临床药理学课件第七-八-九章-抗胆碱药和胆碱受体阻断药课件

胆碱能神经：1.全部自主神经的节前纤维2.运动神经3.副交感神经的节后纤维4.少数交感神经节后纤维（汗腺和骨骼肌血管舒张神经）去甲肾上腺素能神经：几乎全部交感神经节后纤维

传出神经的生理、生化特性去甲肾上腺素能神经兴奋的效应胆碱能神经兴奋的效应心血管平滑肌瞳孔睫状肌腺体代谢兴奋抑制扩大松弛分泌提高抑制兴奋缩小痉挛分泌一、传出神经系统药物基本作用（一）直接作用于受体许多传出神经系统药物可直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，可产生两种完全不同的结果：“激动”和“阻断”。如果结合后所产生的效应与神经末梢释放的递质效应相似则称之为激动药。如果结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并可妨碍递质与受体结合，产生与递质相反的作用，就称之为阻断药。（二）影响递质1.影响递质生物合成：

密胆碱可以抑制乙酰胆碱的生物合成。α-甲基酪氨酸可以抑制去甲肾腺素的生物合成。2.影响递质释放：

麻黄碱，间羟胺可以促进去甲肾腺素释放。氨甲酰胆碱可以促进乙酰胆碱释放。

3.影响递质的转运和贮存：

利舍平→囊泡摄取NA↓→递质耗竭

4.

影响递质的生物转化：胆碱酯酶抑制剂第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

AnticholinesteraseDrugsandCholinesteraseReactivators内容提要1.乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程2.抗胆碱酯酶药3.易逆性抗胆碱酯酶药4.难逆性抗胆碱酯酶药内容提要3.易逆性抗胆碱酯酶药作用机制一般特性常用易逆性抗胆碱酯酶药4.难逆性抗胆碱酯酶药－有机磷酸酯类中毒机制中毒表现中毒诊断及防治第一节乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)1.乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)relativelyspecificforacetylcholinerapidacetylcholinehydrolysisatcholinergicsynapses2.丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase,BChE）

1.乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)

主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜的褶皱中，也存在于胆碱能神经元和红细胞中。乙酰胆碱酯酶特异性高，活性强，一个酶分子可在一分钟内水解6*105个乙酰胆碱分子。

乙酰胆碱酯酶的活性中心有两个与ACh结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。

酶解乙酰胆碱酯酶催化水解的过程乙酰胆碱酯酶催化水解的过程

(1).ACh中带正电的季铵阳离子头以静电引力与AChE中的阴离子部位结合，同时ACh中的羰基碳与AChE酯解部位的丝氨酸羰基结合形成复合物。(2).ACh的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸羰基上，使其乙酰化并释放出胆碱。(3).乙酰化的AChE迅速水解，分离出乙酸，并使AChE游离，使酶的活性恢复。ACh胆碱+乙酸AChE2.丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase,BChE)在肝脏中合成，存在于血浆中，对乙酰胆碱的特异性较低，水解乙酰胆碱的能力较弱，也可水解其它的胆碱酯类如琥珀胆碱。

第二节抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药与ACh一样也能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受到抑制，从而导致胆碱能神经末梢释放ACh堆积，产生拟胆碱作用。抗AChE药可分为易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药，后者主要为有机磷酸酯类，具有毒理意义。易逆性抗AChE药新斯的明

Neostigmine毒扁豆碱

Physostigmine他克林Tacrine多奈哌齐Donepezil

难逆性抗AChE药有机磷酸酯类(organophosphate)一.易逆性抗胆碱酯酶药西维因滕喜隆新斯的明毒扁豆碱作用机制药理作用体内过程临床应用易逆性抗胆碱酯酶药的化学结构易逆性抗胆碱酯酶药的作用机制（一）易逆性抗胆碱酯酶药的作用机制多数易逆性抗AChE药物分子中含有带正电荷的季铵基团和酯结构，季铵阳离子与AChE的阴离子部位结合，同时其分子中的羰基碳与AChE酯解部位的丝氨酸羟基形成共价键，形成药物-酶复合物，这种复合物如果能缓慢发生自动水解则酶的活性可以恢复，但是有的化学物质与AChE形成的复合物却不能自动水解。（二）易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性【药理作用】眼胃肠道骨骼肌神经肌肉接头其他部位眼缩瞳

