帕金森病非运动症状临床诊治新进展

帕金森病非运动症状临床诊治新进展戴秀珍主任医师概述运动症状非运动症状小结目录概述帕金森病(Parkinson’Sdisease，PD)好发于中老年人，是一种选择性中脑黑质多巴胺能神经元缺失和纹状体多巴胺含量明显减少的中枢神经系统退变性疾病。临床症状包括：运动症状（MS）及非运动症状(NMS)。以往大多重视运动症状，非运动症状常被忽视，并且研究较少。NMS在PD的发生率很高且是非常重要的症状。NMS较MS对患者也许导致更大程度的残疾。导致其生活质量下降和预期寿命缩短。理解并掌握NMS有助于PD的初期诊断。PD的运动症状

静止震颤运动迟缓肌肉僵直姿势反射异常非运动症状在PD患者中相称普遍并贯穿于整个病程中。几乎100％的PD患者至少有一种NMS。20％的PD患者以NMS为首发症状。NMS症状波动与运动症状的波动有关，常出目前运动症状的“关”期。NMS是影响和变化PD患者生存质量和预后的一种关键性原因。多巴胺能药物对非运动症状的疗效不明显或基本无效。目前临床医生认识不充足，轻易导致误诊误治。PD非运动症状睡眠障碍神经精神症状自主神经功能障碍感觉障碍

快眼动期睡眠行为障碍

日间过度嗜睡不宁腿综合征失眠PD睡眠障碍常见类型

睡眠障碍重要包括入睡困难、片段睡眠、睡眠行为障碍和白天嗜睡。这与年龄、病程、多巴胺能（如：美多芭、息宁、森福罗）、非多巴胺能药物（如：司来吉兰、珂丹）的应用有关。重要由于脑干睡眠调整中枢和丘脑-皮质通路发生退行性病变。

日间过度嗜睡日间过度嗜睡：是不能克制的睡意和睡眠发作，在阅读、听课、看电视甚至行走时均可出现。约40％的PD患者的睡眠障碍被神经科医师所忽视。睡眠觉醒节律是由视交叉上核和下丘脑管理，这些区域的退行性病变可引起初期日间过度嗜睡。快眼动期睡眠行为障碍PD患者常合并多种异态睡眠，重要有快眼动期睡眠行为障碍（RBD）。以快眼动期睡眠时相的骨骼肌张力增高为特性。睡眠时这种骨骼肌的失松弛状态，会促使PD患者产生逼真而不快乐的梦境，甚至出现胡言乱语、梦游、袭击行为等异常体现。机制不明，也许与低位脑干神经核的退行性变有关。目前无明确的治疗措施，氯硝安定也许有效，但缺乏可靠的证据。失眠原因复杂多样，最常见的形式是睡眠破碎化，如：夜间运动不能、夜尿症、不宁腿综合征、日间过度嗜睡、异态睡眠等。与病情严重程度、年龄、多巴胺药物疗效等有关，与病程长短无关。焦急和抑郁是PD患者失眠的危险原因，且失眠和焦急互为影响，产生恶性循环。也许与中枢神经元的退行性变影响睡眠-觉醒调整有关，也也许与多巴胺减少有关。下丘脑深部脑刺激术（DBS）也许会对PD有关性失眠起到明显的效果，但由于费用问题，目前此疗法在临床运用尚不广泛。研究认为，干预认知、行为等心理后可改善失眠。不宁腿综合症

夜间睡眠时下肢出现极度的不适感，迫使患者下肢不停的运动，导致严重的失眠。机制尚不明确，也许与多巴胺能系统功能障碍及自主神经功能紊乱有关。Szatmari等经研究发现RLS是PD的一种初期临床特性。美国PD非运动症状治疗指南推荐：多巴胺受体激动剂：罗匹尼罗和普拉克索治疗原发性不宁腿综合征。但此类药物治疗PD有关性不宁腿综合征的证据尚嫌局限性。神经精神症状焦虑抑郁淡漠认知功能改变痴呆焦急焦急可以当做独立症状，也可以作为抑郁的特性之一。证据表明，高达40％的PD患者受到焦急的困扰。焦急对患者的生活质量影响较大，一般体现为恐慌症、广泛性焦急障碍和社交恐惊症，约14％～65％的PD患者,有焦急和抑郁症状共存。焦急往往发生在运动症状的“关”期，也可以独立波动。焦急与抑郁相比，承担了更多的生理和心理的压力，对患者的影响更大。在焦急的治疗上一直没有系统的大规模的药物研究。苯二氮卓类药物对焦急有一定的效果，但需谨慎使用。抑郁是重要的预测PD患者整体生活质量的症状。研究发现，约35％的PD患者有明显的抑郁症状，绝大多数为轻一中度，情绪低落、缺乏快感、易怒、有自杀想法，但自杀率非常低。回忆性研究表明，在确诊PD之前，约9.2％的患者已经有抑郁症状，因此，抑郁是较一定的运动前期症状。研究表明，中脑边缘系统多巴胺能、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素能神经元变性与抑郁症发病率有亲密联络。符合抑郁原则的PD患者并未得到治疗，或治疗不规范。

