皮肤微环境中的细胞衰老与炎症衰老2025

皮肤微环境中的细胞衰老与炎症衰老202501引言速了与年龄相关的疾病，如糖尿病、心脏病，甚至某些类型的癌症¹。它响，包括紫外线辐射(UVR)、空气颗粒物(PM)和微生物组¹。值得注意的是，细胞衰老源于内在(增殖耗竭和端粒缩短)和外在压力以及原癌改变性分泌组，它分泌促炎症细胞因子，显著改变皮肤微环境³。细胞衰于皮肤老化过程导致的衰老主要是一种持续的永久状态⁴。在本综述中，02成纤维细胞衰老一个新兴的假说认为，成纤维细胞衰老是皮肤老化过程的主要驱动因素，因为衰老相关分泌表型(SASPs)的释放增加且细胞增殖不可逆转地停滞4。成纤维细胞是构成皮肤真皮层的主要细胞类 致皱纹形成6。永久性衰老或皮肤老化可由内在和外在压力因素在非复制(衰老)成纤维细胞中诱导，这些因素导致端粒缩短、线粒体功能障碍和和转录因子激活蛋白(AP-1),随后激活MMPs,导致胶原蛋白降解和的关键影响²。体外实验中，暴露于B型紫外线(UVB)的皮肤细胞类这通过衰老标志物的表达得到证实，如增加的SASPs和降低的Lamin明确地位于基底层和基底上层，而非真皮层¹9。和p53来抑制肿瘤生长因子(TGF)-β信号通路20。TGF-β是一种细胞因子，通过Smad通路促进细白酶(MMPs)下调和ECM基因表达增强。TGF-β信号通路是通过结缔组织生长因子(CTGF)诱导I型前胶原合成和分泌的主要通路之一。信号通路受损导致CTGF依赖性I型胶原合成β通过Smad和JNK依赖方式增加Beclin1、自噬相关基因(ATG)5和ATG7的mRNA表达来调节自噬的激活/诱导22。真皮成纤维细胞中的自噬在老化过程和外部刺激(如紫外线辐射和颗粒物)诱导的损伤炎症小体激活引起的皮肤过度炎症反应，从而增加老化表型。有趣的是，自噬系统和昼夜节律钟抵抗组织退化并支持多种生物体的长寿²4。因此，2和微染色体维持7解旋酶(昼夜振荡器的转录抑制组分)表达减少所致胞增殖和分化的平衡调节至关重要⁴。由于老化真皮成纤维细胞中功能障DNA损伤诱导的磷酸化组蛋白yH2AX和p16INK⁴a增加，导致表皮萎缩⁴。此外，真皮成纤维细胞中的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路通过调节衰老相关分泌表型(SASPs)参与细胞衰老。mTOR的抑制通过结合蛋白4EBP1下调有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化蛋白激酶2的翻译，从而抑制SASPs²7。雷帕霉素，一种mTOR抑制剂，抑制膜结合细胞因子IL-1a的翻译，导致IL-1a核因子kB(NF-kB)调节炎性老化，进而增加SASPs¹。雷帕霉素减少的IL-1a降低NF-kB转录活性，导致SASPs减少29。线粒体功能障碍是内在和外在皮肤老化的另一个主要驱动因素3中，活性氧簇(ROS)浓度增加，可直接导致皮肤DNA损伤或增强AP-1和NF-kB依赖的信号通路，引起炎性老化³1。在超氧化物歧化酶缺陷小缔组织器官(如皮肤)的老化⁴。持续性的活性氧(ROS)导致的DNA损伤驱动细胞衰老，可通过DNA双链断裂的标志物志物与DNA损伤检查点因子共定位，包括p53结合蛋白1(53BP1)、DNA损伤检查点蛋白1介导因子和Nijmegen断裂综合征蛋白133。