使虹膜边缘的瞳孔括约肌收缩调节痉挛

调节睫状肌收缩，调节视力降低眼内压对瞳孔括约肌和睫状肌的调节促使房水回流，导致眼内压降低房水指充盈于眼的前、后房中的液体，其成分类似血浆。房水由睫状体的上皮分泌，进入眼后房，再经瞳孔进入眼前房，然后流过前房角进入巩膜静脉窦，最后汇入静脉系统。据测定，正常时房水的生成速度每分钟约为2mm3。房水不断生成，又不断回流入静脉，川流不息，并保持动态平衡，眼房内的水量保持恒定，这就是所谓房水循环。胃肠道（新斯的明）胃收缩↑，胃酸分泌↑食道蠕动↑

，张力增加↑小肠、大肠活动↑

，肠内容物排出↑当支配胃的双侧迷走神经被切断后，新斯的明的上述所用被减弱。骨骼肌神经肌肉接头（双重作用）抑制神经肌肉接头AChE，也有直接兴奋作用可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹因为后者引起的肌肉麻痹主要是由于神经肌肉运动终板的去极化所导致的。骨骼肌神经肌肉接头（双重作用）治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强

适度增加了内源性的ACh作用大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降下降随着AChE抑制程度的加剧，体内累积的ACh会导致上述症状的发生其他部位作用心血管系统

心率减慢，心输出量下降，大剂量会导致血压下降，这与药物作用于延脑血管运动中枢有关。腺体可作用于支气管腺体、汗腺、泪腺、唾液腺等，由于这些腺体受胆碱能节后纤维支配，低剂量药物可增敏腺体分泌，高剂量可增加基础分泌率。【体内过程】新斯的明口服吸收差，其可被血浆酯酶水解并经尿排泄，此药不易进入中枢。毒扁豆碱易由胃肠道、皮下及粘膜吸收，也可进入中枢神经系统，其注射给药时可经血浆酯酶水解灭活，尿中排泄极少。【临床应用】重症肌无力（myastheniagravis）此病是神经肌肉接头传递障碍所导致的慢性病，表现为受累骨骼肌极易疲劳，属自身免疫性疾病。原因是机体对自身突触后运动终板的N2受体产生免疫反应。【临床应用】腹气胀及尿潴留新斯的明的疗效较好，可用于手术后及其他原因引起的腹气胀及尿潴留。需要时可用0.5mg甲硫酸新斯的明皮下注射，用药后10-30min起效，而口服溴化新斯的明15-30mg，则需2-4h起效。【临床应用】解毒治疗竞争性神经肌肉阻滞药使用过量时主要用新斯的明、依酚氯铵和加兰他敏治疗。毒扁豆碱常用于对M-胆碱受体阻断剂如阿托品等药物中毒的解救，其易进入中枢并能拮抗中枢和外周的M胆碱受体的兴奋效应。【临床应用】青光眼（glaucoma）以毒扁豆碱和地美溴铵较为多用。滴眼后可使瞳孔缩小，眼内压下降。闭角型青光眼常用本类药物进行短时紧急治疗；开角型青光眼可用本类药物长期治疗。【临床应用】

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease）

AD患者中枢部位，尤其是皮层下区会出现胆碱能神经元完整性缺陷，因此可以用增加中枢神经系统内胆碱能神经递质的方法进行治疗。他克林（tacrine）、多奈哌齐（donepezil）、利凡斯的明（rivastigmine）和加兰他敏（galanthamin）是FDA批准的用于治疗AD的药物。（三）常用易逆性抗AChE药

1.新斯的明（neostigmine）化构中含季铵基团，其溴化物口服后吸收少而且不规则，较少进入中枢，本品注射给药有危险性。可抑制AChE活性而发挥完全拟胆碱作用，即兴奋M、N受体，对骨骼肌和胃肠平滑肌兴奋作用较强，对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱。应用：重症肌无力兴奋骨骼肌的作用最强抑制AChE

