多基因病 课件

Maladiesmultifactorielles

1MaladiesmultifactoriellesI.DeuxsortesdecaractèreshumainsII.DistributionnormaledesvariationsdescaractèresquantitatifsIII.ModèledeseuildeladistributionnormaledesmaladiesmultifactoriellesIV.Critèresdel’héréditémultifactorielleV.HéritabilitéI.Deuxsortesdetraitshumains1.Caractèresqualitatifs(1)Caractèresalternatifsoudistincts(2)Caractèreunifactorielcontrôléparungèneunique(3)Distributionbimodaleettrimodale2.Caractèresquantitatifs(1)Caractèrescontinuels(2)Caractèresmultifactorielscontrôléspardesgènesmultiplesetdesfacteursd’environnement(3)Caractèresdeseuil(caractèresquasicontinuels)3.Traitscontrôléspardesmultifacteurs(1)Caracterèsnormaux: Taille Intelligence(2)Malformationscongénitales Palatoschisis Luxationdelahanche Fentelabiale+palatine Piedbot Spinabifida Mégacôloncongénital Anencéphalie (MaladiedeHirschsprung) Meningo-myélite Hydrocéphalie Situsinversus Maladiecongénitaleducoeur Sténosepylorique Exomphale(3)Maladiescommunes Diabètesucré Asthme Hypertensionessentielle Strabisme MaladiesCoronariennes Spondyliteankylosée Ulcèrepeptique Sclérosemultiple Schizophrénie Psoriasis Psychosemaniaco-dépressiveFièvrerhumatismale Epilepsie Chylorrhée

4.Hypothèseslesplusimportantsdumodèlepolygénique(1)chaquelocusauneffetcodominantsurlephénotype(2)danschaquelocus,l’effetdel’allèlei(+)estadditifsurlephénotype(3)l’effetdel’allèlei(+)estidentiquepourchaquelocus.Mais,ilyapeut-êtreungènemajeur(desgènesmajeurs)(4)leslociconcernéssontindépendantlesunsdesautres,c’est-à-direnon-liés.II.Distributionnormaledesvariations

descaracterèsquantitatifs1.VariationspolygéniquesdelatailleOnsupposequ’ilyait3pairesdegènesnon-liésinfluençantlataille,chacunavecunefréquencede0.5.LocusA:A-,A+LocusB:B-,B+LocusC:C-,C+(+)gèneinduisantungigantisme(-)gèneinduisantunnanismeAutotal,8sortesdegamèteset27sortesdezygotespeuventêtreformés.Diagrammesdecombinaisondesgènesdelatailleaccompagnésdeleurscoefficients=[(1/2A-+(1/2)A+]2[(1/2)B-+(1/2)B+]2[(1/2)C-+(11/2)C+]2 (20/64)3-3+ (15/64)4-2+ (15/64)2-4+ (6/64)5-1+ （6/64)1-5+(1/64)6-0+ (1/64)0-6+HistogrammereprésentantlafréquencedespatternsdecombinaisonaffectantlesgènesdelastatureFréquenceStature petite grande