此外，端粒相关DNA损伤灶(TAF)的出现已被用于检测衰老细胞并在原位定量组示TAF增加，这表现为53BP1和yH2AX在端粒DNA上胞还导致角质形成细胞失去E-钙黏蛋白、紧密连接蛋白、ZO-1和角蛋白03角质形成细胞衰老和细胞粘附显著下调38。由于细胞老化过程老年皮肤的角质形成细胞分泌的IL-1a增加39。先前一项关于从健康人体升高40。此外，老年皮肤中几种与慢性炎调，包括ORM1,这是一种参与炎症介质转运的血浆结合蛋白41。多项研究报道了人类角质形成细胞在UVB暴露后表达衰老标志物(p16INK⁴a、p21和p53)、SA-β-gal活性以及laminB1表达的丧失28。然而，来细胞主要是黑素细胞而非角质形成细胞42。LaminB1是一种在所有体细Wang等人描述，laminB1与角质形成细在UV暴露后表皮区域衰老细胞的积累和清除19。紫外线辐射(UVR)产生(JNK)²8。这些分子随后激活激活蛋白-1(AP-1)的组分c-Jun和c-fos。AP-1增加基质金属蛋白酶(MMPs)的表达，这些蛋白酶在培养的还受到RNA结合蛋白YBX1的翻译控制，后者在衰老细胞中显著减少。(ROS)诱导人类皮肤细胞，特别是角质形成细胞的衰老。PM是悬浮在空气中的颗粒混合物，最近关于PM的研究表明，它能够渗透到屏障功能受损的皮肤中，使PM处理的角质形成细胞产生增加的白细胞介素-8(IL-8)和基质金属蛋白酶-1(MMP-1)⁴7。特别的PM2.5已被研究作为细胞应激的预测指标48。PM2.5诱导的衰老涉及芳香烃受体(AhR)诱导的ROS产生。Ryu等人显示，PM2.5-AhR-ROS通路通过对衰老相关p16NK⁴a基因表达的表观衰老49。PM2.5诱导的ROS导致DNA甲基转移酶表达减少和DNA去甲基化酶表达增加，引起p16INK4A启动子区域的低甲基化，从而加速Shibagaki等人确立了在健康日本人群中老年和年轻女性皮肤微生物组的多样化和改变对老化过程有显著影响52。额和手部皮肤微生物群的年龄相关变化，结果上有所不同，但在不同年龄组的手部则相似和变形菌门(Proteobacteria)则随着年龄增长线性增加。值得注意的是，外，自噬在成纤维细胞和角质形成细胞老化中的调节作用已被深入研究。心作用，它诱导自噬，并通过Sirtuin1通路保护角质形成细胞免受氧化应激诱导的细胞损伤，而自噬抑制剂或小干扰RNA介导的ATG5敲低则受体、Sirtuin3和腺苷单磷酸活化蛋白激酶调控的自噬来保护角质形成这导致细胞内蛋白质聚集和功能障碍的线粒体积累以及ROS产生57。这种ROS产生的增加触发了细胞内危险感应多蛋白平台，即炎症小体，它通过激活半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)调节促炎症细胞因子IL-1β和04衰老相关的色素沉着和黑素细胞衰老后，角质形成细胞以p53-前阿片黑皮质素细胞刺激激素(a-MSH)、内皮素(ET)-1和干细胞因子(SCF),关转录因子(MITF)在黑色素生成诱导的级联过程中起着关键作用。紫外线辐射引起的角质形成细胞DNA损伤激活p53,启动前阿片黑皮质素MC1R结合诱导MITF,从而激活黑色素生成61。ET-1和SCF结合激活更多的促黑色素生成生长因子，包括肝细胞生长因子和SCF⁶3。与衰老相-1表达驱动的64。最近的研究表明，生长分化因子15在UVA诱导的衰通路和UVB触发的mTOR信号通路(随后抑制自噬)参与上调小眼症相黑色素生成。