肺部真菌感染-教学课件

肺部真菌感染定义侵袭性肺部真菌感染〔invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI〕是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染分为原发性和继发性2种类型。引起IPFI常见的真菌主要是:念珠菌属曲霉属隐球菌属接合菌〔主要指毛霉〕肺孢子菌等2.是指真菌引起的支气管肺部真菌感染肺部真菌感染不包括真菌寄生、真菌作为过敏原引起的支气管哮喘。原发性－免疫功能正常，有或无临床肺部真菌感染病症的肺部真菌感染。继发性－指伴宿主因素和免疫功能受损的肺部真菌感染，在临床上较为常见。皮炎芽生菌致病性真菌组织胞浆菌马尼菲青霉菌白念珠菌念珠菌光滑念珠菌病原菌条件致病菌克柔念珠菌平滑念珠菌热带念珠菌曲霉菌新生隐球菌毛霉菌流行病学：肺部真菌感染占深部真菌感染的60％以上该病发生率不断增加病死率50-88％〔过去10年〕我国以白念和曲霉菌肺部感染多见20世纪50年代0.3％肺部真菌感染有逐年升高趋势70年代中期11.3％增加了35.7倍细菌感染67％医院感染中真菌感染23％白念为主，呈下降趋势念珠菌占第一位非白念次之，呈上升趋势曲霉及隐球菌占第二位耐氟康唑、二性霉素B的菌株有增加趋势。二、肺部真菌感染的检测方法2.临床诊断：屡次标准的痰培养阳性保护性毛刷取得的痰培养阳性支气管肺泡灌注液培养阳性新生隐球菌阳性合格痰镜检和培养或发现肺孢子菌包囊、滋养体、囊内小体肺外周达胸膜处结节、实变病肺曲霉感染灶、晕轮征10－15天后肺结节病灶或肺实影像学变区液化，出现空洞或新月征。双肺出现毛玻璃样肺间质病变肺孢子菌感染征象。同时伴低氧血症。血液标本中真菌细胞壁成分曲霉半乳甘露聚糖抗原(GM)－早期诊断－血中抗原测定临床及影像改变前数天即阳性敏感性达80%以上特异性临床及影像学改变出现数天后表达1,3-β-D葡聚糖抗原(G)阳性可能为念珠菌或曲霉感染念珠菌、曲霉定植时G阴性

不能用于早期诊断血液真菌抗体测定可用于疾病动态监测4.血液真菌DNAPCR法痰液真菌DNA二者敏感性、特异性都较高但易被污染，且缺乏标准化IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。三、肺部真菌感染的诊断2〕临床特征：肺曲菌感染的肺部影像学特征主要特征肺孢子菌肺炎的影像学特征肺部感染的病症和体征次要特征影像学出现新的肺浸润影持续发热96h，经积极抗菌治疗无效。3〕微生物学检查：①合格痰液直接镜检发现菌丝，真菌培养两次阳性；②BAL液直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；③合格痰或BAL液直接镜检或培养新生隐球菌；④合格痰或BAL液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；⑤血标本GM抗原阳性；⑥血标本G抗原阳性；⑦血液、胸腔积液标本隐球菌抗原阳性。4〕肺组织病理检查确诊IPFI至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及以下1项微生物学或组织病理学依据确诊IPFI的微生物学或组织病理学依据霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体〔非酵母菌的丝状真菌〕，并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属〔除外马尼菲青霉〕真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。酵母菌肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和〔或〕假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。肺孢子菌肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。临床诊断IPFI至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征1项微生物学检查依据拟诊IPFI至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊＋＋＋＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－－注：＊原发性者可无宿主因素，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性〔除外肺孢子菌〕诊断IPFI的三个级别拟诊IPFI临床诊断IPFI确诊IPFIIPFI防治策略1.一般预防2.靶向预防3.拟诊治疗4.临床诊断治疗5.确诊治疗临床特征微生物学检查组织病理学宿主因素IPFI的诊治流程临床处理程序与策略IPFI的临床处理程序原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗〔确诊治疗〕。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗〔经验治疗〕或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见文献。 一般预防有宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节无发病时应注意保护环境一旦有IPFI发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，去除感染源。除非出现医院感染爆发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防。靶向预防拟诊治疗即通常所谓经验性治疗,应综合考虑广谱、有效、平安和效价比等因素选择抗真菌药物临床诊断治疗亦称先发治疗〔Pre-emptiveTherapy〕在有宿主因素的患者开展系统性连续监测，包括每周2次胸部摄片或CT扫描或真菌培养，或真菌抗原检测。如发现阳性结果，按临床诊断IPFI，立即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。确诊治疗即靶向治疗针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。常见IPFI的抗真菌治疗支气管-肺念珠菌病侵袭性肺曲霉病肺隐球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎支气管-肺念珠菌病白念珠菌感染应用氟康唑，参考病情严重程度确定剂量。亦可选择伊曲康唑、两性霉素B〔或含脂制剂〕、卡泊芬净〔中国食品药品监督管理局尚未批准其用于念珠菌治疗〕、伏立康唑。目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势，实验室在培养别离出念珠菌后应鉴定出菌种。各种念珠菌感染的推荐治疗用药可参见后表。疗程视治疗反响而定，要求肺部病灶根本吸收方能停药。

