宫缩抑制剂及硫酸镁的临床应用

宫缩克制剂及硫酸镁的临床应用广州市番禺区何贤纪念医院惠薇九月宫缩抑制剂分类及临床应用1硫酸镁的产科临床应用进展2小结3CONTENTS宫缩克制剂分类及临床应用1Chapter宫缩克制剂的分类钙离子通道阻滞剂硝苯吡啶前列腺素合成酶克制剂吲哚美辛β2-肾上腺素能受体激动剂利托君（羟苄羟麻黄碱）硫酸镁缩宫素受体拮抗剂阿托西班(依保)一氧化氮供体硝酸甘油贴解痉剂间苯三酚早产的临床诊断与治疗指南（）宫缩克制剂临床应用目的：防止即刻早产，为完毕促胎肺成熟治疗、以及转运孕妇到有早产儿急救条件的医院分娩赢得时间适应证：宫缩克制剂只应用于延长孕周对母儿有益者，故死胎、严重胎儿畸形、重度子痫前期、子痫、绒毛膜羊膜炎等不使用宫缩克制剂。在有监测条件的医疗机构，对有规律宫缩的孕妇可根据宫颈长度确定与否应用宫缩克制剂：阴道超声测量CL<20mm，用宫缩克制剂，否则可根据动态监测CL变化的成果用药（Ⅰ级）宫缩克制剂给药疗程：早产的临床诊断与治疗指南（）宫缩克制剂持续应用48h（Ⅰ级A）。因超过48h的维持用药不能明显减少早产率，但明显增长药物不良反应，故不推荐48h后的持续宫缩克制剂治疗。宫缩克制剂联合使用：早产的临床诊断与治疗指南（）因2种或以上宫缩克制剂联合使用也许增长不良反应的发生，应尽量防止联合使用。（1）钙通道阻断剂：硝苯吡啶作用机制：克制钙离子通过平滑肌细胞膜上的钙通道重吸取，从而克制子宫平滑肌兴奋性收缩。硝苯吡啶能减少7d内发生早产的24%、孕34周前发生早产的17%；减少呼吸窘迫综合征37%、坏死性小肠炎79%、脑室周围出血41%。荟萃分析显示，硝苯吡啶在延长孕周至37周后分娩的作用，也许优其他宫缩克制剂。使用方法：口服，但对使用剂量尚无一致见解。英国皇家妇产科协会（ROCG）指南推荐硝苯吡啶起始剂量为20mg口服，然后每次10~20mg，每天3~4次，根据宫缩状况调整，可持续48h。服药中注意观测血压，防止血压过低。（2）前列腺素克制剂：吲哚美辛作用机制：非选择性环氧合酶克制剂，通过克制环氧合酶，减少花生四烯酸转化为前列腺素，从而克制子宫收缩。吲哚美辛能明显减少48h与7d内发生的早产（95%CI为0.34~1.02），也能减少妊娠37周内的早产（95%CI为0.31~0.94）。使用方法：重要用于妊娠32周前的早产，吲哚美辛起始剂量为50~100mg经阴道或直肠给药，也可口服，然后每6小时给25mg，可维持48h。副作用：在母体方面重要为恶心、胃酸反流、胃炎等；在胎儿方面，妊娠32周前使用或使用时间不超过48h，则副作用较小；否则可引起胎儿动脉导管提前关闭，也可因减少胎儿肾血流量而使羊水量减少，因此，妊娠32周后用药需要监测羊水量及胎儿动脉导管宽度。当发现胎儿动脉导管狭窄时立即停药。禁忌证：孕妇血小板功能不良、出血性疾病、肝功能不良、胃溃疡、有对阿司匹林过敏的哮喘病史。（3）β2肾上腺素能受体兴奋剂：利托君作用机制：与子宫平滑肌细胞膜上的β2肾上腺素能受体结合，使细胞内环磷酸腺苷（c-AMP）水平升高，克制肌球蛋白轻链激酶活化，从而克制平滑肌收缩。荟萃分析显示，利托君可减少48h内发生早产的37%、7d内发生早产的33%，但不一定能减少新生儿呼吸窘迫综合征发病率和围产儿死亡率。使用方法：利托君起始剂量50~100μg/min静脉点滴，每10分钟可增长剂量50μg/min，至宫缩停止，最大剂量不超过350μg/min，共48h。使用过程中应亲密观测心率和主诉，如心率超过120次/min，或诉心前区疼痛则停止使用。副作用：在母体方面重要有恶心、头痛、鼻塞、低血钾、心动过速、胸痛、气短、高血糖、肺水肿、偶有心肌缺血等；胎儿及新生儿方面重要有心动过速、低血糖、低血钾、低血压、高胆红素，偶有脑室周围出血等。