绒毛膜羊膜炎对子代心血管系统影响的研究进展 2025

绒毛膜羊膜炎是由多种微生物侵入羊膜腔引起的胎膜炎症，可进一步引起母体和胎儿的炎症反应，进而影响胎儿和新生儿各系统脏器的结构和功能，可导致早产及早产儿死亡，是从胎儿期到新生儿期各系统疾病发生的重要围产期影响因素之一[1,2]。绒毛膜羊膜炎对子代心血管系统存在影响，甚至与成年后的远期心血管不良结局亦有关联[3,4,5,6]。因此研究绒毛膜羊膜炎与子代心血管疾病的关系，对子代心血管疾病的防治具有重要意义。本文就绒毛膜羊膜炎对子代心血管系统的影响进行综述。绒毛膜羊膜炎是最常见的妊娠期并发症之一，发病率较高，且与分娩时孕周直接相关，孕周越小发病率越高，在足月妊娠、28~36周妊娠、24~27周妊娠、21~24周妊娠的孕妇中的发病率分别为2%~10%、15%、40%~50%、94%[7,8]。绒毛膜羊膜炎根据不同的诊断标准分为临床绒毛膜羊膜炎和组织学绒毛膜羊膜炎。临床绒毛膜羊膜炎的诊断标准为产妇发热 (体温>38.0℃),并伴有以下2种以上情况：(1)产妇心动过速(>100次/min);(2)胎儿心动过速(>160次/min);(3)子宫压痛；(4)羊膜有脓性或恶臭液体或阴道分泌物；(5)母体白细胞增多(血白细胞计数>15000/mm³)[91。根据临床症状诊断绒毛膜羊膜炎的特异度为100.0%,但敏感度较低，为35.5%,准确度为70.6%[10,11]。组织学绒毛膜羊膜炎的诊断依据是胎盘组织病理学检查，每高倍镜视野中性粒细胞浸润>5个即可诊断[12]。胎盘组织病理学检查是诊断宫内感染的金标准，虽因其滞后性对指导临床价值有限，但因其较高的准确性而对临床研究具有重要意义[13]。当病毒、细菌、真菌等微生物入侵并发生绒毛膜羊膜炎后，产生细胞因子风暴，胎儿暴露于炎症环境刺激，出现全身或局部炎症反应，称为胎儿炎症反应综合征(fetalinflammatoryresponsesyndrome,FIRS)[14]。FIRS与子代多系统器官损伤的风险增加密切相关，可导致子代出现多种不良结局，包括1.对子代先天性心脏病的影响：先天性心脏病患儿的围生期死亡率更高，子代先天性心脏病与母体产前健康状况密切相关，其中绒毛膜羊膜炎是常见影响因素之一。Leon等[16]研究显示，先天性心脏病新生儿的孕母胎盘病理改变的发生率较健康新生儿明显增高，且绒毛膜羊膜炎是胎盘病理改变的第二位影响因素。Cohen等[17]研究发现，胎盘与心脏是胚胎最早启动发育及发挥功能的两个器官，二者平行发育、协同生长，发育过程均受遗传和环境因素的影响，病毒、细菌、解脲支原体属等病原微生物入侵羊膜腔引起的炎症刺激，可通过改变胎盘的结构和功能，影响心脏的发育，导致先天性心脏病的发生。美国一项纳入了228438例孕妇的大型队列研究显示，患绒毛膜羊膜炎母亲的子代动脉导管未闭发生率高于正常母亲的子代(9.2%比3.0%),且在校正分娩孕周后，绒毛膜羊膜炎与动脉导管未闭的相关性仍保持不变[18]。绒毛膜羊膜炎母亲的子代可能会出现动脉导管持续开放的情况，可能的机制是炎症诱导子代血管中一氧化氮和环氧化酶产生，导致血管扩张性前列腺素增加，所以绒毛膜羊膜炎是环氧合酶抑制剂关闭动脉导管失败的独立危险因素[19]。2.