多发性硬化McDonald诊断标准解读(完整版)

多发性硬化McDonald诊断标准解读（完整版）摘要2010年多发性硬化(MS)McDonald诊断标准在研究和临床实践中得到了广泛应用。随着科技的进步，旧版标准中的一些内容已无法满足临床与研究，2017年国际MS诊断小组对诊断标准进行了修订。新的诊断标准主要适用于典型的临床孤立综合征，定义了时间多发性和空间多发性所需的条件，重新强调了脑脊液分析的重要性，并重新评估了影像学的价值，简化和阐明了相关定义，同时格外强调鉴别诊断、避免误诊，提出未来应关注视神经受累、针对不同人群进行标准验证、使用更先进的影像学方法及神经生理标志物和体液标志物。现对2017年MS的McDonald诊断标准进行解读。多发性硬化(multiplesclerosis，MS)的诊断主要依靠临床表现、影像学特征和实验室检查结果的综合分析，并除外其他诊断。在过去7年里，2010年McDonald诊断标准[1]在临床实践和研究领域得到了广泛应用。随着临床、影像学和神经生理学研究的进展，MS的研究涌现了大量新数据、新技术，也面临着挑战，如2016年MS磁共振成像(MRI)欧洲合作研究网络(MAGNIMS)工作组发表了MS的MRI诊断标准[2]

；可用于MS诊断的脑脊液检查和其他辅助检测方法；2010年McDonald标准在不同人群的适用性；对于非典型临床孤立综合征(clinicallyisolatedsyndrome，CIS)患者诊断面临的困难；MS与其他疾病[特别是视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD)]的鉴别；误诊率及其后果等。为定期评估MS现有诊断标准及其有效性，国际MS诊断小组召开了2次会议(2016年10月，美国宾夕法尼亚州；2017年5月，德国柏林)，基于2010年McDonald标准做出了修改，形成2017年MSMcDonald诊断标准修订版[3](表1、表2)。如果患者满足2017年McDonald标准，且临床表现没有更好的解释，则可诊断为MS。如果因CIS而怀疑MS，但不完全满足2017年McDonald标准，则诊断可能MS。如果评估中出现了其他能更好地解释患者的诊断，则诊断不是MS。现将该诊断标准中的要点解读如下。表12017年多发性硬化McDonald诊断标准修订版Table1The2017revisionsofMcDonaldcriteriafordiagnosisofmultiplesclerosis表22017年McDonald标准临床孤立综合征MRI上的多发性证据Table22017McDonaldcriteriafordemonstrationofdisseminationinspaceandtimebyMRIinapatientwithaclinicallyisolatedsyndrome12017年McDonald诊断标准修订要点1.1强调脑脊液检查在MS诊断中的作用2017年McDonald标准建议对于典型CIS，满足临床或MRI的空间多发性(disseminationinspace，DIS)标准，且临床无其他原因可解释的患者，在无其他非典型MS的脑脊液发现的情况下，脑脊液中出现寡克隆区带阳性即可诊断MS。即在这种情况下，若检测出特异性脑脊液寡克隆区带，则可代替满足时间多发性(disseminationintime，DIT)标准。这个建议是对2010年McDonald标准的补充。McDonald标准的多次修改，已逐渐淡化脑脊液检查的作用，2017年McDonald标准再次强调了脑脊液寡克隆区带的重要性，有利于患者早期诊断和治疗。研究显示，对于CIS成人患者，在控制了人口统计学、临床、治疗和MRI变量后，脑脊液寡克隆区带是第二次发作风险的独立预测因子[4,5]。以下情况强烈建议脑脊液检查：(1)临床和MRI证据不足以支持MS诊断；(2)考虑是否开始疾病修正治疗时；(3)出现非典型CIS的其他表现，包括原发进展型MS；(4)临床、影像学或实验室检查结果非典型；(5)为MS少见人群(如儿童、老年人、非白种人)。1.2MRI在MS中的作用及相关修订国际MS诊断小组建议，怀疑MS的患者，均应进行脑MRI扫描；若临床提示可能出现脊髓病变、有原发进展、为MS少见人群(老年人或非白种人)、需要附加证据(如脑MRI仅支持DIS)时，建议行脊髓MRI检查。