用药禁忌证：有心脏病、心律不齐、糖尿病控制不满意、甲状腺功能亢进者。早产的临床诊断与治疗指南（）年ACOG早产处理指南推荐:以上3种药物为克制早产宫缩的一线用药。（4）缩宫素受体拮抗剂：阿托西班作用机制:竞争性结合子宫平滑肌及蜕膜的缩宫素受体，使缩宫素兴奋子宫平滑肌的作用减弱。使用方法：起始剂量为6.75mg静脉点滴1min，继之18mg/h维持3h，接着6mg/h持续45h。副作用轻微无明确禁忌但价格较昂贵。一氧化氮供体硝酸甘油贴（文献）一氧化氮(NO)是强烈的平滑肌舒张剂，通过影响环鸟苷酸作用于子宫平滑肌，进而克制子宫收缩。某些药物可以作为NO供体，释放出NO，常见的如硝酸甘油但硝酸甘油易导致孕妇低血压，甚至休克，且该药的有效性及安全性仍有待证明，合理的用药方案尚未明确，故很少用于临床治疗。解痉剂间苯三酚（文献）作用机制：一种亲肌性非阿托品类非罂粟碱类平滑肌解痉剂，作为子宫平滑肌解痉药其疗效明显，但详细作用机制尚未明了，广泛用于缓和先兆流产时伴随的不规律宫缩及下腹部胀痛。对母体的副反应较小，且目前研究尚未发现间苯三酚存在致畸、致癌及致突变性，安全性很好，多用于孕初期的先兆流产患者怎样掌握宫缩克制剂的使用张建平，张蜀宁(中山大学孙逸仙纪念医院，广东广州510120)实用妇产科杂志年10月第28卷第10期硫酸镁的产科临床应用进展2Chapter硫酸镁的产科临床应用进展治疗早产早产儿的神经保护治疗子痫硫酸镁的前世今生禁忌：重症肌无力，肾捐害，心肌梗塞发作史监测：注意镁中毒，定期监测呼吸、尿量、膝反射；备钙剂血镁浓度1.5-2.5mmol／L克制宫缩5mmol／L克制呼吸12mmol／L克制心跳应用时备拮抗剂—钙剂副反应：孕妇：出汗、发热、面色潮红、恶心、呕吐、头痛、心悸、肺水肿胎儿：胎儿CTG变异中毒水平会导致呼吸骤停：膝腱反射消失是初期体征美国妇产科医师学会最新指南：硫酸镁在产科中的合理应用准则美国妇产科医师学会（ACOG）和母胎医学会（SMFM）支持在合适的状况下合理的短时间应用硫酸镁（一般不超过48小时）包括：①防止和治疗子痫前期/子痫的抽搐；②对也许不不小于32周早产的胎儿的神经保护；③对于一周内也许早产的孕妇，用于短时间延长妊娠（可达48小时），以争取使用糖皮质激素促胎肺成熟的时间。美国食品药物监督管理局（FDA）提议硫酸镁在早产治疗中的应用不超过5-7天。美国妇产科医师学会最新指南：硫酸镁在产科中的合理应用准则美国妇产科医师学会（ACOG）和母胎医学会（SMFM）长期以来都支持在产科合理的条件下短时间应用硫酸镁硫酸镁从妊娠A类药物降为D类药物（FDA对硫酸镁药物分类级别的变化却是着眼于处理目前产科对硫酸镁的无指征以及不规范使用状况）FDA：胎儿在宫内长期暴露于硫酸镁也许导致骨骼矿物质丢失和骨折来源于FDA药物不良反应自报系统收到的硫酸镁不良反应汇报，以及某些流行病学调查分析成果，（这些研究在设计上存在重要缺陷）。FDA药物不良反应自报系统收到18例胎儿和新生儿长骨矿物质丢失和骨折的汇报。（产前硫酸镁使用的平均时间高达9.6周，平均硫酸镁使用剂量高达3700g，远远高于目前推荐硫酸镁的使用周期和剂量。此外，既有的研究样本量大都很小，使得研究结论受到混杂原因和偏移的影响。）美国妇产科医师学会最新指南：硫酸镁在产科中的合理应用准则临床研究并未发现硫酸镁的使用会导致胎儿和新生儿骨矿物质丢失和骨折。硫酸镁在产科应用已经有数十年的历史，有关硫酸镁在产前不一样状况下使用效果的临床研究也已经纳入了成千上万个孕妇，而这些研究并未发现硫酸镁的使用会导致胎儿和新生儿骨矿物质丢失和骨折。