抑郁淡漠可发生于PD整个病程中，体现多种多样。淡漠有别于抑郁、嗜睡和疲劳，对切身利益有关的事情缺乏对应的情感反应，表情呆板。研究认为，PD患者大脑皮层”奖赏系统”中D3型多巴胺能受体密度减低，系统内加工明显减少，也许是PD患者淡漠发生的重要机制。认知功能变化痴呆大部分PD患者有认知功能变化，体现为进行性记忆力、视空间能力和执行能力的下降，晚期发展为痴呆（PDD）。研究显示：PDD的重要发病机制也许是蓝斑、基底核等区域的神经元丢失和大脑皮层胆碱能神经的严重退变。目前对于PDD的治疗，应用较多的是胆碱酯酶克制剂，改善PDD患者的认知功能和行为异常。研究证明用艾斯能3～12mg／d，可改善中度PDD患者的痴呆症状，口服有恶心、呕吐或震颤等不良反应，经皮给药艾斯能因其副作用少，是未来治疗PDD的一种发展方向。多奈哌齐随机双盲试验证明能改善PDD患者的认知功能。自主神经功能障碍自主神经功能障碍重要是由调整自主神经节律的核团(包括迷走神经背核、疑核和其他延髓中枢核团)出现异常所致，重要体现为如下几种症状：体位性低血压便秘泌尿生殖系统功能障碍多汗体位性低血压体位性低血压是心血管病的常见症状，约占50%，体现为忽然站立时出现全身乏力、头晕、甚至晕厥等症状。闷热、高龄、饮酒、饱餐及扩血管药物均可诱发或加重。体位性低血压是导致跌倒或意外事故的危险原因。研究提醒，PD有关的神经节后交感神经去甲肾上腺素能的去神经化，被认为是PD患者发生体位性低血压的也许机制。目前FDA同意用于治疗体位性低血压的药物有米多君和屈昔多巴，也有研究提醒：多潘立酮和氟氢可的松对PD有关性体位性低血压有效。便秘便秘是常见的PD非运动症状之一，很早即有。虽然PD患者中枢神经系统和结肠的多巴胺能神经都存在着严重的退化。但应用单纯多巴胺能药物治疗后便秘无明显缓和。提醒便秘也许存在着非多巴胺能机制。有研究表明，等渗聚乙二醇能增长肠蠕动次数和大便黏稠度，提醒该药也许对PD有关性便秘有效。

泌尿系统功能障碍夜尿症是PD患者泌尿系统功能紊乱最先出现的症状，为尿频、尿急、夜尿多、尿失禁、排尿启动困难、膀胱储存和排泄功能的障碍。原因:桥脑排尿中枢受累导致排尿反射障碍,另一方面逼尿肌的高反应性。目前认为：胆碱能受体克制剂能减少膀胱逼尿肌的不随意收缩。多巴胺能药物和深部脑刺激治疗能改善或重建排尿反射，对排尿困难有效。治疗方面，PD患者夜间应减少喝水，排除尿路感染或前列腺问题。假如这些状况出目前“关”状态，调整PD治疗药物也许有效，可以选用托特罗定、奥西布宁等抗胆碱药物治疗。

生殖系统功能障碍

性功能障碍多见于男性，重要体现为性欲过强或性欲减退、阴茎勃起障碍等。性功能障碍也许是副交感神经功能障碍和年龄有关性的睾酮减少有关。治疗抑郁和心血管疾病的药物也许会导致性功能障碍。治疗：全面分析停用有潜在风险的药物或减量。个别病例在“关”的状态时，性功能障碍会加剧。调整PD治疗药物也许有效，磷酸二酯酶克制剂（西地那非、伐地那非或他达拉非）可用。多汗PD的多汗重要体现为在”关期”。与天气或运动无关的脸和躯干大汗淋漓，伴伴随皮肤交感神经促汗反射的减少。这提醒了患者突触后交感神经功能的减退。目前认为左旋多巴或多巴胺受体激动剂可减少PD患者汗腺的分泌。疼痛视觉障碍嗅觉障碍感觉障碍嗅觉障碍研究发现多达63.6％的PD患者存在明显嗅觉减退，很少数存在嗅觉倒错，超过70％的患者未意识到自己嗅觉功能受损。嗅觉障碍与疾病的严重程度和迅速进展有关。证据证明嗅觉障碍重要是由于嗅球和嗅前核病变所引起，也也许与胆碱、血清素和去甲肾上腺素系统的损害有关。嗅觉检测能大大提高PD诊断的精确性，也可作为PD初期筛查的敏感指标之一。PD有关性嗅觉障碍一般无需特殊处理，目前也无有效的治疗方案可循。研究发现嗅觉障碍是PD痴呆的独立危险原因。疼痛疼痛是PD十分常见的症状,这些患者大多接受多种不恰当的治疗，甚至是激素治疗。疼痛症状分几种亚型：骨骼肌疼痛、运动障碍性疼痛、根性疼痛、中枢性疼痛等，也有口腔和生殖器疼痛的报道。疼痛机制不明，也许与肌强直、骨骼畸形、机械原因有关。由肌张力障碍形成的固定反复姿势，是运动障碍性疼痛的重要原因。运动及物理疗法有效，可防止肌肉挛缩。老式的镇痛药物，如非类固醇类药物，也可缓和症状。左旋多巴在治疗肌强直和运动障碍的同步也可以改善运动障碍性疼痛，肉毒素可有效治疗局限性肌张力障碍疼痛。视觉障碍

临床研究发现，PD患者的视觉症状包括：对比敏感度减少、颜色识别受损、双眼会聚局限性、干眼综合征等。眼周构造的异常易引起脂溢性睑缘炎和睑板腺疾病等。同步，实体视觉也常受影响。原因也许与视网膜神经纤维层和视网膜中央窝变薄有关。

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