房颤合并冠心病患者的抗栓治疗

房颤合并冠心病患者的抗栓治疗

抗栓治疗抗凝治疗抗血小板治疗氯吡咯雷替格瑞洛普拉格雷GPⅡb/Ⅲa抑制剂间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠普通肝素低分子肝素AT直接凝血酶抑制剂达比加群组织因子血浆凝血级联反应促凝血酶原促凝血酶Xa凝血酶Ⅱa纤维蛋白原纤维蛋白胶原阿司匹林血栓素A2ADPGPⅡb/Ⅲa构象激活血小板聚集血栓直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班依度沙班AT华法林II,VII,IX,X血栓形成与抗栓治疗高流速白血栓“动脉血栓”低流速红血栓“静脉血栓”ACS冠脉血栓AF心房血栓抗血小板抗凝冠心病需抗血小板以减少冠脉事件房颤需华法林等抗凝以减少卒中等栓塞事件两类药物不能完全相互替代需要两种抗栓方法合用房颤合并冠心病患者的流行病学数据临床上，房颤与冠心病存在紧密的相关性联合抗栓治疗最受关注的不是疗效，而是出血风险如何平衡冠心病合并房颤患者出血和血栓风险，在取得最大抗栓获益的同时将出血风险降至最低，是制定冠心病合并房颤抗凝治疗方案的关键BleedingIschemia冠心病合并房颤患者血栓和出血

风险评估2010年ESC房颤治疗指南2012年ESC房颤指南更新2014年AHA/ACC/HRS房颤指南均推荐CHA2DS2-VASc评分用于血栓风险评估，HAS-BLED评分用于出血风险评估房颤患者卒中风险分层–CHADS2评分脑卒中发生率(%/年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2