1.2.1症状性MRI病灶可作为DIT和DIS证据2010年McDonald标准中对有脑干或脊髓综合征的患者，症状性的MRI病灶不在MS病灶数统计之列。而2017年McDonald标准推荐无论MRI病灶是否有症状，都可算作DIT或DIS证据，原因基于过去1年的研究显示[2,6,7]，将症状性MRI病灶作为DIT或DIS证据，不仅可提高诊断敏感性，而且不会降低特异性。但要除外视神经炎患者出现的视神经病灶。1.2.2皮质病灶等同于近皮质病灶，可以用于满足DIS的MRI标准自1997年Barkhof标准[8]发布以来，近皮质病灶一直是DIS证据。随着科技进步，病理学研究显示，皮质病灶和深入皮质的近皮质病灶均属于MS的典型病灶[9,10]。2010年McDonald标准，皮质病灶还不能作为DIS证据，而2017年McDonald标准建议，除近皮质病灶外，皮质病灶也可作为DIS证据。常规MRI序列很难显示皮质病灶，但双反转恢复(DIR)、相位敏感反转恢复(PSIR)及磁化准备快速采集梯度回波(MPRAGE)等新序列可显示皮质病灶，这些新技术已被证明可用于临床诊断[2]。但国际MS诊断小组强调，标准MRI序列在检测或区分MS患者皮质病灶与其他因素造成的皮质病灶方面，还存在局限性。此外，注意区分潜在的皮质病灶和神经影像伪影。1.2.3脑室周围的病灶数仍为≥1个2001年[11]和2005年的McDonald标准[12],

MRI的DIS标准要求≥3个脑室周围病灶，在2010年McDonald标准中，这一要求改为≥1个脑室周围病灶。在老年患者和有血管危险因素(包括偏头痛)的患者中，非特异性白质病变较为常见，而单一脑室周围病灶也屡见不鲜[13]，因此，2016年MAGNIMS标准提出，仅1个病灶可能缺乏特异性，应将标准提高到3个脑室周围病灶。在近期的一项分析中[7]，从1个脑室周围病灶改为3个，提高了预测36个月内第2次发作的特异性，但降低了预测的敏感性。因此，2017年McDonald标准依旧将标准保持为≥1个脑室周围病灶。1.2.4视神经病灶不纳入标准2016年MAGNIMS标准提出，视神经病灶可作为第5个MRI的DIS证据。但有研究显示，MRI或视觉诱发电位检测到的视神经病灶作为第5个病灶，仅轻微提高了预测36个月内第2次发作的敏感性，但降低了预测的特异性[7]。因此2017年McDonald标准认为，在没有明确的当前或历史视神经炎临床证据的患者中，MRI、视觉诱发电位和光学相干断层扫描发现的视神经病灶，不足以纳入MS诊断标准。1.3进展型MS的相关修订2017年McDonald标准关于原发进展型MS的诊断，除取消有症状和无症状MRI病变及可以使用皮质病灶之外，其他内容与2010年McDonald标准无区别。在诊断时，应基于前1年的病史，暂定患者的疾病过程特点(复发缓解型、原发进展型、继发进展型)，以及疾病活动与否和进展与否。应基于累积的信息，定期重新评估类型，这是对2010年McDonald标准的补充。2阐明相关术语2017年McDonald标准阐明和简化了相关术语(表3)，有助于MS相关术语的统一和提高MS诊断的准确性和速度。表32017年McDonald标准对MS相关术语定义Table3Glossaryof2017McDonaldcriteriaformultiplesclerosis32017年McDonald诊断标准的人群适用性McDonald诊断标准的最初来自<50岁的成年欧洲和北美白人，2010年McDonald标准已在世界范围内广泛应用，包括亚洲[14,15]、中东[16]和拉丁裔美国人[17]

。但亚洲、中东和拉丁裔美国人MS相对少见，应谨慎排除其他疾病。2017年McDonald标准在人群中的应用需进一步研究和验证。3.1儿童MS2010年McDonald标准适用于年龄≥11岁的患者。<11岁的儿童，急性播散性脑脊髓炎(acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM)更为常见。国际MS诊断小组认为，2017年McDonald标准不应在儿童出现ADEM症状时使用，且需要再次出现MS样发作才能诊断MS，这与2013年国际儿童MS研究小组(IPMSSG)修订的儿童MS诊断相同[18]。2017年McDonald标准建议对于所有疑似MS的儿童，应排除其他诊断。