医学资料 膀胱癌腔内即刻灌注和全身化疗的临床问题(中国,欧洲,NCCN指南复习)学习教材

膀胱癌腔内即刻灌注和全身化疗的临床问题（中国，欧洲，NCCN指南复习）流行病学发病率:

20/100000/年(欧洲)死亡率: 8-9/100000/年在男性最常见的肿瘤中位居第四，在女性最常见的肿瘤中位居第七。70%诊断为膀胱癌的患者年龄>65岁膀胱癌组织学90-95%

移行细胞癌3%

鳞癌2%

腺癌<1%

小细胞癌膀胱癌2009TNM分期T(原发肿瘤)

Tx

原发肿瘤无法评估

T0

无原发肿瘤证据

Ta

非浸润性乳头状癌

Tis

原位癌(‘扁平癌’)T1

肿瘤侵及上皮下结缔组织

T2

肿瘤侵犯肌层

T2a

肿瘤侵犯浅肌层(内侧半)T2b

肿瘤侵犯深肌层(外侧半)T3

肿瘤侵犯膀胱周围组织

T3a

显微镜下发现肿瘤侵犯膀胱周围组织T3b

肉眼可见肿瘤侵犯膀胱周围组织(膀胱外肿块)T4

肿瘤侵犯以下任一器官或组织，如前列腺、子宫、阴道、盆壁和腹壁

T4a

肿瘤侵犯前列腺、子宫或阴道

T4b

肿瘤侵犯盆壁或腹壁N(区域淋巴结)Nx

区域淋巴结无法评估

N0

无区域淋巴结转移

N1

真骨盆区（髂内、闭孔、髂外，或骶前）单个淋巴结转移

N2

真骨盆区（髂内、闭孔、髂外，或骶前）多个淋巴结转移

N3

髂总淋巴结转移M(远处转移)

M0

无远处转移

M1

远处转移WHO1973WHO/ISUP2004

乳头状瘤

乳头状瘤

尿路上皮癌1级，分化良好

乳头状低度恶性倾向的尿路上皮肿瘤

乳头状尿路上皮癌，低级

尿路上皮癌2级，中度分化

乳头状尿路上皮癌，高级

尿路上皮癌3级，分化不良上尿路尿路上皮癌占尿路上皮癌百分数为1.8%膀胱三角区尿路上皮癌占尿路上皮癌百分数为7.5%膀胱癌分期及预后分期 TNM

5年生存率

0 Ta/Tis

NoMo >85% I T1 NoMo 65-75% II T2a-b NoMo 57% III T3a-4a NoMo 31% IV T4b NoMo 24%

任何T N+Mo 14%

任何T M+ med.6-9Mo膀胱癌分期75-85% ：表浅性膀胱癌

pTa,pTis,pT110-15% ：肌层浸润性膀胱癌 pT2,pT3,pT45%

：转移性膀胱癌

N+,M+膀胱癌化疗药物趋势：联合用药顺铂、吉西他滨、紫杉烷氨甲蝶呤、长春碱、阿霉素类、表阿霉素（pharmorubicinepirubicin表柔比星）吡柔比星（吡喃阿霉素），Pirarubicin卡铂5-氟尿嘧啶丝裂霉素-C长春氟宁。培美曲塞、紫杉烷、异环磷酰胺浅表性（Ta-T1）膀胱癌化疗膀胱癌的危险度和膀胱腔内化疗浅表性膀胱癌的危险程度根据肿瘤的数目，以前的复发率、3个月复发率，肿瘤大小，肿瘤的间变程度，分为低、高、中三个危险度根据危险分度采用不同的化疗方法低度危险：单个肿瘤、Ta,G1，直径小于3cm高度危险：T1,G3,多灶性或频繁复发中度危险：所有其他肿瘤、Ta-T1,G1-G2,多灶性，直径大于3厘米。浅表性膀胱癌：腔内化疗降低30-80%的复发率吡柔比星 weekly6-8w./monthly6-12丝裂霉素C weekly6-8w./monthly

6-12腔内即刻化疗方法所有浅表性癌，TUR后单剂量膀胱腔内化疗.TUR后24小时内，丝裂霉素或吡柔比星等单剂量化疗可以减少复发率50%，因此推荐用于所有病人。

开放手术不适用，BCG不能早期用。腔内化疗方法中度危险的膀胱癌需要继续膀胱内化疗，早期冲洗可以减少维持冲洗的时间，鼓励使用单个Ta-T1,G1膀胱癌，直径<3cm,不需要进一步膀胱内化疗，因为这组病人在TUR，单剂量膀胱冲洗后，复发率<0.2/年，建议行腔内即刻化疗方法中度和高度危险的病人，在每周1次冲洗4-8周后，每月1次

维持膀胱内化疗反复膀胱内化疗的用途尚不清楚，对高度复发危险的病人，提倡每月维持化疗。治疗后第一阶段复发的危险。复发膀胱癌的腔内化疗如果出现复发，重新开始初期膀胱内化疗程序频繁或多发性复发的病例改为BCG治疗。如果病变进展为侵袭膀胱肌层，则按浸润性癌相应方法处理。BCG膀胱冲洗主要作用机制：免疫治疗（见上面相关部分），对高度危险的病人效果更明显，能预防疾病进展6周诱导化疗激发免疫反应，以后需要3个周期booster强化-维持良好的免疫反应。低度危险性的膀胱癌不适合BCG膀胱冲洗，弊大于利。