(一)肺念珠菌病【病因】肺念珠菌病(pulmonarycandidiasis)是由念珠菌属(candida)引起的肺部感染性疾病。其中以念珠菌最为常见，约占真菌性肺炎的80％以上。念珠菌属有多种，包括白色念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌和光滑念珠菌，其中白色念珠菌是最为常见的致病菌。在25℃或37℃时培养均可生长。通常以酵母菌样形式繁殖生长，有芽管产生。【病理】肺念珠菌肺炎的病理表现有灶性中心干酪性坏死，内有酵母菌样孢子，周围有菌丝、巨噬细胞和淋巴细胞浸润，肺泡壁增厚，支气管纤维组织增生。

【治疗】1．一般治疗注意保暖，及时纠正水、电解质和酸碱失衡。2．抗生素药物治疗，广谱抗真菌药氟康唑对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的深部真菌感染均有效。剂量为200mg／d，分2次口服，首剂加倍。病情重者可用400mg／d，甚至可高达6～12mg／(㎏/d)，分2次静脉滴注。另外两性霉素B或两性霉素B脂质体复合物可用于重症患者，剂量为0．6～0．7mg／(㎏/d)，后者毒性反响较小。或用伊曲康唑(斯皮仁诺)，口服剂量0．1～0．2g／d，顿服，疗程3～6个月。静脉剂量为第1、2天每12h1次，每次200mg，约lh静脉滴注完毕，以后每日200mg。侵袭性肺曲霉病传统治疗为两性霉素B〔或含脂制剂〕。但目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗。【病因】1．肺曲霉菌病(pulmonaryaspergillosis)主要由烟曲霉引起。在真菌性肺炎中居第二位，仅次于白色念珠菌肺炎。曲菌(as-pergillus)为非二性形态的丝状真菌，真菌外表被色素，显微镜下可见菌丝和芽孢。2．曲菌广泛存在于自然界。易于生存和传播的三个主要因素是：①代谢需要简单，腐生质为其生长的最好土壤。从腐烂的植物中如种子、草地、树叶均可别离出曲菌；②在代谢过程中承受温度、湿度等环境条件能力强；③在空气中广泛分布，每一个曲菌以数千个孢子飘散在空气中，造成空气中曲菌大量污染，较易吸入呼吸道。大量吸入可引起急性气管一支气管炎或肺炎。3．曲菌属于条件致病菌，常见有烟曲菌、黄曲菌、土曲菌等。其中寄生于人呼吸道的多为烟曲菌，并产生毒素。(二)肺曲霉菌病【病理】病理表现以广泛支气管炎、细支气管炎和肺组织的炎症、糜烂、溃疡和组织坏死为特征。发芽孢子的菌丝侵袭支气管内膜，引起坏死性支气管肺炎。肺血管被侵袭后出现：①血栓形成、栓塞或梗死伴组织坏死；②血管破坏引起咯血；③病灶广泛扩散，侵袭心、脑、肾和脾。有时肺外病灶可血行播散至肺。【诊断】1．临床表现临床上主要有三种类型：①侵袭性曲霉病是最常见的类型，也是最严重的类型。主要病症为干咳、胸痛，或有咯血，病变严重时可有喘气、呼吸困难，甚至呼吸衰竭，局部患者可出现中枢神经系统感染病症。②曲霉肿又称曲霉球，常继发于支气管囊肿、支气管扩张、肺脓肿和肺结核空洞。主要表现为反复咯血，甚至大咯血，或伴有刺激性干咳。③变应性支气管肺曲霉菌病多是由烟曲菌引起的气道高反响性疾病。主要表现为突然出现哮喘样发作病症，一般平喘药无效。2．X线检查侵袭性曲霉病胸片表现为以胸膜为基底的多发性的楔形阴影或空洞；胸局限性肺不张，肺体积缩小，胸部CT早期有晕轮征，即结节影周围环绕低密度影，后期为新月体征；曲霉肿的胸片主要表现为原有的慢性空洞内有一团块影，随体位改变而在空腔中移动；变应性支气管肺曲霉菌病的胸片主要表现为上叶短暂性实变或不张，可发生于双侧，中央支气管囊状扩张及壁增厚征象，如“戒指征〞和“轨道征〞。3．特殊检查组织培养及组织病理学检查可确诊。血清曲霉抗体测定和血、尿、脑积液及肺泡灌洗液曲霉菌半乳甘露聚糖测定和。PCR测定血中曲霉DNA可协助本病的诊断。支气管肺泡灌洗液涂片、培养和(或)抗原测定对于免疫抑制宿主侵袭性曲霉病有很好的特异性阳性预测值。

