抗菌药物作用机制（药理学课件）

抗菌药物作用机制作用机制抗菌药物都具备一个共同的特点，对病原微生物具有较高的“选择性毒性作用”，同时对患者又不造成损害。这种选择性的毒性作用对于临床用药安全极其重要。抗菌药物的“选择性毒性”作用，主要源于药物对病原微生物某些特殊靶位的作用。选择性毒性作用一、抗菌药物作用机制类型不同种类抗菌药物作用靶位不同。抗菌药物的作用机制可根据作用靶位不同进行分类。二、作用机制特点使细菌不能生长繁殖。干扰细菌细胞壁的合成破坏细菌屏障作用。损伤细菌细胞膜二、作用机制特点使细菌丧失生长繁殖的物质基础。影响细菌细胞的蛋白质的合成阻碍遗传信息的复制。影响核酸的代谢三、抗菌药物的主要作用部位部位抗菌药物主要靶位细胞壁β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类等)青霉素结合蛋白杆菌肽异戊二烯磷酸盐糖肽类酰基－D－丙氨烯－D－丙氨酸环丝氨酸丙氨酸消旋酶、丙氨酸合成酶磷霉素丙酮酸转移酶抑制细菌细胞壁的合成胞浆膜内胞浆膜胞浆膜外N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸磷霉素N-乙酰胞壁酸五肽环丝氨酸N-乙酰葡萄糖胺十肽聚合物甘氨酸万古霉素脂载体万古霉素十肽聚合物粘肽青霉素头孢菌素类抑制细菌细胞壁的合成部位抗菌药物主要靶位细胞膜多粘菌素类磷脂类多烯类(两性霉素B、制霉菌素等)固醇类吡咯类(酮康唑、氟康唑等)去甲基酶(影响麦角固醇合成)影响胞浆膜通透性真菌胞浆膜固醇细菌胞浆膜磷脂胞浆通透性增加，蛋白质、核苷酸、糖、盐外漏细菌死亡咪唑类抗真菌药多烯类抗真菌药多粘菌素类影响胞浆膜通透性部位抗菌药物主要靶位核糖体（蛋白质合成）氯霉素肽基转移酶大环内酯类mRNA位移林可霉素类肽基转移酶夫西地酸伸长因子G四环素类核糖体A位氨基糖苷类起始复合物，遗传密码错误莫匹罗星异亮酰胺转移酶+RNA合成酶抑制细菌蛋白质合成作用于30S亚基影响蛋白合成全过程的药物作用于50S亚基影响肽链延伸作用于30S亚基氨其糖苷类抗生素大环内酯类、林可霉素和克林霉、氯霉素四环素影响肽链延伸抑制细菌蛋白质合成部位抗菌药物主要靶位核酸喹诺酮类DNA旋转酶、拓扑异构酶IV新生霉素DNA旋转酶(B亚单位)利福平RNA多聚酶硝基咪唑类DNA股硝基呋喃类DNA股叶酸合成磺胺药二氢叶酸合成酶二氨基嘧啶类(甲氧苄啶等)二氢叶酸还原酶影响核酸和叶酸代谢二氢叶酸还原酶对氨基苯甲酸二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸合成酶磺胺类（PABA类似物）甲氧苄胺嘧啶（TMP，叶酸类似物）嘌呤核酸喹诺酮类：抑制DNA回旋酶复制受阻DNA合成↓利福平：抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻mRNA↓四、其它抑制分枝菌酸的合成异烟肼乙硫异烟胺分枝菌酸结核杆菌细胞壁有丙硫异烟胺可抑制分枝菌酸合成酶，使分枝菌酸合成减少，造成细胞壁缺损，细菌内容外漏，菌体死亡。(mycolicacid)四、其它抗真菌药01主要作用于真菌细胞膜的固醇，属于此类者有吡咯类，多烯类及烯丙胺类抗真菌药。02作用于真菌细胞壁的药物，如棘白菌素类。03抑制核酸合成，如5－氟胞嘧啶。细菌耐药性及产生机制细菌耐药现状当前，各种多重耐药、广泛耐药甚至泛耐药菌株的世界性流行成为全球抗感染领域的重大挑战，如耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌、广泛耐药非发酵菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌和肠球菌都是临床治疗的难点问题。关注细菌耐药的流行病学变化、正确选择抗菌药物、合理应用抗菌药物是提高细菌感染性疾病治疗效果、降低不良反应及减少或减缓细菌耐药性发生的关键。一、细菌耐药性随着抗菌药物在临床上的广泛应用，细菌常会出现耐药性，造成临床治疗中的困难。一、细菌耐药性即耐药性为某种细菌固有的特点。天然或固有的耐药性由于细菌获得耐药基因，使原来敏感的细菌变为耐药。获得耐药性分类一、细菌耐药性特点其原因可能由于细菌缺少对药物敏感的靶位，或细菌具有天然屏障致药物无法进入细菌体内。例如万古霉素不能穿透革兰阴性杆菌的外膜进入菌体，致革兰阴性细菌对万古霉素天然耐药。肠球菌属的青霉素结合蛋白不易与头孢菌素类结合，造成肠球菌属对头孢菌素类天然耐药。天然或固有的耐药性一、细菌耐药性特点获得耐药性耐受性细菌(即原来敏感的细菌仍可为一定浓度的药物所抑制，但在药物达到杀菌浓度时仍能存活。亦应视为一种获得性耐药。获得性耐药是目前临床面临的最主要的耐药问题。二、发生机制细菌可通过一种或多种机制对一种或多种不同类的抗菌药产生耐药性，或一种耐药机制可能导致细菌对几种不同类的抗菌药耐药。二、发生机制抗菌药物的耐药机制耐药机制耐药性举例I.减少细菌体内药物浓度

