素的D细胞。许多D细胞借长

的细胞突与血管或相邻细胞接触起旁分泌作用。D细胞分泌颗粒直径300~400nm,圆形，

核心电子密度中等或较低，空晕狭窄。胃内D细胞与G细胞有一定的比例，一般为1:3。D

细胞在调节胃泌素和胃酸分泌上起着重要作用。胃窦切除后，胰腺中的外分泌细胞增生，

而胰岛D细胞数目减少，其原因未明。幽门螺杆菌感染时，胃窦的D细胞数量亦下降，这

可能是引起高胃泌素血症的原因之一。

3.S细胞和K细胞用特异性抗胰泌素(secretin)抗体可在小肠，特别是十二指肠和

空肠粘膜检出S细胞。分泌颗粒直径180~220nm,圆形或稍不规则，空晕较窄，核心电子

密度高，核心中含胰泌素。K细胞分泌抑胃肽(GIP)。分泌颗粒直径200~250nm,圆形或

不规则形，空晕宽窄不等，核心电子密度高，核心常偏位。

4.M细胞分泌胃动素(motilin)的M细胞与S及K细胞一样只见于近段小肠。分泌颗

粒直径200~300nm,核心电子密度中等，空晕窄。细胞内有丰富的微丝。

5.L细胞和A细胞在人胚胎胃底有较多分泌胰高糖素的A细胞，但成人胃极少。A细

胞分泌颗粒与胰岛A细胞分泌颗粒相同。核心电子密度高，内含胰高糖素。核心偏位，在

新月形的空晕内有电子密度较低的物质，内含肠高糖素(glicentin)和铭粒素A。小肠粘

膜一般无A细胞，而有大量的与抗胰高糖素分子中段肽(midpartofglucagon

molecule)抗体和抗glicentin分子的非胰高糖素部分的抗体起反应的细胞，这些细胞称

为L细胞，分泌肠高糖素。电镜下L细胞分泌颗粒直径250~300nm,圆形或稍不规则，核

心电子密度高，空晕窄。

6.N细胞分泌神经降压素(neurotensin)的N细胞主要分布在回肠及远段空肠，但在

十二指肠和大肠内亦能找到。电镜下分泌颗粒圆形，核心电子密度较高，空晕窄。单从分

泌颗粒形态与L细胞不易鉴别，虽然还没有发现单纯由N细胞发生的肿瘤，但在胃、肠和

胰的不少神经内分泌肿瘤中可见到N细胞及神经降压素分泌颗粒。

7.EC细胞EC(enterochromaffin)细胞分泌5-羟色胺和其他肽类物质，亲银反应阳

性。EC细胞是少数能在HE切片中观察到的激素分泌细胞。EC细胞夹杂在上皮细胞间，核

下有鲜红色颗粒，使细胞基底部呈鲜红色。电镜下分泌颗粒形态多样，呈圆形、卵圆形、

长方形、梨形、三角形、肾形和U型等，大小不一，直径200~400nm,核心电子密度高，

空晕窄。EC细胞主要分布于大小肠粘膜和胃窦幽门粘膜，胃体胃底粘膜可有少量EC细

胞。免疫组织化学及电镜检查证实EC细胞有3种类型：①EC1细胞：主要分布于大小肠粘

膜，免疫组织化学显示除5-羟色胺外还可含P物质及亮啡肽，电镜下分泌颗粒直径

200~300nm,-253-

多形性，核心致密，电子密度高，空晕窄；②EC2细胞：主要分布于十二指肠粘膜，分

泌颗粒直径200~400nm,多形性，免疫组织化学显示除5-羟色胺(5-HT)外，还可含胃动

素和亮氨酸脑啡肽；③ECn细胞：主要分布于胃窦、幽门、十二指肠粘膜，是否还含其他

激素物质未明，其功能亦不明确。分泌颗粒直径200~300nm,卵圆形至长方形，核心电子

密度中等。5-HT主要定位于分泌囊泡的电子致密核心处［6］。

8.ECL细胞ECL(enterochromaffin-like)细胞为小而不规则形、嗜银反应阳性的细

胞，偶尔有些ECL细胞亦可呈亲银性。胃底和胃体腺的深部有多量ECL细胞，腺颈部ECL

细胞少，表面上皮及腺窝上皮内无ECL细胞。分泌颗粒核心电子密度中等，核心偏位，空

晕宽，呈新月形或圆形。分泌颗粒大小形态均不规则。ECL细胞合成和释放组织胺，胃泌