妊娠超过34周不提议使用硫酸镁保胎，妊娠局限性24周一般也不推荐使用，不过某些个别状况下在23周亦可考虑使用硫酸镁。即便FDA已将硫酸镁重新分类，但在上述这些状况下，产科医生绝不应当弃硫酸镁而不用，但同步也不能使用硫酸镁超过规定期间。因此，FDA对硫酸镁妊娠药物分类级别的变化是考虑到产科目前无指征以及不规范使用硫酸镁的状况。硫酸镁治疗早产作用机制：高浓度的镁离子直接作用于子宫平滑肌细胞，拮抗钙离子对子宫的收缩活性，有很好的克制子宫收缩的作用。使用方法：25%的硫酸镁16ml加入100ml的5%的葡萄糖溶液中，在30～60分钟内静脉滴注完，后来以1～2g/h的剂量维持，每日总量不超过30g。硫酸镁使用时机和使用剂量（中国早产临床诊断与治疗指南）硫酸镁使用时机和使用剂量尚无一致意见加拿大妇产科协会（SOGC）指南推荐：孕32周前的早产临产，宫口扩张后用药，负荷剂量4.0g静脉点滴，30min滴完，然后以1g/h维持至分娩。ACOG指南无明确剂量推荐，但提议应用硫酸镁时间不超过48h。24小时总量不超过30g硫酸镁应用注意事项：用药过程中必须监测镁离子浓度，亲密注意呼吸、膝反射及尿量。假如呼吸不不小于16次/分、尿量不不小于17ml/h、膝反射消失，应立即停药，并予以钙剂拮抗。因克制宫缩所需的血镁离子浓度与中毒浓度靠近，肾功能不全、肌无力、心脏病患者禁用。硫酸镁对早产儿的神经保护（中国早产临床诊断与治疗指南）推荐妊娠32周前早产者常规应用硫酸镁作为胎儿中枢神经系统保护剂治疗（Ⅰ级A）。硫酸镁不仅能减少早产儿的脑瘫风险（95%CI为0.55~0.91），并且能减轻妊娠32周早产儿的脑瘫严重程度。（指南中并未对早产儿神经保护的硫酸镁治疗方案予以详细意见）硫酸镁对早产儿的神经保护（文献）产前接受硫酸镁的治疗可以明显减少子代脑瘫的发生率和严重程度多项临床流行病学研究：（1）ACTOMgSO4（AustralasianCollaborativeTrialofMagnesiumSulphateCollaborativeGroup）成果显示：研究组小儿死亡率和脑瘫发生率均低于对照组，但缺乏记录学差异；同步发现研究组小儿运动障碍的发生率也低于对照组。（2）BEAM（theBeneficialEffectsofAntenatalMagnesiumSulfate（BEAM）Trial）成果显示：硫酸镁的治疗能明显减少2岁之内小儿中重度脑瘫的发生率,而两组新生儿死亡率差异无记录学意义。（3）Marret报道的PREMAG研究成果显示：2岁之内小儿脑瘫和/或死亡发生率没有记录学差异，但硫酸镁能明显减少2岁之内小儿重度运动障碍和/或死亡率（OR0.62,95%CI0.41-0.93）（三项：为证明产前应用硫酸镁究竟与否能防止早产儿脑瘫的发生而进行的大规模的随机对照双盲研究）产前接受硫酸镁的治疗可以明显减少子代脑瘫的发生率和严重程度多项临床流行病学研究：一项研究是通过测定分娩时脐带血中镁离子浓度来判断硫酸镁与否防止了新生儿不良结局的发生（包括新生儿脑室内出血、脑室周围白质软化、死亡和脑瘫成果显示具有不良结局的小儿脐血中镁离子浓度更高；Magpie试验通过对子痫前期的孕妇使用硫酸镁或安慰剂的治疗，评估硫酸镁对于母儿的益处，其中一项成果表明胎儿的死亡率无明显区别（12.7%vs12.4%；RR1.02,99%CI0.92-1.14）。