肺隐球菌病播散型肺隐球菌病或病变虽然局限，但宿主存在免疫损害时，推荐两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑治疗

疗程8周至6个月，轻症患者可用两性霉素B或氟康唑400mg,1次/d，持续8

10周。不伴脑膜炎的非艾滋病患者可选择伊曲康唑口服液400mg/d，疗程视病情适当延长。肺毛霉病肺孢子菌肺炎肺孢子菌肺炎非急性轻中症患者〔呼吸空气时PaO2>70mmHg〕：SMZ-TMP2片，每8h口服1次，连用21d；或氨苯砜100mg每天一次顿服+TMP15mg/kg分3次口服，连用21d。另选方案为：克林霉素300～450mg、每6h口服1次＋伯氨喹〔含基质〕15mg/d口服，连用21d。常见IPFI的抗真菌治疗念珠菌感染的抗真菌药物选择菌种推荐药物白念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑*、氟康唑*氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑*、两性霉素B氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净剂量依赖性敏感名称抗真菌谱药代动力学用法注意事项两性霉素B曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌等需静脉给药；血浆蛋白结合率高；可通过胎盘屏障；脑脊液浓度低；血半衰期24h；肾脏清除慢0.5-1mg/kg.d；开始1-5mg给药，后每日或隔日增加5mg，避光缓慢静滴（＞6h）严密监测肾功能及血钾，避免与其他肾毒性药物联用，注意输液中反应（加少量激素，先用解热药及抗组胺药）两性霉素B脂质体同上易在肝、脾中浓集肾脏中较少蓄积；清除半衰期100-150h两性霉素B脂质复合体（ABLC）5mg/kg；两性霉素B胆固醇复合体（ABCD）3-4mg/kg；两性霉素B脂质体L-AmB3-5mg/kg；开始低剂量，渐加量，滴注时间可缩至1-2h肾毒性明显减低，输液反应大为减少，仍需监测肝肾功名称抗真菌谱药代动力学用法注意事项氟胞嘧啶隐球菌、念珠菌属、单用易耐药，多与两性霉素B联用口服生物利用度78-90％，达峰时间2h，分布广泛，脑浓度为血浓度的50-100％，半衰期2.4-4.8h，90％以上原形从肾排出10