素刺激胃酸分泌主要是通过刺激ECL细胞释放组织胺，使胃酸分泌增高，胃泌素不仅刺激

ECL细胞的组织胺分泌，亦刺激ECL细胞增生，如十二指肠溃疡病人ECL细胞密度增加，

Zollinger-Ellison综合征时胃ECL细胞明显增生。慢性胃泌素血症可导致ECL细胞类癌

形成。

9.X细胞X细胞为圆形或卵圆形，嗜银性。分泌颗粒为圆形或不规则形，核心致密，

中度电子密度。超微结构类似于胰岛A细胞，但免疫组织化学显示X细胞与抗胰高糖素抗

体和抗glicentin抗体均无反应，其功能尚不清楚。

10.P细胞、PP细胞和D1细胞消化道和胰腺内亦可观察到肺P细胞样的激素分泌细

胞，并具蛙皮素样免疫反应性。分泌颗粒直径90~150nm,圆形，空晕狭窄，核心电子密度

高。PP细胞形态与胰岛内PP细胞相同。消化道PP细胞主要分布于十二指肠及大肠。D1

细胞是指分泌颗粒直径140r90nm的小圆形细胞，分泌VIP样物质。已知胰岛D1细胞是

PP细胞的一种亚型，组成胰腺体尾部和从背胰发育来的胰部的大多数PP细胞。胃幽门腺

粘膜的大多数D1细胞和分泌胃泌素的肿瘤应判断为G细胞，其分泌颗粒小，核心致密，

主要含C34或其他胃泌素原。近段小肠的D1细胞实质上是M细胞。胃底胃体粘膜D1细胞

的分泌激素的本质尚不清楚。食管远端贲门腺靠近鳞状匕皮和柱状上皮交界处、食管近端

异位胃粘膜内以及Barrett食管内可见D、P、G、D1和EC细胞。

五、肝及胆道的激素分泌细胞

肝和胆道可能存在EC、D、G和PP细胞，因肝和胆道可发生原发性类癌、生长抑素瘤、

胃泌素瘤和PP细胞肿瘤。壶腹部胆管上皮内有散在的D细胞，因此十二指肠壶腹部易发

生生长抑素瘤(somatostatinoma)。

六、胰岛内分泌细胞和内分泌胰腺

胰腺的激素分泌细胞不仅集中形成胰岛，还有很多散在分布于大、小胰管上皮内和腺泡

内，胰岛不能包括胰腺内的其他内分泌细胞，因此主张称之为内分泌胰腺(endocrine

pancreas),以区别于外分泌胰腺。内分泌胰腺来源于内胚层，主要含4种形态功能明确

的激素分泌细胞，即A、B、D和PP细胞，另有5种细胞的量很少或仅在胚胎胰腺内才能

发_254-

现(详见后述)。

【松果体】

松果体来源于胚胎第三脑室顶部的室管膜细胞(ependymalcell)»人松果体重约

0.10^0.18go松果体细胞具有神经分泌细胞的一般特征。在高等动物中，松果体的光敏感

结构已经退化，但仍可表达视网膜化学标志物。其与大脑光感觉神经的联系也被交感神经

的节后纤维所取代。交感神经节后纤维末梢支配松果体细胞，后者主要分泌褪黑素及其他

口引噪胺类物质，胺类物质(去甲肾上腺素、血清素、组织胺、多巴胺和八肽胺等)、肽类

物质(GnRH、TRH、生长抑素、vasotocin等)。松果体中也含有抑制性神经递质GABA、

松果素(epiphysin)和neurophysin。

在HE染色标本中，松果体细胞核大而圆，着色浅，核仁明显，胞浆弱嗜碱性，含脂

滴。在银染色标本中，胞浆有许多细长而分支的突起，末端呈小球状膨大。电镜下，线粒

体较多，高尔基体发达，有少量滑面和粗面内质网。分泌颗粒圆形，内含褪黑索

(melatonin),细胞与交感神经纤维末梢有突触联系，突触小泡内含去甲肾上腺素。近

突触膜处有突触带。松果体细胞之间散布神经胶质细胞，有时可见钙化性砂砾小体。

松果体瘤多见于男性，男女之比为4.6:1,多发生于30岁以前的青年患者。松果体瘤可

分为胚细胞源性肿瘤、松果体实质肿瘤和胶质瘤等数种。松果体的胚细胞源性肿瘤主要见

于男性儿童，又可分为胚细胞瘤、胚胎癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌、畸胎瘤及混合性胚细胞