（二项：大规模的仅部分波及硫酸镁与脑瘫之间关系的研究）根据以上五项研究，Conde-Agudelo等荟萃分析得出结论：产前应用硫酸镁对小儿总死亡率（包括死胎率及校正年龄2岁内小儿死亡率）没有明显影响（RR1.01;95%CI0.89-1.14）；产前应用硫酸镁却能明显减少脑瘫发生率（RR0.69;95%CI0.55-0.88）以及中-重度脑瘫发生率（RR0.64;95%CI0.44-0.92）；产前应用硫酸镁也能明显减少运动障碍的发生率（RR0.60;95%CI0.43-0.83），但并不能减少其他神经功能障碍的发生率；产前应用硫酸镁对早产儿脑保护作用和孕周有关；产前应用硫酸镁并不能减少早产儿失明、耳聋、颅内出血、脑室周围白质软化等风险；产前应用硫酸镁并不增长孕产妇严重并发症的发生率，也不影响产程进展和产后出血发生率；ACOG早产管理的指南产前使用硫酸镁不仅可以减少32周前早产儿脑瘫的严重程度，还可以减少发生脑瘫的风险。有关硫酸镁的应用，医院应制定统一的指征和用药方案。硫酸镁对早产儿的神经保护机理妊娠期缺血缺氧-再灌注损伤及炎症性疾病中，硫酸镁能通过负性调控促炎因子、过氧化自由基释放等途径减少细胞坏死。胎儿及新生儿大脑对中枢兴奋性神经毒作用较敏感，硫酸镁通过调整兴奋性氨基酸NMDA受体，克制钙离子通道，制止钙内流，防止钙诱导的兴奋毒损伤。此外，镁离子还具有稳定早产儿血压，克制脑动脉痉挛，稳定脑血流等良性血流动力学效应。目前确切机制尚不清晰硫酸镁对早产儿神经保护治疗方案：（文献）在有合适的产科指征和合适的治疗持续时间的状况下，可短期（一般不超过48h）使用硫酸镁对也许发生早产（不不小于32孕周）的孕妇予以保护胎儿神经系统治疗。尚无统一详细治疗方案：由于尚不清晰硫酸镁脑神经保护确实切机制，也不清晰硫酸镁和脑神经保护之间与否存在剂量关系？故而目前尚不清晰硫酸镁防止早产儿脑瘫的最佳剂量，尚有待于深入研究。ACTOMgSO4研究硫酸镁首剂4g，后来1g/h静脉维持，最长不超过24小时；BEAM研究硫酸镁首剂6g，后来2g/h静脉维持，最长不超过12小时；PREMAG研究硫酸镁单次剂量4g，不用维持剂量。虽然还没有有关不一样硫酸镁剂量和脑保护之间关系的研究，但基于如下考虑：考虑到目前临床应用硫酸镁防止和治疗子痫的习惯；较少高剂量硫酸镁对孕产妇的危险，故SOGC有关产前应用硫酸镁保护脑功能的指南推荐，使用剂量和澳大利亚妇产科学会的推荐同样：硫酸镁首剂4g静脉滴注（30分钟），1g/h静脉维持直到分娩，最长不超过24小时。而ParklandHospital及BirminghamHospital，硫酸镁的使用剂量为：首剂6g静脉滴注，2g/h静脉维持至少12小时。硫酸镁对早产儿神经保护治疗方案：假如24h后没有分娩，再次出现即将分娩的征兆，与否需要再次使用硫酸镁以强化对于早产儿的脑保护作用？目前并不推荐反复使用硫酸镁。产前应用硫酸镁防止早产儿脑瘫袁玲应豪同济大学附属第一妇婴保健院，产科中华围产医学杂志16卷01期42-44页硫酸镁与子痫的治疗作用机制：镁离子可以克制运动神经末梢释放乙酰胆碱，阻断神经肌肉接头间的信息传导，使骨骼肌松弛。镁离子刺激血管内皮细胞合成前列腺素，克制内皮素合成，减少机体对血管紧张素II的反应，从而缓和血管痉挛状态。镁离子还能通过阻断谷氨酸通道制止钙离子内流，解除血管痉挛、减少血管内皮细胞损伤。镁离子可提高孕妇和胎儿血红蛋白的亲和力，改善氧代谢。用药指征：控制子痫抽搐及防止再抽搐；防止重度子痫前期发展成为子痫；子痫前期临产前用药防止抽搐。妊娠期高血压疾病诊治指南_硫酸镁是子痫治疗的一线药物(Ⅰ-A)，也是重度子痫前期防止子痫发作的防止用药使用方法：（妊娠期高血压疾病诊治指南_）1、控制子痫抽搐：静脉给药：负荷剂量硫酸镁4~6g，溶于10%葡萄糖20ml静推（15~20分钟），或者5%葡萄糖100ml迅速静滴，继而1~2g/h静滴维持，并维持至分娩后24h，或者直至最终一次抽搐后24h。或者夜间睡前停用静脉给药，改为肌内注射，