6-0+5-1+4-2+3-3+2-4+1-5+0-6+2.Variationsd’environnementdelastatureOnsupposequ’ilyait3pairesdefacteursd’environnement,chacunavecunefréquencede0.5.facteurdenutrition:N-,N+facteurdelumièredusoleil:S-,S+facteurd’exercise:E-,E+(+)facteurinduisantungigantisme(-)facteurinduisantunnanismeDiagrammesdecombinaisondesfacteursd’environnementaccompagnésdeleurscoefficients=[(1/2)N-+(1/2)N+][(1/2)S-+(1/2)S+][(1/2)E-+(1/2)E+]= (3/8)2-1+ (3/8)1-2+(1/8)3-0+ (1/8)0-3+Histogrammereprésentantlafréquencedespatternsdecombinaisonaffectantlesfacteursd’environnement:FréquenceStaure petite grandeCourbenormaleleplusapproximativeavecladistributiondelastature:ProportiondeshommesDensiténormaleHauteur(inches)Mesuresdesgroupes(x)Fréquence(y)Ladistributiondefréquencecontinuellequipeutêtrereprésentéegraphiquementparunecourbesymétriquementbienformées’appellelacourbenormaleoulacourbedeGauss.3DistributionnormaleFréquence(y)Mesuredesgroupes(x)(1)MoyenneM=X=(∑Xi)/N(2)Variance(d2)etdéviationdestandard(d)d2=dx2=[∑(Xi-X)2]/(N-1)d=dx212Fréquence(y)(3)Lerangdesmesuresestcorréléavecl’aireau-dessousdelacourbenormal.Cesairesreprésententlesprobabilitéscorrespondantesàl’observationdesmesuresFréquence(y)(4)l’airequiestau-dessousdelaqueuedroitedelacourbenormaleestcorreléeaveclenombredesdéviationsdestandardàpartirdelamoyenne.NumérodesindividusResponsabilitéSeuilIII.Modèledeseuildeladistibutionnormaledesmaladiesmultifactorielles1.VariationquasicontinuelledelaresponsabilitéLaresponsabilitéreprésentelatotalitédesinfluencesgénétiqueetd’environnementquiinduisentunindividuàdévelopperunemaladieouuneanomaliemultifactorielle.Susceptibilitégénétique responsabilitéInductivitéd’environnementLaresponsabilitédesmaladiesmultifactoriellesestdistributéenormalementdanslapopulationhumaine.Lepointcritiquedelaresponsabilitéau-dessusduqueltouslesindividussontatteintsestleseuilquidiviselapopulationenclassenormaleetanomale.2.Estimationdel’incidencedemaladieoudeladistanceentreleseuiletlamoyenneendéviationdestandard.(1)L’airesouslaqueuedroitedelacourbenormalereprésentel’incidencedelamaladieoudel’anomaliedanslapopulation.(2)Pourfairel’estimation,ondisposed’untableaucourbeairequidresselarelationfixeentrel’airesouslaqueuedroited’unecourbenormaleetladistanceparrapportàlamoyennemesuréeendéviationdestandard. Incidence seuil 2.27% 2d’s 0.135% 3d’s 0.1% 3.1d’sIV.Caractéristiquesdel’héréditémultifactorielle1.Relationdurisquederécurrenceetdel’incidencedelapopulation:Pourunseuilavecuneproportionélevéedevariationgénétiquedanslavariationdephénotypetotale,onaccepte:qg=Incidencedelapopulation(0.1-1%)Formuled’Edwards:risquedesdescendantsdu1erdegré=qgIncidencedesanomaliescardiaquescongénitaleschezlesfrèresetsoeursduproposant.Anomalieestimé observé (Nora,11968) qgAnomalieduseptuminterventriculaire4.3 4.2Patentductusarteriosus 3.2 2.9TétralogiedeFallot 2.2 2.6Anomaliesduseptuminterauricularie3.2 2.6Sténosepulmonaire 2.9 2.6Sténoseaortique 2.6 2.1responsabilitéApparentésdu1erdegréePopulationSeuil2.LoideFrancisGaltondelaregressionfilialeLamoyennedelaresponsabilitédesfilsrégresse,delamoyennedespèresverscelledelapopulationgénéraleellesesitueraitentrelesdeux.

3.Diminutionnonliéairedel’incidenceenfonctiondel’éloignementduliendeparenté.

S=seuilP=populationgénéraleI,II,III=degrédeparentéSIncidenceetdegrédeparentédansquelquesmalformationscongénitalesPopulation A* B C DPopulationgénérale 0.001 0.001 0.002 0.005apparentésdu1erdegré x40 x25 x25 x10apparentésdu2èmedegré x7 x5 x3 x5apparentésdu3èmedegré x3 x2 x2 x1.5A*Fentelabiale+palatineBTalipesequinovarusCLuxationcongénitaledehanche(seulementdeshommes)DSténosepyloriquecongénitale(seulementdesfemmes) apparentésatteints Anomalieqg(n/1,000)Ratiodesexeparent1germain2germainsAnencéphalie/3.00.83.03.410SpinabifidaFentelabiale1.01.64.04.39+palatineFentePalatine0.450.75.82.9-NoraetFraser,19814.Augmentationdurisquederécurrenceenrapportavecl’augmentationdunombredemaladesdanslafamille.5.Augmentationdurisquederécurrenceenfonctiondelasévéritédutableauclinique.Augmentationdurisquederécurrenceavecl’augmentetiondelasévéritédanslaFentelabiale+palatine Sévérité Risquederécurrence(%)Fentelabiale+palatinebilatéral 5.6Fentelabiale+palatineunilatéral 4.1Fentelabialeunitatéral,sans Fentepalatine 2.6 Fraser,19706.AugmentationdurisquederécurrencechezlesindividusdusexemoinssusceptibleSeuilélevépourlesexemoinssusceptibleSténosepyloriqueIncidenceFilsFillesHomme0.5%5.5%2.4%Femme0.1%9.4%7.3%

PopulationgénéralemoyenneSeuilApparentésdu1er-degrédeshommesApparentésdu1er-degrédesfemmes(2)Augmentationdurisquederécurrencechezlesapparentésd’unproposantdusexemoinssusceptible.7.Etudesdesjumeauxethéréditémultifactorielle Siletauxdeconcordancedesjumeauxmonozygotesest2foisplusqueceluidesjumeauxdizygotes,letraitnepeutpasêtresimplementdominant:s’ilest4foisplus,letraitnepeutpasêtresimplementrécessif.Lapossibilitédel’héréditémultifactorielleestévoquée.TauxdeconcordanceleplusélevéchezlesjumeauxMZetDZpourl’héréditéADetARHérédité Tauxdeconcordance MZDZ