在黑色素瘤中敲低细胞自噬蛋白，如微管相关蛋白1A/1B-过降低ERK活性减少黑色素和酪氨酸酶活性66。黑色素生成是一个受严格调控的过程，涉及许多细胞内分子，包括p53,当p53被抑制时会降低酪氨酸酶水平28。黑素细胞接受UVB照射会提高p53、p21和c-Fos露于UVB会通过延长p53表达导致色素沉着增加67。最近一项关于黑素如降低的高迁移率族蛋白B1和功能障碍的端粒68。此外，衰老黑素细胞的衰老相关分泌表型(SASPs)以旁分泌方式诱导端粒功能障碍，并通过激活CXC趋化因子受体3依赖的线粒体活性氧(ROS)限制周围细胞的变。病变色素沉着皮肤上真皮上层受损的衰老p38/MAPK阳性细胞介导性紫外线辐射时，MMP2和MMP9的中基底膜的破坏73。有趣的是，MMP2的增加和胶原蛋白IV的减少与突和抗氧化酶(如酪氨酸酶相关蛋白-2和过氧化氢酶)的耗竭被报道为毛发05皮肤驻留免疫细胞与炎症衰老之间的关联 (MNPs)如朗格汉斯细胞(LCs)、树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞感染和癌症的易感性增加50。虽然至今尚未基质细胞与免疫细胞之间的细胞串扰导致皮肤胞(MNPs)中，朗格汉斯细胞(LCs)是唯一具有自我更新特性的表皮树突状细胞80。在老化皮肤中，朗格汉斯细胞数量减少，并且由于IL-1β表达少可能导致针对病原抗原的抗原特异性T细胞启动不足和调节性T细胞的格汉斯细胞的稳态细胞网络对维持表皮屏障完进一步促进了对环境污染物和触发因素的慢性低水平胞和单核细胞是皮肤中另一主要亚群的单核关分泌表型，包括C-C基序趋化因子配体2(CCL2),随后招募前列腺素E2产生的单核细胞并抑制T细胞免疫应答86。在炎症条件下，皮肤浸为巨噬细胞87,这些巨噬细胞释放高水平的基质金属蛋白酶和活性氧，降噬细胞积极参与炎症性衰老并促进皮肤的衰老表型。静止状态的皮肤中T细胞数量是循环T细胞的两倍89。这些皮肤驻留细胞表达记忆和皮肤驻留表型，即所谓的皮肤驻留记忆T细胞90。已经证明，老化皮肤中CD4+与CD8+T细胞比例和调节性T细胞频率增加，而前列腺素E2产生的单核T细胞耗竭，其特征是程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)表达增高，限制了老年人T细胞的效应功能93。也有人提出，衰老的T细胞CD49A+CD8+驻留记忆T细胞数量并未下降97。此外，源自年轻和老年皮肤的T细胞对微生物抗原的抗原特异性增殖以及IFN-y和IL-17A的细06结论在整个生命周期中，皮肤持续暴露于由外部和内部应激因素(如紫外线辐射、空气颗粒物和微生物)引起的炎症变化。随着皮肤微环境(由角质形成细胞、黑素细胞和成纤维细胞组成)中局部炎症和衰老相关分泌表型(SASPs)分泌的增加，向细胞衰老的转变触发炎症性衰老和随后的临床这些细胞与皮肤驻留免疫细胞的关联，并展疫细胞之间串扰的新策略将带来延缓炎症性缩写词4EBP:4E结合蛋白1;53BP1:p53结合蛋白1;a-MSH:a-促黑素细胞激素；AhR:芳香烃受体；AP-1:激活蛋白1;ATG:自噬相关；CCL2:C-C基序趋化因子配体2;CREB:cAMP反应元件结合蛋白；CTGF:结缔组织生长因子；DC轻链3;LCs:朗格汉斯细胞；MAPKAPK2:丝裂原活化蛋白激酶激活蛋白激酶