得分1.92.845.98.512.518.2051015200123456房颤患者卒中风险分层:CHA2DS2-Vasc评分房颤患者出血风险分层:HAS-BLED评分出血：既往出血史、出血倾向，如贫血、易出血因素等；药物：联合使用抗血小板药、非类固醇类抗炎药稳定性冠心病合并房颤患者的抗栓治疗既往通常的治疗是华法林联合一种抗血小板药物，通常是阿司匹林然而循证证据表明在华法林基础上联合阿司匹林并不能减少卒中和血栓事件（包括心肌梗死）的风险，但显著增加出血事件Risksofthromboembolismandbleedingwiththromboprophylaxisinpatientswithatrialfibrillation:anetclinicalbenefitanalysisusinga“realworld”nationwidecohortstudy注册研究入选非瓣膜病132,372CHADS₂、CHA₂DS₂-VASc、HAS-BLED评价卒中与出血风险J.B.Olesen,etal.,ThrombosisandHaemostasis,2011,106(4):739–749联合阿司匹林和VKA，与单用VKA相比增加出血风险，没有更多的卒中减少益处在稳定性冠心病合并房颤的患者中，华法林治疗基础上加入抗血小板药物不降低冠心病事件或者血栓栓塞的再发心梗/冠心病死亡的风险血栓栓塞的风险华法林+阿司匹林（HR1.12［0.94-1.34］）或者华法林+氯吡格雷（HR1.53［0.93-2.52］）的心梗/冠心病死亡风险与华法林单药治疗的风险相当。AntiplateletLambertsM,GislasonGH,LipGY,etal.AntiplateletTherapyforStableCoronaryArteryDiseaseinAtrialFibrillationPatientsonOralAnticoagulant:ANationwideCohortStudy.Circulation.2014Jan27.然而，华法林治疗基础上加入抗血小板药物，出血风险显著增高大出血风险华法林治疗的基础上增加阿司匹林（HR1.50［1.23-1.82］）或者氯吡格雷（HR1.84［1.11-3.06］）出血风险增加。AntiplateletLambertsM,GislasonGH,LipGY,etal.AntiplateletTherapyforStableCoronaryArteryDiseaseinAtrialFibrillationPatientsonOralAnticoagulant:ANationwideCohortStudy.Circulation.2014Jan27.因此对于稳定性冠心病合并房颤的栓塞低中危风险（CHA2DS2-VASc0分或1分）或不适合应用华法林治疗患者，建议单用阿司匹林100mg/d对出血高危患者（HAS-BLED评分≥3分）推荐阿司匹林75mg/d或氯吡格雷75mg/d单药治疗，不推荐阿司匹林和氯吡格雷联合治疗对于稳定性冠心病合并房颤的栓塞高危风险（CHA2DS2-VASc≥2分）患者，建议单用华法林抗血栓治疗(INR2.0~3.0)对择期PCI者，术前应用华法林的脑卒中高危患者可不停用华法林（目标1NR2.0~3.0），术前加用阿司匹林和氯吡格雷，首选桡动脉途径充分的术前评估，根据栓塞和出血的风险选择支架脑卒中高危、出血风险低（HAS-BLED评分0~2分）者，BMS或DES均可，但DES仅限于长病变、小血管病变、糖尿病患者出血风险高（HAS-BLED评分≥3分）者应选择BMSBMS术后1个月内给药华法林（目标INR2.0~2.5）+阿司匹林(75~l00mg/d)+氯吡格雷75mg/d三联治疗；1个月后华法林（目标INR2.0~2.5)+氯吡格雷75mg/d治疗至1年；1年后华法林单药抗凝至终生（目标INR2.0~3.0）对出血高风险人群，三联抗栓治疗2~4周，之后华法林单药抗凝终生（目标INR2.0~3.0）对植入西罗莫司DES支架患者建议3个月的三联治疗，紫杉醇建议6个月的三联治疗，之后建议华法林（INR2.0~2.5）+氯吡格雷75mg/d治疗至1年，1年后华法林单药抗凝至终生（INR2.0~3.0）对血栓风险低的冠心病房颤患者因无需华法林的治疗，择期PCI可考虑依照支架术后常规抗血小板治疗急性冠脉综合征（ACS）合并房颤的抗栓治疗ACS合并房颤高危卒中风险的患者，单纯药物治疗口服抗凝药物华法林（目标INR2.0~2.5）+阿司匹林（75-100mg/d）+氯吡格雷75mg/d三联治疗3〜6个月出血风险极低者建议进一步延长三联治疗疗程之后华法林联合氯吡格雷75mg/d或阿司匹林（75~100mg/d）至1年1年之后可口服华法林单药抗凝至终生（目标INR2.0~3.0）正在服用华法林发生NSTEMI拟行PCI治疗，可续用华法林首选桡动脉途径对出血高危患者首选BMS，支架术后三联治疗2~4周，2~4周后华法林（INR2.0~2.5）+氯吡格雷75mg/d治疗至1年，1年后华法林单药抗凝至终生（INR2.0~3.0）对出血中低危患者两种支架均可选择，支架术后三联6个月，出血风险极低者可进一步延长三联抗凝疗程，之后华法林联合氯吡格雷75mg/d至1年。1年之后可口服华法林单药抗凝至终生（目标INR2.0~3.0)正在服用华法林发生STEMI拟行PCI治疗术前常规给予负荷量的阿司匹林300mg+氯吡格雷600mg首选经桡动脉径路冠脉血栓负荷重者首选血栓抽吸，其次考虑联用血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制剂（GPIs）；出血风险很高的患者建议用比伐卢定替代普通肝素和GPIs支架首选BMS而避免DES，术后抗栓方案同NSTEMI口服抗凝治疗房颤患者PCI/支架植入抗栓治疗建议EurHeartJ(2010)31(11):1311-1318.WOEST研究比较了华法林+单个抗血小板药物和三联抗栓治疗的疗效与安全性DewildeWJ,etal.Lancet.2013;381:1107-1115多中心（比利时和荷兰15个中心）、开放、随机对照研究573例患者：长期抗凝治疗适应症严重冠脉疾病需行PCI18-80岁284例接受双联治疗氯吡格雷预治疗5天，PCI前24小时负荷剂量300mg，或4小时前600mg；华法林（INR2.0）289例接受三联治疗氯吡格雷预治疗5天，PCI前24小时负荷剂量300mg，或4小时前600mg；阿司匹林80-100mg，无治疗史患者给予320mg负荷剂量；华法林（INR2.0）279例纳入ITT分析284例纳入ITT分析主要终点为PCI后1年内的出血发生率，次要复合终点包括死亡、心肌梗死、卒中、靶血管血运重建以及支架内血栓。两组的中位随访时间均为365天，双联治疗组的平均随访时间为358天，三联治疗组为351天。WOEST研究显示：三联治疗组的出血事件发生率显著升高，但血栓事件也未减少DewildeWJ,etal.Lancet.2013;381:1107-1115三联治疗组华法林+氯吡格雷患者数三联治疗组双联治疗组累积发生率（%）时间（天）出血事件三联治疗组华法林+氯吡格雷患者数三联治疗组双联治疗组累积发生率（%）时间（天）血栓栓塞事件WOEST研究的结论与局限性DewildeWJ,etal.Lancet.2013;381:1107-1115在长期抗凝且行PCI治疗的患者中，与阿司匹林+氯吡格雷联合华法林治疗相比，氯吡格雷单药联合华法林可在不增加血栓事件的基础上，显著降低出血事件发生率。局限性开放设计，有可能产生偏倚研究旨在评价双联治疗在主要出血终点方面的优效性，并不是为评价次要血栓事件终点的非劣效性而设计的在双联治疗组中，未使用安慰剂代替阿司匹林一项队列研究显示，双联抗血栓治疗较三联治疗降低出血风险，且不增加血栓栓塞风险VKA+抗血小板单药早期出血事件（0-89天）晚期出血事件（90-360天）全部出血事件血管性死亡、MI和缺血性卒中1.41（1.10-1.81）1.15（0.95-1.40）三联治疗风险比（95%CI)风险比丹麦国家队列研究：在房颤且因MI和/或PCI住院的患者中，评价双联抗血栓（VKA+抗血小板单药）和三联抗血栓（VKA+双联抗血小板药物）治疗的出血发生率。于2000年至2009年间共纳入11,480例患者，其中接受VKA+抗血小板单药治疗的患者1837例，接受VKA+双联抗血小板药物治疗的患者1495例。LambertsM,etal.Circulation.2012;126:1185-11931.47(1.04-2.08)1.36(0.95-1.95)另一项荟萃分析显示，三联治疗较非三联治疗显著降低卒中风险，而心梗风险相当卒中IntJCardiol.2011;148:96–101心梗