直接激动N2受体促进运动神经末梢释放ACh注意：过量可造成“胆碱能危象”2.手术后腹气胀和尿潴留3.肌松药过量中毒4.阿托品中毒

禁忌症：机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘。

2.吡斯的明（pyridostigmine）作用类似于新斯的明，起效慢、作用时间长；口服吸收差，故使用剂量大。可用于治疗重症肌无力、麻痹性肠梗阻和术后尿潴留。（三）常用易逆性抗AChE药

3.依酚氯胺（edrophonium）

抗AChE作用较弱，对骨骼肌仍有较强作用。本品起效快，维持时间短，不宜作为治疗药。

用于诊断重症肌无力，鉴别重症肌无力治疗过程中的用量，如果剂量不足，则本品可改善肌肉收缩，如果肌力减退，则提示治疗剂量过大。（三）常用易逆性抗AChE药

4.安贝氯铵（ambenoniumchloride）特点双季铵类化合物作用与新斯的明相似，但较持久用途重症肌无力症的治疗，尤不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。

（三）常用易逆性抗AChE药

5.毒扁豆碱（physostigmine依色林Eserine）特点作用与新斯的明相似，为易逆性AChE抑制药，无直接兴奋受体作用，可进入中枢；眼内作用时与毛果芸香碱类似，表现为瞳孔缩小、眼内压下降。外周作用与新斯的明相似，表现为对M、N受体的兴奋作用。（三）常用易逆性抗AChE药

5.毒扁豆碱（physostigmine依色林Eserine）用途及注意事项局部使用治疗青光眼，其药效快，但刺激性也较强，可导致头痛，长期使用如果患者不耐受可使用毛果芸香碱代替治疗。本品全身反应较新斯的明严重，大剂量中毒可导致呼吸麻痹。思考题对一去神经眼，分别滴入毛果芸香碱和毒扁豆碱，对瞳孔作用有何不同？为什么？易逆性抗胆碱酯酶药的临床应用重症肌无力腹胀气、尿潴留青光眼竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵新斯的明毒扁豆碱、地美溴铵新斯的明二.难逆性抗胆碱酯酶药-有机磷酸酯类作用机制药理作用体内过程临床应用

常见的有机磷酸酯类化学物质敌百虫乐果马拉硫磷敌敌畏

内吸磷对硫磷【有机磷酸酯类中毒机制】1.有机磷酸酯类的磷原子以共价键的形式AChE活性中心上的羰基相结合，生成难以水解的磷酰化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成ACh在体内大量积聚，引起中毒。2.中毒后，若不及时解救，磷酰化AChE会迅速发生老化，即酶的活性不能再恢复，需要等待机体产生新的AChE才能水解ACh，故中毒后要及早抢救。胃肠道呼吸道皮肤粘膜有机磷酸酯类中毒途径：急性中毒症状：轻度中毒：M样作用中度中毒：M，N样作用重度中毒：M，N样作用和CNS症状【中毒表现】由于Ach的作用非常广泛，故中毒症状表现多样，主要为毒蕈碱样（M样）和烟碱样（N样），即为急性胆碱能危象。急性中毒主要表现为对胆碱能神经突触，胆碱能神经肌肉接头和中枢神经系统的影响。慢性中毒主要表现为血中AChE活性下降，临床体征为神经衰弱综合症、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。急性中毒

胆碱能神经突触：当有机磷脂由呼吸道吸入，中毒症状几分钟内就会出现，如经胃肠道吸收则症状出现的时间会延缓。表现为：经呼吸道和眼进入时，瞳孔缩小，结膜充血，视力模糊，腺体分泌增加，会出现呼吸困难。经胃肠道进入时，恶心、呕吐、腹痛。经皮肤吸收时，出现肌束颤动，严重时，自主神经先兴奋，后抑制，口吐白沫，心率减慢，血压下降。