瘤等。胚细胞源性肿瘤的细胞来源未明，依分类不同可有不同的形态学特征，易早期播散

及转移，瘤内可见囊肿、坏死及出血。松果体实质肿瘤罕见。细胞似正常松果体组织细

胞、核圆、染色质呈点状，核仁不明显，核分裂少见，胞浆稀薄，边界不清，银染色可见

胞浆突起，末端呈棒状，突触素染色阳性。松果体母细胞瘤具有光感受器的形态特征，细

胞可表达rhodopsin及rhodopsin结合蛋白。Fauchon等总结欧洲12个医疗中心共76例

松果体实质肿瘤的临床病理资料[11],松果体细胞瘤19例，混合瘤28例，松果体母细胞

瘤29例，存活者41例，平均存活时间85月，术后复发26例，20岁以后发病而肿瘤较小

和恶性程度较低者的预后较佳。

其他松果体肿瘤更为罕见，一般无激素分泌功能。

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-256-（李朵）第二节内分泌病理学方法

组织病理学的经典方法是内分泌疾病病理诊断的基础，病理标本的常规染色和光镜检查

仍然是大多数内分泌疾病（尤其是炎症和肿瘤性疾病）的最常用诊断方法。本节主要讨论

一些特殊诊断方法及其临床应用。鉴于内分泌病理在病因和激素分泌功能诊断卜.的特殊需

要，本节仅重点讨论电子显微镜和免疫组织化学技术。

【组织化学与免疫组织化学】

一、免疫组化染色方法

免疫组织化学染色的方法较多，各有其优缺点，应用的范围和选择原则也各不相同。

（-）免疫金法现代免疫组织化学起源于胶体金技术。胶体金染色技术最先被应用于

我国的搪瓷和宫廷绘画工艺（15世纪以前），17世纪传入欧洲。1939年，应用于烟草融

合病毒的研究，1942年，首先由Thiessen等试用于电镜技术中，1957年应用于细胞生物

学。1971年用胶体金第二抗体和葡萄球菌蛋白A作示踪物，在免疫电镜下对细胞的表面抗

原进行定位。1981年用于受体介导的细胞内吞功能分析。此后，主要将胶体金作为呈色示

踪物，将免疫金作为一种重要的免疫组化染色方法应用于病理诊断中［1］。免疫金法是将

胶体金颗粒（直径>20nm）标记在第二抗体或SPA蛋白上，反应过程中不需要经过显色步

骤。但免疫金液的浓度要高，否则不易显示出光镜下可见的抗原抗体反应。数十年的实践

证明，这是一种良好的呈色技术。

（二）多重免疫组化法在内分泌病理中，应用最多的是多重免疫组化法。多重免疫组

化法是根据多个染色系统显色剂的差异加以组合，以不同的颜色反应来代表不同的阳性定

位和/或定量。目前应用最多的是双重染色，主要用于检测肿瘤细胞的不同癌基因和抗原

分布以及肿瘤细胞与血管浸润的关系、激素分泌细胞的分布和激素种类等的鉴定。晚近已

有用三重或四重染色获得成功的报导。各种免疫组化染色方法的敏感性和特异性直接影响

着诊断的敏感度和特异度。一般在不考虑其他影响因素条件下，免疫组化方法本身的敏感

性依次为：双PAG>1GSS>1GS>SP>ABC>ASPAPAP>PAP>间桥法》间接法〉直接法⑵。

直接法因敏感性低，抗体种类受限而被淘汰；间接法用于免疫组化染色的敏感性不高而间

桥法的染色过于复杂，已被PAP取代；SP法由于链霉菌抗生物素的等电点近中性，不与组

织中的内源性物质发生非特异性结合，因此背景清晰，放大效果好，所需抗体量小，敏感

性较ABC高4~8倍，比PAP高25~50倍，其应用最为广泛；双PAG、IGSS和IGS的敏感性

均高于SP法，1GSS的敏感度较SP法又提高了50倍左右，其缺点是容易产生非特异性背

景。

二、免疫组织化学的应用

将抗原-抗体结合、受体-配体结合、激素-激素结合蛋白结合、DNA(RNA)单链一配对

