AbMole PD-L1通过MAPK信号通路诱导自噬及EGFR-TKI原发性耐药在EGFR突变型肺腺癌中的实验结果

AbMole|PD-L1通过MAPK信号通路诱导自噬及EGFR-TKI原发性耐药在EGFR突变型肺腺癌中的实验结果在一项关于程序性死亡配体1（PD-L1）在表皮生长因子受体（EGFR）突变型肺腺癌（LUAD）细胞中对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）原发性耐药作用机制的研究中，研究人员取得了显著的实验结果。来自天津医科大学肿瘤研究所医院肺癌诊疗中心胸部肿瘤科的NaLi,RanZuo,YuchaoHe等多名研究人员发表了题为《PD-L1inducesautophagyandprimaryresistancetoEGFR–TKIsinEGFR-mutantlungadenocarcinomaviatheMAPKsignalingpathway》的研究成果。在该文章中，研究人员使用了Ferrostatin-1（AbMole，M2698）。、ciclopiroxethanolamine（AbMole，M3593）。这些结果不仅深化了我们对LUAD耐药机制的理解，还为未来的治疗策略提供了新的思路。研究团队首先收集了343例接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变型LUAD患者的临床数据，并分析了PD-L1表达与患者预后之间的关系。结果显示，PD-L1高表达的患者对EGFR-TKI治疗表现出更高的原发性耐药率，且PD-L1表达是预测患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的独立不良预后因素。具体而言，在68例接受EGFR-TKI单药治疗的EGFR突变型LUAD患者中，PD-L1阳性组的原发性耐药率显著高于PD-L1阴性组。图1：PD-L1在EGFR突变型LUAD组织样本中的表达降低，并预测EGFR突变型LUAD患者的生存率差。为了进一步验证PD-L1在LUAD细胞中的作用，研究人员在体外建立了稳定的PD-L1过表达细胞系，并进行了一系列细胞功能实验。结果表明，PD-L1过表达显著促进了LUAD细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并抑制了细胞凋亡。通过细胞周期分析，研究人员发现PD-L1过表达导致细胞周期中S期和G2/M期细胞比例增加，G1期细胞比例减少，从而促进了细胞增殖。此外，Westernblotting结果显示，PD-L1过表达上调了CyclinD1和CyclinE1等细胞周期相关蛋白的表达，进一步证实了其对细胞周期进程的促进作用。图2：PD-L1促进EGFR突变型LUAD细胞的增殖和运动，并抑制细胞凋亡。为了探讨PD-L1促进LUAD细胞恶性进展的具体机制，研究人员进行了自噬相关实验。透射电子显微镜（TEM）观察显示，PD-L1过表达细胞中自噬体和自噬溶酶体的数量显著增加。免疫荧光染色和Westernblotting结果也表明，PD-L1过表达上调了自噬相关蛋白LC3B-II、Beclin1、Atg5和Atg7的表达，并降低了p62的表达。这些结果提示PD-L1可能通过诱导自噬来促进LUAD细胞的恶性进展。为了进一步验证这一假设，研究人员使用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-MA）处理PD-L1过表达细胞，并发现自噬被显著抑制后，细胞凋亡率增加，增殖能力减弱。这些结果表明，PD-L1通过诱导自噬来抑制细胞凋亡，从而促进LUAD细胞的恶性进展。鉴于PD-L1在EGFR-TKI原发性耐药中的作用，研究人员进一步探讨了化疗与EGFR-TKI联合治疗的潜力。体外实验结果显示，对于PD-L1高表达的LUAD细胞，EGFR-TKI（如吉非替尼）与化疗药物（如培美曲塞）的联合治疗比单独使用EGFR-TKI更有效。联合治疗通过抑制PD-L1表达和MAPK/ERK信号通路，减少了自噬并增强了抗肿瘤效果。体内异种移植模型实验也证实了这一结果，联合治疗显著抑制了肿瘤生长并延长了小鼠的生存期。图3：PD-L1参与EGFR-TKIs耐药，化疗与EGFR-TKIs协同作用，抑制EGFR突变LUAD细胞的迁移和侵袭。综上所述，本研究揭示了PD-L1通过MAPK信号通路诱导自噬及EGFR-TKI原发性耐药在EGFR突变型LUAD中的重要作用。这些发现不仅增进了我们对LUAD耐药机制的理解，还为临床上针对PD-L1高表