胆碱能神经肌肉接头：表现肌束颤栗，不由自主抽出、震颤。

中枢神经系统：表现为先兴奋不安，继而出现惊厥，后转为抑制，出现意识模糊，共济失调，反射消失，昏迷，中枢性呼吸麻痹以及血管运动中枢抑制造成血压下降。作用中毒表现虹膜括约肌、睫状肌收缩腺体分泌增加呼吸道平滑肌收缩胃肠道平滑肌收缩膀胱括约肌收缩心脏抑制血管扩张激动骨骼肌N2受体激动N1受体中枢胆碱受体先激动后抑制瞳孔缩小、视物不清流涎、大汗、肺罗音胸闷、呼吸困难恶心、呕吐、腹泻小便失禁心率慢、心动过缓血压下降肌肉震颤心率快、血压升高烦躁不安、昏迷、血压下降【中毒诊断与防治】诊断：对于严重急性中毒，根据毒物接触史和临床体征；对于轻度急性和慢性中毒，应测定其红细胞和血浆中的AChE活性。预防：严格执行农药生产、管理制度，加强安全知识教育和劳动保障措施。【中毒解救方法】消除毒物，避免继续吸收：将患者移出现场，除去污染衣物。对皮肤吸收者，用温水肥皂清洗；由口吸收者，先抽出胃液和毒物，并反复洗胃。敌百虫中毒：不能用碱性溶液洗胃。对硫磷中毒：不能用高锰酸钾溶液洗胃。对症治疗休克-抗休克治疗、补液呼吸抑制-吸氧3.使用解救药阿托品胆碱酯酶复活药解毒药物阿托品：是治疗急性有机磷酸酯中毒的特异性、高效能药物。能迅速对抗体内ACh的M样作用，多表现为外周作用；阿托品对中枢的N样受体无明显作用，所以对中枢症状，如惊厥、躁动不安等效果较差。对于中度和重度中毒病人必须采用阿托品和AChE复活药合并应用的治疗措施。AChE复活药：是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物。这类药物都有肟基，季铵氮。碘解磷定（PAM）1.季铵氮与AChE结合，肟基与磷酰基结合。生成磷酰化PAM，使AChE游离出来。2.可以与游离的有机磷酸酯结合，阻止其毒性。3.对神经肌肉接头处的N受体作用明显，可迅速制止肌束震颤。如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷效果较好，对敌百虫、敌敌畏教过较差，而对乐果中毒则无效。4.可改善CNS中毒症状，对M样作用改善较差。5.对中毒时体内积累的Ach无直接对抗作用，故应与阿托品合用。6.对乐果中毒无效。7.半衰期短，需重复用药。【不良反应】一般治疗量不良反应少见。但如果剂量超过2g或静注过快时，可产生轻度乏力、头晕、恶心和心率加快等症状。氯解磷定（AChE复活药）其特点是水溶液稳定，使用方便，可肌内注射或是静脉给药，作用极快，不良反应小，临床上常用。【药理作用】恢复AChE活性。直接解毒作用。与体内游离有机磷酸酯结合，成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿排出。【临床应用】明显减轻N样症状，对骨骼肌痉挛抑制最为明显，能迅速抑制肌束颤动，对中枢中毒症状有一定改善，但对M样症状影响较小，故应与阿托品合用控制症状。【不良反应】治疗剂量的氯解磷定毒性较小，肌内注射局部有轻微疼痛。静脉注射过快（>500mg/min）可出现头痛、眩晕、乏力、视力模糊、恶心及心动过速。剂量过大（8g/24h）时本身也可抑制AChE，使神经肌肉传导阻滞，严重者呈癫痫样发作、抽搐、呼吸抑制。解毒药物的应用原则联合用药：M受体阻断药可以解除M样中毒症状，AChE复活药还能改善N样中毒症状，并对中枢中毒症状有一定改善，所以联用较好。尽早用药：阿托品应尽早使用。磷酰化胆碱酯酶易老化，所以胆碱酯酶复活药应尽早使用。足量用药：阿托品用量一定要足以对抗ACh的大量积聚，达到阿托品化。重复用药：中、重度中毒或毒物不能从吸收部位彻底清除时，应重复给药，巩固疗效。姜春懿讲师第八章胆碱受体阻断药（I）

-M胆碱受体阻断药CholinoceptorBlockingDrugs

内容提要阿托品和阿托品类生物碱－代表药物：阿托品药理作用及作用机制临床应用不良反应及中毒禁忌证－其他药物：山莨菪碱、东莨菪碱内容提要2.