链结合等的结合原理应用于病理学诊断，迅速拓展了免疫组织化学的领域，也不断提高-

257-

了本法的敏感性和特异性。单克隆抗体和PCR技术在这些技术中的作用功不可没。一般

来说，近代的免疫组织化学方法具有特异性强、敏感性高、定位准确，而且还有助于形态

学和细胞功能的全面观测，因而其应用越来越普遍。自免疫组化方法应用于临床诊断以

来，病理诊断的准确性明显提高。对于以前争论不休的肿瘤形态学疑难病例，在应用免疫

组化技术后大部分都可获得统一而正确的诊断。例如，来源不明的淋巴转移性肿瘤，用角

蛋白抗体和波形蛋白抗体可鉴别癌和肉瘤；用甲状腺球蛋白抗体可明确甲状腺癌的诊断，

而HMB45、S-100蛋白的阳性定位支持黑色素瘤的诊断。

免疫组化还可用于肿瘤或其他疾病预后的判断与治疗指导。例如，雌激素受体阳性乳腺

癌者的预后优于阴性者，阳性者对内分泌激素治疗有较好反应。类似的情况在所谓的“激

素依赖性肿瘤”中普遍存在，如甲状腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、类癌、垂体

瘤和睾丸肿瘤等。事实上，免疫组化还可协助非肿瘤性病变的诊断、治疗和预后判断，如

甲状腺相关性眼病的泌乳素(PRL)和生长抑素受体测定以及APUD肿瘤的激素分泌颗粒鉴

定等(详见各有关章节)。组织蛋白酶D(cathepsinD)和pS2是激素受体作用中的激素

调节蛋白和较特异性标志物，这两种标志物与乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌等的生长、

浸润等均有密切关系。

肿瘤细胞常表现为癌基因的扩增、过度表达、突变及移位等变化，通过瘤蛋白

(oncoprotein)mRNA的测定或基因突变位点分析等可协助病因诊断或明确肿瘤的生物学

特征与行为规律。目前应用较多的有c-erbB-2、c-myc、ras和p53基因及其mRNA或相应

蛋白质的检测［3］。影响肿瘤预后的关键因素是瘤细胞的增殖状况。以前主要靠肿瘤生长

速度和细胞分裂象来判断，但往往因计数不准，影响因素太多使病理现象与临床事实不符

或矛盾。60年代发展起来的核仁组成区嗜银蛋白(AgNOR)染色、3H-胸腺喀咤掺入放射自

显影、流式细胞计数(FGO等技术提高了对细胞增殖状况了解的深度和灵敏性［4］,但事

实证明免疫组化法有更多的优点。用免疫组化法对瘤细胞增生抗原进行定位和定量达到了

准确、特异和高效的目的。近年发展迅速的Ki-67和增殖细胞核抗原(proliferating

cellnuclearantigen,PCNA)测定，对确定细胞的良恶性及恶性程度很有意义，Ki-67

或PCNA阳性者，其恶性程度高，预后差。相信这方面的进展会随着分子生物学技术的提

高越来越快。此外，免疫组化方法还有助于早期发现微小肿瘤、癌前病变、微小转移灶，

帮助肿瘤的分型与分级等。

三、激素分泌肿瘤的诊断抗体和诊断探针

内分泌肿瘤主要来源于神经崎的上皮细胞和间胚叶组织，但有些内胚层来源或来源未明

的肿瘤细胞可表现出生物学行为的“返祖”现象，表达其幼稚型干细胞所具有的激素、生

长因子或细胞因子的合成与分泌功能。因此，激素或激素样物的免疫组化技术可明显提高

临床诊断和治疗水平。在实际应用时，可根据需要选择数项抗体的免疫组化方法来明确诊

断，常用的诊断用免疫组化抗体见表「5-2。

-258-

表1-5-2内分泌细胞（或肿瘤）的免疫组化诊断抗体

阳性表达阴性表达阳性表达阴性表达

S-100S-100上皮性肿瘤keratin乳腺癌ER,PREMAmelaninkeratinmelaninLCA.