12

12AD lenúméro1estatteint P(Numéro2atteint)=1 P(Numéro2atteint)=1/2 2 : 1 lenúméro1estatteintAR P(Numéro2atteint)=1 P(Numéro2atteint)=1/4 4 : 18.ConsanguinitéparentaleetrisquederécurrencePourlestraitsmultifactoriels,quandlesparentssontconsanguins,lerisquedesenfantsmaladessubséquentsestplusélevéqueceluidesparentsnonapparentés.V.Héritabilité1.Donnéesstatistiquesprincipalesutiliséesdanslagénétquequantitative2.Définitiondel’héritabilité3.Estimationdel’héritabilité4.Significationdel’héritabilité1.DonnéesstatistiquesprincipalesutiliséesdanslagénétiquequantitativeOnsupposequ’onaitnpairesdemesures(X1,Y1),(X2,Y2),……(Xn,Yn)(1)moyenneX=(∑X)/n,Y=(∑Y)/n(2)Variance(moyennedeladéviationcarrée)Vx=dx2=[∑(x-x)2]/n,dx=

VxVy=dy2=[∑(y-y)2]/n,dy=

Vy(3)Covariance Covxy=[∑(x-x)(y-y)]/n(4)Coefficentdecorrélation r=Covxy/dxdy(5)Coefficientderegression b=Covxy/Vx

compositionsdevariancephénotypiqueVp=VA+VD+VEVA,lavariancegénétiqueadditive,estunefonctiondeladifférenceentredeshomozygotesVD,lavariancededominance,refèreauxdéviationsdeshétérozygotesàpartirdelamoyennededeuxhomozygotes,provenantdeseffetsspécifiquesdesallèlesvariésdeshétérozygotes.VE,lavarianced’environnementDegrédelarelation CovarianceParent-enfant (1/2)VA*Demi-germain (1/4)VAGermains (1/2)VA+(1/4)VDOncle/tante-neveu/nièce (1/4)VA1ercousins (1/8)VA*LecoeffiieientdeVAestlecoefficientdeparentéKCovariancethéorétiquedanslephénotypeentrelesapparentés2.Définitiondel’héritabilitéL’héritabilitéestunemesurestatistiquedelaproportiondevariationphénotypiqueattributableauxfacteursgénétiquesparrapportàceuxd’environnement.

(1)HéritabilitédanslesenslargeHB=hB2=(VA+VD)/(VA+VD+VE)(2)HéritabilitédanslesensétroitHN=hN2=VA/(VA+VD+VE)3.Estimationdel’héritabilité(1)FormuledeFalconeri.Relationentrelecoefficientderegressionetl’héritabilitéonsupposex=A,lamoyennederesponsabilitédespropositiatteints y=R,lamoyennederesponsabiliédesapparentésb=Covxy/Vx=CovA,R/Vatteint=(KVA)/(VA+VD+VE)=Kh2donc,h2=b/kii.EstimationducoefficientderegressionentermesdesincidencesqgetqrOnsuppose:A=lamoyennederesponsabilitédesindividusatteintsdanslapopulationgénérale R=lamoyennederesponsabilitédeparenté G=lamoyennederesponsabilitédelapopulationgénéraleqg=L’incidencedanslapopulationgénéraleqr=L’incidencedanslesapparentésdespropositiatteintsh2=b/k=[(xg-xr/ag]k=(xg-xr)/agk=[(Xg-Xr)/ag]/k=(Xg-Xr)/agkA.Malformationsduseptumventriculaireqg=0.1% qr(1erdegré)=3.3%ConsultezletableaudedistributionnormaleXg=3.090ag=3.367Xr=1.838h2=(Xg-Xr)/agk=(3.090-1.838)/(3.367×0.5)=74%B.Talipesequinovarusqg=0.1% qr(1erdegré)=2.0%ConsultezlacourbededistributionnormaleXg=3.090ag=3.367Xr=2.054h2=(Xg-Xr)/agk=(3.090-2.054)/(3.367×0.5)=62%(2)FormuledeHolzingerH=h2=%concordanceMZ-%concordanceDZ 100%-%concordanceDZSiH=(100-0)/(100-0)=1héréditétotaleSiH=(30-30)/(100-30)=0touteslesvariabilitésobservées sontdéterminéespar lesfacteursenvironnementauxA.Psychosemaniaco-dépressiveCMZ=67%CDZ=5%H=(CMZ-CDZ)/(100-CDZ)=(67-5)/(100-5)=65%B.SpinabifidaCMZ=72%CDZ=33%H=(CMZ-CDZ)/(100-CDZ)=(7