颠茄生物碱的合成、半合成代用品－合成扩瞳药：后马托品、托吡卡胺、环喷托酯－合成解痉药：季铵类解痉药异丙托溴铵、溴丙胺太林、格隆溴铵叔铵类解痉药盐酸双环维林、盐酸黄酮哌酯、氯化奥昔布宁、贝那替秦－选择性M受体阻断药：哌仑西平、Tripitamine、达非那新M胆碱受体阻断药包括天然形成的生物碱，如阿托品和山莨菪碱天然生物碱的半合成衍生物

合成生物碱，如后马托品和哌仑西平第一节阿托品和阿托品类生物碱颠茄曼陀罗莨菪阿托品可在体内迅速消除，其t1/2为2～4h。阿托品用药后，其对副交感神经功能的拮抗作用可维持约3～4h，但对眼（虹膜和睫状肌）的作用可持续72h或更久。在某些种属动物，如最明显为家兔，其体内具有阿托品酯酶，可迅速代谢阿托品而不中毒。【体内过程】【药理作用】是乙酰胆碱的竞争性拮抗药，选择性M受体阻断大剂量对N受体也有阻断作用。阿托品作用广泛，随着剂量增加依次出现腺体分泌减少，瞳孔扩大和调节麻痹，心率加快，胃肠道及膀胱平滑肌抑制，大剂量可出现中枢症状。

阿托品（Atropine）

[作用] [用途] [不良反应]1、抑制腺体分泌严重盗汗流涎症口干乏汗、皮肤干燥唾液腺汗腺泪腺呼吸道腺体胃腺全身麻醉前给药强弱阿托品（Atropine）【药理作用】阿托品不能阻断胃肠道激素和非胆碱能递质对胃酸分泌的调节，所以对胃酸影响较小。阿托品（Atropine）【药理作用】

[作用] [用途] [不良反应]2、眼（局部滴眼或全身给药均出现）扩瞳升眼内压调节麻痹虹膜睫状体炎检查眼底验光配镜（限于儿童）视力模糊*青光眼禁用瞳孔括约肌（副交感-胆碱能神经支配），其兴奋导致瞳孔收缩。瞳孔开大肌（去甲肾上腺素神经支配），其兴奋导致瞳孔扩大。阿托品（Atropine）【药理作用】[作用] [用途] [不良反应]3、平滑肌解痉止痛（胃肠绞痛）膀胱刺激症胆、肾绞痛时+哌替定便秘小便困难*禁用于前列腺肥大

胃肠平滑肌膀胱逼尿肌胆管、输尿管呼吸道、子宫强弱阿托品能松弛许多内脏平滑肌，对过度活动及痉挛者，其松弛作用较明显。阿托品（Atropine）【药理作用】4.心脏：1).心率阿托品对心脏的主要作用是加快心率。阿托品的这种加快心率作用是由于其阻断了窦房结M2胆碱受体，解除了迷走神经对心脏的抑制作用所致。

阿托品（Atropine）【药理作用】4.心脏：2).房室传导阿托品可拮抗迷走神经过度兴奋所导致的房室传导阻滞和心率失常。阿托品还可以缩短房室结的有效不应期，增加房颤或房扑患者的心室率。

阿托品（Atropine）【药理作用】5.血管与血压完全拮抗由胆碱酯类药物所引起的外周血管扩张和血压下降。大剂量阿托品可引起皮肤血管扩张，当微循环的血管痉挛时，有明显的解痉作用，其扩张血管的机制未明。

阿托品（Atropine）【药理作用】6.中枢神经系统治疗量（0.5-1mg）阿托品可轻度兴奋延髓及其高级中枢而引起弱的迷走神经兴奋作用，较大剂量(1-2mg)可轻度兴奋延髓和大脑，5mg时中枢兴奋明显加强，中毒剂量（10mg）可见明显中枢中毒症状，持续大剂量可见中枢由兴奋转为抑制，发生昏迷与呼吸麻痹，最后死于循环与呼吸衰竭。