增加药物外排四环素（tetA基因）

喹诺酮类（norA基因）减低外膜通透性β-内酰胺类（外膜蛋白OmpF，OprD）

喹诺酮类（外膜蛋白OmpF）减低细胞膜转运氨基苷类（减少能量供应）二、发生机制抗菌药物的耐药机制耐药机制耐药性举例II.使抗菌药物灭活(可逆或不可逆)β-内酰胺类（β-内酰胺酶）

氨基苷类（钝化酶）

氯霉素、大环内酯类（灭活酶）二、发生机制抗菌药物的耐药机制耐药机制耐药性举例III.作用靶位改变喹诺酮类（旋转酶修饰）

利福平（改变DNA多聚酶结合）

β-内酰胺类（青霉素结合蛋白改变）

大环内酯类（rRNA甲基化）

氨基苷类（核糖体改变）

糖肽类（VanA，VanB）

甲氧苄啶（二氢叶酸还原酶）二、发生机制抗菌药物的耐药机制耐药机制耐药性举例IV.其他磺胺药；甲氧苄啶（高产酶）

硝基咪唑类（还原减少）三、一些重要致病菌的耐药机制甲氧西林耐药葡萄球菌（MRS）.1金葡菌可产生一种特殊的青霉素结合蛋白PBP2a，其与β内酰胺类抗生素的亲和力减低，因而产生耐药性(MRSA)。.2PBP2a由mecA基因编码，每株MRSA菌都有mecA基因，而敏感株则无。三、一些重要致病菌的耐药机制甲氧西林耐药葡萄球菌（MRS）.3带有mecA基因的菌株对青霉素类、头孢菌素类、单环β内酰胺类抗生素均呈耐药。.4由于其所在的转座子常带有对其他抗生素的耐药基因，使耐甲氧西林葡萄球菌常可对红霉素、四环素类、夫西地酸、磺胺药、链霉素等氨基苷类及氟喹诺酮类同时耐药。三、一些重要致病菌的耐药机制耐万古霉素肠球菌肠球菌属对万古霉素的耐药性的6种基因型VanAVanBVanC1VanC2/C3VanDVanE三、一些重要致病菌的耐药机制耐万古霉素肠球菌VanAVanBVanD获得性耐药VanEVanC1VanC2/C3固有耐药性三、一些重要致病菌的耐药机制耐万古霉素肠球菌万古霉素与细菌肽聚糖前体末端的D－丙氨酰－D－丙氨酸结合，抑制细胞壁肽聚糖的合成。耐万古霉素菌株中VanA、VanB、VanD型可产生一组功能相似的连接酶，导致合成D－丙氨酰－D－乳酸取代正常的细胞壁肽聚糖末端的D－丙氨酰－D－丙氨酸，前者与万古霉素的亲和力仅为正常成分的0.001，使万古霉素不能与其靶位结合，造成细菌对万古霉素耐药。三、一些重要致病菌的耐药机制耐青霉素肺炎链球菌目前肺炎链球菌仍是社区常见感染的最重要病原菌获得性肺炎中耳炎窦炎化脓性脑膜炎三、一些重要致病菌的耐药机制耐青霉素肺炎链球菌产生耐药性的原因可能由于青霉素和其他β-内酰胺类抗生素产生的选择性压力，使少数几种血清型菌株的PBP突变成为青霉素低度耐药株。此后细菌通过遗传转化过程，识别、吸收并整合来自异种细菌(可能为草绿色链球菌)的DNA片段，最后形成高耐菌株。