对于血清水通道蛋白4(AQP4)抗体阴性且伴NMOSD症状的儿童、ADEM儿童反复出现视神经炎、慢性复发性炎症性视神经病变儿童，需检测抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体帮助诊断[19,20]。对于症状与ADEM、NMOSD和MS有重叠的儿童，最终诊断须格外谨慎。3.2年长MSMS高发年龄为20～50岁，但仍有0.5%在60岁以后发病[21]。年长患者发病时更易出现疾病进展，偶尔也表现为急性发作，这些患者诊断MS应小心排除其他疾病，特别是共病。与年龄相关的血管性白质病灶也出现在脑室周围，在这种情况下，应检查是否存在其他符合MS的脑室周围病变。年长患者诊断MS，应行脊髓MRI或脑脊液检查，进一步寻找支持MS诊断的证据。42017年McDonald诊断标准在非典型症状中的适用性4.1放射学孤立综合征(RIS)RIS在人群中发病率较低[22]，约1/3的RIS患者在出现症状后5年内被诊断为MS，大部分属于复发缓解病程[23]。有研究认为，RIS患者出现MS的可能性较高，而且可能已出现病理生物改变，推迟其MS的诊断、延迟疾病修正治疗，可能会增加残疾的风险[24]。另一些研究认为，对RIS患者，误诊的风险较高，约2/3的患者在5年内不会被诊断为MS[25]。国际MS诊断小组认为，当出现典型CIS时，允许RIS患者使用既往的影像学作为DIS和DIT证据来支持MS诊断。对于MRI满足DIS和DIT、且检测出脑脊液寡克隆区带的RIS患者，小组考虑可以诊断为MS，但这一提议并未得到广泛认同。4.2孤立性硬化一些少见病例仅在脑白质、延髓颈髓连接处或脊髓存在一个炎性脱髓鞘病灶，这些患者的进展性残疾与进展型MS的临床表现很难区分，而且这些患者可出现脑脊液特异寡克隆区带，但临床或影像学无出现新病灶的证据，这种情况被称作进行性孤立性硬化[26]。国际MS诊断小组认为，尽管病程进展，但这些患者无DIS，因此不符合McDonald标准。4.3可能MS2017年McDonald标准定义了可能MS(即CIS患者，但不完全满足所有标准，则诊断可能MS)。国际MS诊断小组考虑将非典型症状患者纳入可能的MS，但尚未达成一致意见。对于仅部分满足2017年McDonald标准(如RIS、孤立性硬化或非典型症状)的患者，为验证标准是否适用，还需进行更多针对性更强的协作研究。5避免误诊在临床工作中，MS的误诊依然有待解决。临床医师应警惕那些提示其他诊断的临床特征或检查结果，即所谓的临床"红旗征"。除NMOSD外，MS误诊最常见的原因是对非特异性症状、神经系统体征或其他疾病(如偏头痛)的MRI错误判断。与既往McDonald标准类似，国际MS诊断小组特别强调对临床特征和诊断性检查结果的解读，确保不存在非典型症状，且没有其他更合理的诊断。误诊可能给患者带来不良后果，因此正确使用2017年McDonald诊断标准十分重要。6关注NMOSDMS的临床、影像学和脑脊液特征易与NMOSD重叠。NMOSD具有独特的特征，血清AQP4抗体是NMOSD特异性的标志物，研究显示，血清AQP4抗体阴性的NMOSD患儿可能存在MOG抗体阳性[27]，但MOG抗体检测的敏感性和特异性尚未被完全证实。2010年McDonald标准和2015年NMOSD诊断标准[28]可基本上将MS和NMOSD区分开，但仍存在不确定性，特别是对于血清AQP4抗体阴性患者。因为MS和NMOSD的治疗不同，所以国际MS诊断小组建议对于任何怀疑为MS的患者，均应考虑NMOSD的可能性。所有怀疑NMOSD的患者以及NMOSD风险较高的患者(如非裔美国人、亚洲人、拉丁裔美国人和儿童)，应接受血清AQP4抗体和MOG抗体检测。7未来关注点(1)视神经病灶是MS的一个显著特点，未来应关注视神经灶，进一步研究验证视神经MRI、视觉诱发电位和光学相干断层扫描结果是否可用于满足DIS的证据，从而支持MS的诊断。(2)2017年McDonald标准需要在不同人群进行验证，包括亚洲人、拉丁裔美国人、中东人、非洲人以及其他研究较少的人群；儿童和年长患者；临床或影像学特征与MS重叠的共病患者；非专业及普通临床环境下的患者。(3)使用更先进的辅助检查方法对2017年McDonald标准进行验证和更新：如探索敏感性更高的影像学方法检测灰质病变(特别是软脑膜下皮质病变和深部灰质病变)、区分MS病灶和其他情况下的T2高信号；研究和发现更多的诊断性生物标志物(如对M