EMALCA

B72desmin

keratinCEACEANF间皮肿瘤

EMACD15

vimentinPSALCA前列腺癌

PSAPmelanin

HMB45keratinEMAS-100黑素瘤

S-100EMAkeratin

vimentinLCACEA

NSENF

Leu-7,Len-mlSY

LN2、LN3

CgAdesmin

SYLCAAPUD瘤

CgAmelanin

NSEvimentin

Lue-7

bombesin

keratin

NF

EMA

serotonin、HCG

APUD激素

生长抑素受体

注：keratin:角蛋白；melanin:黑色素；EMA：上皮膜抗原；CEA：癌胚抗原；

vimentin:波形蛋白；NSE:神经元特异性烯醇酶；Leu-7:自然杀伤因子-7；

CgA：珞粒素A；NF：神经纤维微丝蛋白；desmin:结蛋白；bombesin:蛙皮素；

Serotonin:血清素；HCG：绒毛膜促性腺激素；ER：雌激素受体；PR：孕激素受体；

PSA：前列腺特异性抗原；PSAP：前列腺特异性抗原蛋白；SY：突触素。

近年来，已开始用同位素钢(Illln-DTPA-Phe)-生长抑素受体标记探针

(octreoscan)来诊断胃肠的激素分泌肿瘤，静注octreoscan后，行全身Y-扫描，本法

对胃肠神经内分泌肿瘤的阳性定位敏感性为75%,特异性100%,阳性预测值100%,阴性预

测值63%,诊断准确性82%。故Illln-DTPA-Phe探针对APUD细胞肿瘤和各种生长抑素阳

性肿瘤的诊断率较高，而且可预计肿瘤对生长抑素治疗的反应性，可发现隐性转移灶，术

中和术后跟踪肿瘤的变化，如使用对细胞杀伤作用的同位素标记探针，还可起到定向放射

治疗作用［5］。同理，octreoscan还可用于胃肠胰以外的异位激素分泌肿瘤(如前列腺、

肺、肾上腺髓质、肝)的诊断和追踪。

在内分泌病理工作中，可将免疫组化法的抗体选择分为三线，见表『5-3。

表1-5-3常用抗体(标志物)的选择

细胞来源

上皮性

一线keratin二线EMA-259-三线AE1/AE3CAM5.2、34BE12神经内分泌性

神经外胚性

激素受体

细胞增殖癌基因

NSE

激素抗体

GFAP

ER.PR.

SSR(生长抑素受体)

PCNA/

CgASY

S-100HMB45NFH222ki-67P53

Len-7

octreotide-1Ilin//

Brdu

多种癌基因抗体

四、神经内分泌细胞标记[2

,4,6~11]