三、一些重要致病菌的耐药机制耐药革兰阴性杆菌近年来由于许多广谱β-内酰胺类抗生素尤其第三代头孢菌素在临床上广泛使用，引起细菌产生许多新的β-内酰胺酶，可以水解各种广谱β-内酰胺类。三、一些重要致病菌的耐药机制耐药革兰阴性杆菌其中，产超广谱酶(ESBLs)菌的发现与临床上广泛应用第三代头孢菌素密切有关，导致细菌对第三代头孢菌素、氨曲南及第四代头孢菌素耐药，但对碳青霉烯类、头霉素类和β-内酰胺酶的复方制剂多数仍呈敏感。而染色体介导的AmpC酶也是临床上重要的β-内酰胺酶，该酶主要在肠杆菌属、普罗威登菌属、莫根菌属、沙雷菌属和假单胞菌属中，导致细菌对头霉素类、第三代头孢菌素和β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂耐药。一二三、一些重要致病菌的耐药机制耐药厌氧菌01肠道中存在的大量脆弱拟杆菌，其中某些菌株产生能水解头孢西丁和亚胺培南的β-内酰胺酶因而对两者耐药。口腔中存在大量厌氧菌，产黑色素拟杆菌和其他拟杆菌属中多数可产生青霉素酶而对青霉素耐药。02三、一些重要致病菌的耐药机制耐药厌氧菌03对甲硝唑及其他硝基咪唑类耐药的厌氧菌尚不多见，但某些菌株可改变细菌体内的硝基还原酶，使甲硝唑在菌体内不能还原成活性型而发挥抗菌作用，导致细菌对甲硝唑耐药。三、一些重要致病菌的耐药机制耐药粪肠和屎肠球菌近年来临床分离株中肠球菌属有增多趋势，其中粪肠球菌约占70%，屎肠球菌约20%，其他肠球菌属约10%(鹑鸡肠球菌、坚韧肠球菌、铅黄肠球菌等)。屎肠球菌对各种抗菌药物的耐药率均较粪肠球菌为高。粪肠球菌对氨苄西林敏感的菌株占80%以上，而屎肠球菌中敏感株不足40%；前者对呋喃妥因耐药者<10%，后者则达24%，提示呋喃妥因仍可用于粪肠球菌所致的下尿路感染。三、一些重要致病菌的耐药机制耐药粪肠和屎肠球菌肠球菌属在体外试验中对高浓度庆大霉素(120ug/片)的耐药率均超过50%，提示庆大霉素与氨苄西林联合时对这些菌株无协同抗菌作用。喹诺酮类和亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类对肠球菌属的作用均较差。四、细菌对一些常用抗菌药物的耐药机制抗菌药物耐药机制遗传基础通常存在的细菌β-内酰胺类青霉素类头孢菌素类改变青霉素结合蛋白染色体葡萄球菌属、肺炎链球菌流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌大肠埃希菌、铜绿假单胞菌碳青霉烯类细胞壁及细胞膜渗透性减低产生β-内酰胺酶染色体质粒和染色体铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌葡萄球菌属、肠球菌属、肠杆菌科细菌、铜