对早产儿心脏功能的影响：Vrselja等[20]研究发现，在早产羔羊模型中，胎羊的心肌细胞生长、心肌细胞成熟轨迹以及左心室心肌重塑均受到影响，而与早产密切相关的绒毛膜羊膜炎可进一步诱发心肌细胞的免疫反应，使心肌细胞中Toll样受体4表达上调，发生心脏重塑和心肌细胞生长紊乱，导致子代出生后出现心功能障碍的易感性增加，同时心肌细胞间质中的胶原蛋白沉积增加。Forte等[21]研究发现过度沉积在细胞外基质中的胶原蛋白会影响心肌细胞的传导性和收缩性。Frangogiannis[22]研究认为心肌细胞外基质成分变化与心脏的病理状态密切相关，感染可触发炎症信号通路，发生TGF-β级联反应，并激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，产生的神经体液介质、细胞因子和生长因子直接刺激成纤维细胞转化，从而导致心脏重塑。3.导致子代心律失常：Tita等[23]研究认为绒毛膜羊膜炎母亲发热是导致胎儿心动过速的原因之一。Muraoka等[24]研究发现，在孕周≥34周的临床和组织学绒毛膜羊膜炎孕妇中，胎心率晚期减速、过度减速、心动过速、心动过缓等异常的发生率均显著升高。新生儿心律失常的发病率较低，约为0.1%~4.8%[251。目前绒毛膜羊膜炎对子代心肌细胞传导性远期影响的临床研究较少，理论推测绒毛膜羊膜炎使心肌细胞外基质中的胶原蛋白过度沉积，影响心肌细胞的传导性，与子代心律失常有关。4.其他：在白色念珠菌建模的羊膜腔内感染或脂多糖建模的羊膜内炎症的早产羊模型中，FIRS与平均动脉血压和血氧饱和度降低、心室收缩力下降、舒张功能障碍和心肌细胞数目减少均相关[26]。Mitchell等[271豚尾猴模型实验结果显示，FIRS胎猴心脏组织中白细胞介素6和白细胞介素8显著升高，且发现609个基因在胎儿心脏组织中差异表达，其中包括如ACE2、STEAP4、NPPA和SFRP4等与心脏损伤、形态发育、血管生成和组织重塑等功能有关的多个基因，提示胎猴心脏形态发育和血管形成的基因网络被破坏；此外涉及心脏形态和血管发育的多个基因组和信号通路，如标志性的TGF-β等也显著下调。Bekkering等[28]研究了绒毛膜羊膜炎对子代动脉粥样硬化早期发展的影响，结果发现在脂多糖诱导的孕鼠宫内炎症模型中，子代小鼠6周龄时主动脉和心脏组织中的胆固醇浓度明显增加。1.对围生期结局的影响：绒毛膜羊膜炎与早产率、新生儿死亡率密切相关。约40%~70%的早产由绒毛膜羊膜炎引发，胎龄越小，等[29]纳入了518例单胎死产的研究结果显示，胎死宫内最常见的原因是急性绒毛膜羊膜炎。Venkatesh等[30]研究发现，当胎龄<34周时，绒毛膜羊膜炎母亲分娩的新生儿发生不良结局的几率是正常母亲的2倍；当胎龄≥34周时，绒毛膜羊膜炎母亲分娩的新生儿发生不良结局的几率是正常母亲的3.5倍。Berg等[31]研究认为绒毛膜羊膜炎母亲的炎性标志物升高是新生儿窒息等多种并发症的独立危险因素。Cakir等[32]的研究纳入了284例胎龄<35周的早产儿，结果显示绒毛膜羊膜炎母亲所分娩的早产儿呼吸机支持时间和新生儿重症监护室住院时间更长。2.对子代其他系统的影响：绒毛膜羊膜炎还可以影响新生儿呼吸系统、神经系统等多个器官发育和疾病的发生。Jain等[33]研究认为，绒毛膜羊膜炎介导产生的炎性因子会导致肺泡结构简单化，直接破坏发育中的肺部，使新生儿支气管肺发育不良的发病率上升，并增加远期慢性肺病的风险。Duan等[34]研究发现，中重度组织学绒毛膜羊膜炎与新生儿严重脑室内出血和不良神经系统远期预后(认知障碍和脑性瘫痪)相关。E1Emrani