(一)胶质纤维酸性蛋白胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein,

GFAP)是一种分子量47kD的酸性蛋白质，内含丰富的天门冬氨酸和谷氨酸。中枢神经系

统的星形胶质细胞前身细胞以表达中间微丝为主，而星形胶质细胞以表达GFAP为主，故

GFAP是其分化成熟的标志物。中枢神经系统受损时，通过升调节使GFAP表达增加。甲状

腺激素、糖皮质激素和FGF、睫状神经营养因子(ciliaryneurotrophicfactor,

CNTF)、TGFP等生长因子也促进GFAP的表达。在临床上，GFAP主要用于确定胶质性

质，是星形胶质细胞的特异性标志物，垂体瘤者一般不含GFAP,但正常的神经轴突及乳腺

上皮为阳性反应。星形胶质细胞来源的肿瘤细胞，随着恶性程度的增加，GFAP的表达逐渐

减少。

(二)神经纤维微丝蛋白神经纤维微丝蛋白(neurofilamentprotein,NF)为神经元

特异性中间微丝蛋白，由L.M和H构成同或异多聚体，主要存在于神经细胞、神经轴突和

树突、嗜铭细胞和副交感神经细胞内。胃肠道类癌和胰岛细胞瘤可呈阳性反应，且往往伴

有NSE、SY和CgA阳性反应。NF还有助于成神经细胞瘤和嗜铭细胞瘤的鉴别，但不能作为

神经内分泌肿瘤的主要诊断依据。

(三)ST00蛋白ST00蛋白(S-100protein)分子量约21kD,因在中性饱和硫酸筱

液中百分之百溶解而得名，其功能不明。S-100蛋白广泛存在于中枢和外周神经组织中，

但也可定位于一些非神经源性组织。目前主要用于神经系统肿瘤的诊断，其敏感性高而特

异性差。STOO阳性可定位于胞浆、胞核或胞浆/胞核共存。STOO蛋白在恶性黑色素细胞

瘤中的鉴别意义不及波形蛋白，Achilles等总结74例患者的免疫组化结果表明，这种肿

瘤的STOO蛋白阳性率为95%,而波形蛋白(vimentin)的阳性率为100断7性

[6,8,9]

(四)神经元特异性烯醇酶神经元特异性烯醇酶(neuronspecificenolase,NSE)