阿托品（Atropine）【临床应用】1.解除平滑肌痉挛适用于各种内脏绞痛，对胃肠绞痛，膀胱刺激症状如尿频、尿急疗效较好，但对胆绞痛或肾绞痛疗效较差，常需要与阿片类镇痛药合用。2.制止腺体分泌用于全身麻醉前给药，以减少呼吸道腺体及唾液分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生。也可用于严重盗汗及流涎症。

阿托品（Atropine）【临床应用】3.眼科虹膜睫状体炎：0.5%-1%阿托品滴眼，可松弛虹膜括约肌和睫状肌，有助炎症消退。验光、检查眼底：眼内滴入阿托品具有调节麻痹作用，此时晶状体固定可准确测定屈光度，也可利用其扩瞳作用检查眼底。但由于其作用时间长达2-3天，目前已少用。阿托品（Atropine）【临床应用】4.缓慢性心律失常阿托品可用于治疗迷走神经过度兴奋所致的窦房阻滞、房室阻滞等缓慢性心律失常。阿托品对迷走神经张力过高或房室传导阻滞的患者通过改善心率和减轻房室结阻滞以维持合适的血流来缓解临床症状。

阿托品对大多数室性心律失常疗效较差。阿托品（Atropine）【临床应用】5.抗休克对爆发型流行性脑脊髓炎、中毒性痢疾、中毒性肺炎所致的感染性休克患者，可使用大剂量的阿托品治疗，能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环。但对于休克伴有高热或心率过快患者不宜使用阿托品治疗。6.解救有机磷酸酯类中毒阿托品（Atropine）【不良反应及中毒】阿托品具有多种药理作用，临床上应用其一种作用时，其他的就成为副作用。常见不良反应：口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红，眩晕、排尿困难、便秘。随剂量加大不良反应加重，甚至会出现中枢中毒症状。阿托品最低致死量成人80-130mg，儿童约为10mg。阿托品（Atropine）【不良反应及中毒】阿托品中毒的解救主要为对症治疗。如果口服中毒应立即洗胃、导泻，并可用毒扁豆碱1-4mg（儿童0.5mg）缓慢经脉注射，可迅速对抗阿托品中毒症状但由于毒扁豆碱代谢迅速，所以需要反复给药。如果患者有明显中枢兴奋，可用地西泮对抗，但剂量不宜过大。不可使用吩噻嗪类药物，因为这类药物具有M受体阻断作用会加剧阿托品中毒。阿托品（Atropine）【禁忌症】青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品，阿托品会加重前列腺肥大者排尿困难。山莨菪碱（Anisodamine）山莨菪碱是从茄科植物唐古特莨菪中天然分离出的生物碱，为左旋品，简称654，人工合成的为消旋品，称为654-2，具有与阿托品类似的药理作用，但其抑制唾液分泌和扩瞳作用仅为阿托品的1/20-1/10。由于其不易进入中枢，所以中枢兴奋作用较弱。山莨菪碱（Anisodamine）山莨菪碱可对抗乙酰胆碱所致的平滑肌痉挛和抑制心血管作用，此作用与阿托品相似但稍弱，但其对血管痉挛的解痉作用的选择性相对较高。1)对改善平滑肌痉挛和心血管系统的抑制较阿托品弱；2)对眼和腺体的作用仅为阿托品的1/20~1/10；3)中枢兴奋作用弱；4)较高剂量可缓解微血管痉挛，改善微循环。山莨菪碱（Anisodamine）【药理作用】山莨菪碱（Anisodamine）【临床应用】1)感染中毒性休克；保护细胞，提高细胞对缺血缺氧的耐受性；稳定溶酶体膜及线粒体等结构；2)胃肠道痉挛；3)眩晕症，突发性耳聋东莨菪碱（Scopolamine）1)抑制腺体分泌的作用较阿托品强；2)散瞳和调节麻痹作用迅速，消失快；3)抑制中枢神经系统作用强：治疗剂量→镇静较大剂量→催眠大剂量→麻醉个别者表现中枢兴奋。【药理作用】1.麻醉前给药：不但抑制腺体分泌，还具有中枢抑制作用，因此优于阿托品。