然而全因死亡率相当，主要是由于三联治疗的大出血增加，抵消了卒中的获益IntJCardiol.2011;148:96–101全因死亡率大出血2014AHA/ACC/HRS心房颤动管理指南JanuaryCT,etal.JAmCollCardiol.2014May28.pii:S0735-1097(14)01740-9.ACS：急性冠脉综合症；PCI：冠状动脉介入治疗心房颤动：目前的认识和治疗建议——2012对于冠心病接受PCI的房颤患者，仅进行双联抗血小板治疗可增加死亡率和主要心血管不良事件。房颤患者PCI术后短期内华法林、阿司匹林(75-100mg)、氯吡格雷(75mg)联合应用其安全性是可以接受的。三联抗凝和抗血小板药物(华法林、阿司匹林和氯吡格雷)联合应用30d内的严重出血发生率为2.6％～4.6％，而延长至12个月时则增加至7.4％～10.3％。对植入金属裸支架患者三药联用至少1个月，植入西罗莫司支架者要联合应用至少3个月，紫杉醇支架联合应用至少6个月。对于房颤伴冠心病需要接受PCI治疗的患者，应尽量避免应用药物洗脱支架减少三联抗栓治疗的疗程。此后，华法林联合一种抗血小板药物(氯吡格雷或阿司匹林，若服用阿司匹林，需联合应用抑酸药物)治疗至1年，1年以后若无冠状动脉事件可长期单用华法林治疗。联合抗栓治疗过程中应增加INR监测频度，同时适当降低INR的目标范围(1.6～2.5)。中华心律失常学杂志2012年8月第16卷第4期2009年起，新型口服抗凝药物开始用于心血管患者*为II期研究JAmCollCardiol2012;59:1413–25NOAC上市时间尚短其安全性监测和临床应用经验需要进一步积累NOAC在冠心病合并房颤的临床依据尚不充分2013EHRA非瓣膜病AF患者服用

新型口服抗凝药临床实践指南服用NOAC的AF患者并发ACS近期（1年）ACS并发AF稳定型CAD（ACS病程≥1年，择期裸金属支架≥1个月，药物洗脱支架≥6个月）并发AFHeidbuchelH,etal.Europace(2013)15,625–651服用NOAC的AF患者并发ACS如何处理：

急性期立即起始DAPT(除高出血风险患者)STEMI患者：强烈建议PCINSTEMI患者：延迟冠状动脉造影术至NOAC药效消退重启NOAC需考虑出血和血栓风险从而调整剂量暂停药物NOAC抗凝作用逐渐减弱时，起始注射用抗凝药物PCI：桡动脉路径，单纯扩张，金属裸支架，肠外抗凝治疗，比伐卢定，避免GPIIb/IIIa受体拮抗剂正在服用NOACs的AF患者并发ACS时，应按如下建议处理HeidbuchelH,etal.Europace(2013)15,625–651避免NOAC与新型抗血小板药物(普拉格雷和替格瑞洛)联用近期(<1年)ACS