T1,G3膀胱癌的治疗属于高度危险SBC,容易进展。早期根治性膀胱切除术可以提高生存率，但有争议。在50%的病人BCG膀胱冲洗治疗可以保留膀胱。膀胱灌注治疗无效的非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌肿瘤进展、肿瘤多次复发、Tis和T1G3肿瘤经TUR-BT及膀胱灌注治疗无效建议行根治性膀胱切除术肌层浸润性膀胱癌（>T1）标准治疗=根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫

如果有微转移肿瘤存在，则应该在其发展为明显的转移癌前进行化疗保留膀胱的肌层浸润性膀胱癌的手术后建议行辅助全身化疗预防肌层浸润性膀胱癌的最重要措施是戒烟（主动吸烟和被动吸烟）肌层浸润性膀胱癌

为什么要考虑全身化疗？膀胱肿瘤对化疗敏感膀胱癌的系统化疗为什么要考虑全身化疗？肌层浸润膀胱癌在根治性膀胱切除后，50%以上病人要发生转移，5年生存率36—54%高度危险病人如pT3-pT4和/或pN+M0,5年生存率25-35%。1/3转移发生在膀胱，多数病人发生远处转移。包含顺铂的联合化疗制度的反应率可以达到40—70%.因此近年来，开始研究使用顺铂联合膀胱切除术或放射治疗局部浸润的膀胱癌，作为新辅助治疗或辅助治疗膀胱癌化疗膀胱癌对化疗较敏感

总有效率（RR） Cisplatin

顺铂 30%

Carboplatin卡铂 20%Gemcitabine吉西他滨20-30%Ifosfamide

异环磷酰胺 20%膀胱癌化疗联合化疗

总有效率RR

完全缓解（CR）

Gemzar/Cisplatin 37.2%

12.2% MVAC

33.8%

11.9%化疗和放疗主要作为膀胱癌的辅助性治疗。全身化疗是转移性膀胱癌的标准治疗。肌肉浸润性膀胱癌根治术前可选择新辅助化疗。化疗应选择含铂类的联合化疗方案，GC方案和MVAC方案为一线化疗方案。化疗或放疗可作为根治性手术的选择性替代方式，但疗效次于根治性手术。对需要保留膀胱的患者，可行TUR-BT联合放化疗，但应密切随访。

中国指南推荐意见膀胱癌化疗联合化疗

总有效率RR

完全缓解（CR）

DDMAVC

41%

21% 传统MVAC

41%

9%传统MAVC与DDMAVC区别DDMAVC比传统MAVC有更强的细胞毒性相同的总有效率（RR）更高的

完全缓解率（CR）DDMAVC+粒细胞集落刺激因子取代传统MAVC成为膀胱肿瘤化疗（辅助化疗，新辅助化疗）的一线方案新辅助化疗肌层浸润性膀胱癌的新辅助化疗目的针对T2-T3（旧版T2-T4a

）肌层浸润的膀胱癌根治性膀胱切除前或放疗前给药，治疗微转移，以改善生存率。综合治疗-保留膀胱新辅助化疗10个随机研究的meta分析 (2688例患者)13%降低死亡风险总生存率从45%升至50%ABCMeta-analysis

Collaboration.Lancet2003;361:1927辅助化疗-辅助手术结果各不相同，有争议，小样本，分析方法混乱EORTC联合国际联合组进行大宗的辅助治疗试验，包括1,344病人-pT3-pT4或淋巴结阳性的病人，比较直接化疗和发生复发时化疗，比较3种化疗方法

MVAC,

high-doseMVAC(HD-MVAC),

gemcitabine

加cisplatin(GC)结论之一：GC生存益处与MVAC相同，但比较安全，耐受性好。适合于局部晚期膀胱癌和转移癌.

转移性疾病随机前瞻性研究证明联合化疗MVAC(methotrexate,vinblastine,adriamycin

andcisplatin)优于单剂量化疗。长期存活15-20%，平均生存13months.长期存活组：内脏转移15%，淋巴结转移30%。TheEORTCGUGroup比较2周大剂量HD-MVAC和标准MVAC，HD-MVAC在完全缓解率和疾病无进展方面优于MVAC治疗膀胱癌目前化疗现状膀胱癌全身化疗仍是重要的辅助治疗手段，对控制远处转移及延长生存期有重要意义。GC方案（吉西他滨Gemcitabine和顺铂cisplatin，GC）和

MVAC方案（氨甲蝶呤methotrexate,长春碱vinblastine,阿霉素doxorubicin和顺铂cisplatin，MVAC）是最常用的标准联合化疗方案。Gemcitabine(Gemzar)

国产泽菲dFdC

dCK

dFdCMP

dFdCTP=>DNAterminationToxicity:BM,transientflu-likein45%patients,asthenia,liver,lung,HUSClinical:NSCLC,pancreatic,bladdercancerPPO7theditionGemzar(dFdC)

—DDMAVC方案已经取代MVAC方案成为晚期膀胱癌新的标准化疗方案2013美国NCCN指南推荐DDMAVC作为晚期膀胱癌一线标准化疗方案总体结论肌层浸润的膀胱癌可以用化学治疗。对新辅助化疗的反应是重要的预后因素，也可能