2.晕动病治疗：其防晕作用与其抑制内耳前庭神经或大脑皮层有关，其与苯海拉明合用可增加疗效。本品以预防为主，如果出现晕动症状再用药则疗效较差。3.妊娠呕吐及放射呕吐治疗。4.帕金森病治疗：可改善患者流涎、震颤和肌肉强直等症状。第二节颠茄生物碱的合成、半合成代用品阿托品用于眼科疾病时，作用时间太久，用于内科疾病时副作用太多。针对这些缺点，通过改变其化学结构，合成了一些代用品，包括合成扩瞳药、解痉药和选择性M受体阻断药。第二节颠茄生物碱的合成、半合成代用品一、合成扩瞳药目前临床主要用于扩瞳的药物有后马托品、托吡卡胺、环喷脱脂和尤卡托品等，这些药物与阿托品比较，其扩瞳作用维持时间明显缩短，所以适合于一般眼科检查。药物浓度（％）扩瞳作用调节麻痹作用高峰（min）消退（天）高峰（min）消退（天）硫酸阿托品1.030～407～101～37～12氢溴酸后马1.0～2.040～601～20.5～11～2托品托吡卡胺0.5～1.020～400.250.5<0.25环喷托酯0.530～50110.25～1尤卡托品2.0～5.0301/12～1/4（无作用）几种扩瞳药滴眼作用的比较二、合成解痉药第二节颠茄生物碱的合成、半合成代用品对胃肠道M受体选择性高，主要用于治疗胃、十二指肠溃疡，胃肠痉挛，妊娠呕吐，多汗症等。（一）季铵类解痉药（二）叔胺类解痉药第二节颠茄生物碱的合成、半合成代用品（一）季铵类解痉药异丙托溴铵：非选择性M受体阻断药。异丙托溴铵可以扩张支气管平滑肌，抑制呼吸道腺体分泌的作用。异丙托溴铵可用于气道疾病的治疗以减轻下呼吸道分泌物积累。溴甲东莨菪碱：无东莨菪碱的中枢作用，药效稍弱于阿托品，口服吸收少，作用时间较阿托品长，主要用于胃肠道疾病的治疗。溴甲后马托品：是后马托品的季铵类衍生物，抗毒蕈碱作用比阿托品弱，但神经节阻滞作用较强。可作为镇咳药使用，也可缓解胃肠绞痛及辅助治疗消化性溃疡。二、合成解痉药溴丙胺太林：一种临床常用合成解痉药，治疗量可明显抑制胃肠平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。用于胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛和泌尿道痉挛，也可用于遗尿症及妊娠呕吐。不良反应类似于阿托品，中毒量可因神经肌肉接头传递阻断而引起呼吸麻痹。（二）叔胺类解痉药叔胺类M胆碱受体阻断药可进入中枢，用于帕金森病的治疗，还可用于解痉，抑制胃液分泌，治疗兼有焦虑的溃疡病，和胃肠蠕动亢进以及膀胱刺激症。主要药物包括：甲磺酸苯扎托品（benzatropinemesylate）盐酸苯海索（trihexyphenidylhydrochloride）盐酸双环维林（dicyclominehydrochloride）盐酸黄酮哌酯（flavoxatehydrochloride）氯化奥昔布宁（oxybutyninchloride）三、选择性M受体阻断药M胆碱受体公认有三种：M1，M2和M3M1：胃壁，神经节M2:

心脏，神经末梢，突出前膜M3：平滑肌，腺体，血管内皮三、选择性M受体阻断药哌仑西平，为选择性M1受体阻断药，属三环类药物，可抑制胃酸分泌，用于治疗胃溃疡。替仑西平，为哌仑西平同类物，其对M1受体的选择性阻断作用更强。这两种药物可用于消化性溃疡和慢性阻塞性支气管炎的治疗。三、选择性M受体阻断药Tripitamine和达非那新分别为选择性的M2和M3胆碱受体阻断药，它们可用于对抗胆碱能性的心动过缓（M2）和平滑肌活性过高或上皮细胞分泌增加（M3）。目前达非那新缓释片已被FDA批准用于治疗尿失禁、尿频、尿急等膀胱活动过度症。还有一些生物毒液-多肽毒对M胆碱受体的亚型M1和M4具有选择性，但其临床价值尚难确定。第九章胆碱受体阻断药（Ⅱ）