烯醇酶是糖酵解中的一种水解酶，分子量50kD,由a、B和丫三种亚基组成同或异二

聚体。其中aa主要存在于胚胎组织、胶质细胞和肌肉以外的内分泌组织中；BB主要

存在于肌肉细胞中；aY和aB主要存在于巨核细胞和血小板中。NSE除广泛存在于神经

元外，还普遍存在于APUD细胞中。近来发现，平滑肌、肌上皮、肾小管、淋巴细胞、支

气管上皮和H型肺-260-

泡细胞均可有NSE表达，故不能单独用NSE来鉴定细胞类型。

(五)突触素突触素(synaptophysin,SY)为突触前跨膜糖蛋白，分子量38kD,存在

于神经-肌接头、副节细胞、神经元、肾上腺髓质细胞和部分APUD细胞中，因此是一种神

经上皮性内分泌肿瘤的广谱标志物[2]。

(六)格粒素A格粒素A(chromograninA,CgA)分子量不一，介于68~I20kD之

间，可分为CgA、CgB和CgC三种。CgA存在于多种正常的神经内分泌细胞和多种神经内分

泌肿瘤中，与SY合用对APUD细胞肿瘤的诊断相当特异，但CgA的阳性表达不能提示肿瘤

的组织来源，而且阴性不能排除APUD肿瘤。此外，下丘脑和垂体后叶的神经组织也往往

呈阴性反应，CgA阳性强度主要与细胞内的分泌颗粒量有关，“无功能”性APUD正常细胞

或肿瘤细胞可呈阴性反应。

(七)波形蛋白波形蛋白(vimentin)是正常间叶细胞及其肿瘤的特异性标志物。临

床上主要用于癌与肉瘤、恶性黑色素瘤与低分化癌、未分化癌与淋巴瘤的鉴别。

(八)角蛋白角蛋白(keratin,cytokeratin)及其亚类是不同类型上皮细胞的特异

性标志物，低分子量角蛋白主要由单层上皮表达而复层上皮多表达高分子量角蛋白。在癌

组织中，腺癌多表达低分子量而鳞癌多表达高分子量角蛋白。

(九)上皮膜抗原上皮膜抗原(epithelialmembraneantigen,EMA)广泛存在于多

种上皮细胞中，与角蛋白分布范围相似。

(十)癌胚抗原癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)为上皮性肿瘤标志物，

但单凭CEA阳性不能作为确定其上皮来源的依据。

(十一)组织蛋白酶D组织蛋白酶D(cathepsinD)为细胞间质或基膜的蛋白水解

酶，可作为一些肿瘤预后的指标。

【病理学方法与其他诊断方法的联合应用】

在临床上，有一类肿瘤（或正常细胞）在形态学上和功能上具有内分泌和外分泌细胞的

两性特征。Mandoky分析40例肿瘤病例的免疫组织化学（PAS,diastase-PAS,NSE,CgA）

和电镜观察结果，其中16例具有两性细胞的特征（肿瘤来源于鼻窦、胃肠、肾上腺、支

气管、纵隔肿瘤）。这些肿瘤不同于通常的神经内分泌肿瘤（分泌激素）或腺癌（分泌腺

体外分泌物），故称为两性分泌性肿瘤（amphicrinetumor）o

现代的许多病理学方法与其他诊断方法（如超声、CT、MRKDAS、核素显像与核素定量

等）联合应用可明显提高诊断效率。

一、分子病理学方法与超声技术的联合应用

淋巴结、甲状腺、乳腺位于身体的较表浅部位，是细针穿刺细胞学检查的首选和初筛诊

断方法，为提高操作的准确性，可在超声引导下获取组织标本，在B超引导下获得的病检

材料更为理想。

二、分子病理学与CT和MRI的联合应用-261-

MRI和CT具有分辨力强、空间定位准确等优点，但在同组织密度条件下，难以分辨轻微

和微小病变，由于内分泌腺体积小，又往往与周围组织缺乏密度差，故难以发挥其优点，

增强对比虽然可提高对部分病变的分辨力，但如能用放射示踪剂标记特异的内分泌细胞或

组织，则可明显提高其诊断率。如用1311联合CT（或MRI）可清晰地显示异位甲状腺，

卵巢甲状腺肿组织，用lllln-octreotidepentetreotide可清晰显示胃肠胰的神经内分

泌肿瘤。

三、分子病理学与核素显像的联合应用

近年来，人们将激素、激素结合蛋白、激素受体、癌基因蛋白等用核素标记作显像检查

或定量分析，明显提高了内分泌疾病，尤其是内分泌肿瘤的分型、鉴别和治疗方案的制定

等的质量。甲状腺滤泡细胞的嗜酸性细胞癌（HUrthle细胞癌）可表达生长抑素、生长抑

素受体和TSH受体。这种类型的甲状腺癌易早期转移，手术、化疗、放疗、免疫调节等的

治疗效果均差，癌细胞摄碘能力也差，所以治疗十分困难，但有些类型的生长抑素受体表

达量高，用H1钠pentetreotide显像可了解肿瘤的部位（有无转移）、表达生长抑素受

体的量并达到放射治疗的目的。

匕皮细胞来源的癌肿的生物学行为与肿瘤细胞表达EGF受体和TGF受体有关，用放射核

素标记的抗EGF受体抗体或抗TGF受体抗体与癌细胞结合，可达到靶向放疗（放疗免疫治

疗）的目的。同样，根据肿瘤细胞的表达特征，采用放射免疫靶向治疗可使许多病人的疗

效明显提高。

四、分子病理学与细胞的生物测定（bioassay）

蛋白类（尤其是糖蛋白类）激素的生物活性与免疫活性是不一致的。用生化和免疫学方

法测定的激素水平不一定能代表其生物活性。因此，必要时应对激素的生物活性进行测

定。例如，从前常用Steelman和Pohley法、放射配基受体法（RRA）来测定激素的生物

活性，近年来多采用转染了克隆受体的特定细胞株测定细胞（或某激素）的生物活性。

【超微病理】

随着免疫组织化学病理的迅速发展，电镜在临床病理中的应用越来越窄，许多需要用超

微结构观察来协助或明确诊断的疾病现多被免疫病理所取代［10］。但是，由于免疫病理有

许多固有缺点(交叉免疫反应、假阳性和假阴性等)，一般用电镜、免疫电镜或免疫组化

/免疫电镜来弥补单独免疫病理之不足。多数情况下可提供更多的诊断信息，如果常规病

理检查怀疑的诊断需要超微结构特征来佐证，或缺乏特异的免疫组化标志物时，电镜可发

挥独到的诊断作用。例如，Davidoff等用电镜和免疫组化观察发现，睾丸的Leydig细胞

和Sertoli细胞中均含有vimentin微管和微丝结构，免疫组化证明这两种细胞可表达

NFS,提示它们属于神经外胚层来源的激素分泌细胞，对睾丸两种内分泌细胞来源于间胚

叶组织的传统观点提出了质疑［11］o

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