-N胆碱受体阻断药CholinoceptorBlockingDrugs

姜春懿讲师内容提要1.神经节阻断药能与神经节的Nl受体结合，阻断神经冲动在神经节中的传递。2.骨骼肌松弛药

除极化型肌松药非除极化型肌松药第一节神经节阻断药神经节阻断药（又称为NN受体阻断药，能与神经节的NN受体结合，竞争性地阻断ACh与其结合，使ACh不能引起神经节细胞除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递。这类药物对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，因此其具体效应常视两类神经对该器官支配以何者占优势而定。

胆碱能神经：1.全部自主神经的节前纤维2.运动神经3.副交感神经的节后纤维4.少数交感神经节后纤维（汗腺和骨骼肌血管舒张神经）去甲肾上腺素能神经：几乎全部交感神经节后纤维

传出神经的生理、生化特性心脏：b受体，M受体血管：a受体，b受体平滑肌（气管、支气管、胃肠道、子宫和膀胱）：a，b受体，M受体眼睛：a，b受体，M受体腺体（汗腺、唾液腺）：a受体，M受体受体的分布及其效应去甲肾上腺素能神经兴奋的效应胆碱能神经兴奋的效应心血管平滑肌瞳孔睫状肌腺体代谢兴奋抑制扩大松弛分泌提高抑制兴奋缩小痉挛分泌植物神经节阻断后交感和副交感神经优势效应比较思考题：乙酰胆碱N1受体阻断剂是否适合用于降血压？答案：不合适，副作用太多。【药理作用】交感占优势：血压显蓍下降.产生体位性低血压.

副交感占优势：胃肠道、眼、膀胱和腺体等，产生便秘、扩瞳、尿潴留和口干等症状。

【临床应用】1.麻醉时控制性降压，减少手术出血。

2.主动脉瘤手术

3.用于高血压危象,不做常规降压药。【副作用】

嗜睡、口干、便秘、排尿困难及视力模糊等。第二节骨骼肌松弛药

骨骼肌松弛药（skeletalmuscularrelaxants）

又称为NM受体阻断药，作用于神经肌肉接头后膜的NM胆碱受体，产生神经肌肉阻滞作用，故亦称为神经肌肉阻滞药，为全麻用药的重要组成部分。

骨骼肌松弛药按照其作用机制不同，可将其分为两类：即除极化型肌松药和非除极化型肌松药。肌松药只能使骨骼肌麻痹，而不产生麻醉作用，不能使病人的神志和感觉消失，也不产生遗忘作用。

一、除极化型肌松药除极化型肌松药：又称为非竞争型肌松药，分子结构与乙酰胆碱相似，与神经肌肉接头后膜的胆碱受体有较强亲和力，且在神经肌肉接头处不易被胆碱酯酶分解，因而产生与乙酰胆碱相似但较持久的除极化作用，使神经肌肉接头后膜的NM胆碱受体不能对乙酰胆碱起反应，使骨骼肌长期处于不应期状态。两个时相持久去极化相脱敏感阻滞相作用特点：1.最初可出现短时肌束颤动，与药物对不同部位的骨骼肌除极化出现的时间先后不同有关，随后肌肉松弛；2.连续用药可产生快速耐受性；3.抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗其肌松作用，反能加强之，因此过量时不能用新斯的明解救；4.治疗剂量并无神经节阻断作用；5.目前临床应用的除极化型肌松药只有琥珀胆碱。一、除极化型肌松药琥珀胆碱(succinylcholine,司可林scoline)【药理作用】琥珀胆碱的肌松作用快而短暂，静注10-30mg后即可见短暂的肌束颤动，尤以胸腹部肌肉明显。肌松作用从颈部肌肉开始，逐渐波及肩胛、腹部和四肢。肌松部位以颈部和四肢肌肉最明显，对呼吸肌麻痹作用不明显。