2020NCCN指南乳腺癌精准治疗检测方案

2020NCCN指南乳腺癌精准治疗/检测方案基于临床标准或家族史的BRCA检测错过了可从筛查/预防中受益的大部分BRCA携带者，作者估算了不同国家卫生系统中普通人群进行广泛BRCA筛查的成本效益。对英国/美国/荷兰（高收入国家），中国/巴西（中高收入国家）和印度（中低收入国家）分别进行了分析。文章表明，在几乎所有国家中，广泛筛查BRCA检测都具有潜在的成本效益，并能降低乳腺癌和卵巢癌的风险。

乳腺癌的分子分型2.乳腺癌临床治疗相关基因检测3.NCCN/FDA等推荐乳腺癌标志物检测和用药原则乳腺癌精准治疗1——HER2基因

乳腺癌靶向治疗——HER2阳性靶向治疗乳腺癌精准治疗2——PIK3CA基因PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MAPK信号通路激活，引起雌激素受体信号（ER）通路与生长因子受体信号（GFR）通路之间的串扰，是导致内分泌治疗失败的重要原因。PIK3CA主要突变位点为E542K、E545X以及H1047X，其突变广泛存在于乳腺癌（HR+/HER2-阴性：71%）。2019年5月，Alpelisib获批与内分泌疗法氟维司群联用，治疗接受过内分泌疗法后疾病进展、携带PIK3CA基因突变、HR+/HER2-晚期或转移性绝经后妇女和男性乳腺癌患者。PI3K抑制剂Alpelisib针对PIK3CA突变，可诱导ER转录增加，进而使ER信号上调，进而恢复对内分泌治疗的敏感性。乳腺癌精准治疗3——21基因检测(ERPR+，HER2-)NCCN：所有新诊断的原发性乳腺癌或新发转移性乳腺癌，都应使用最新ASCO/CAP激素受体检测指南中概述的方法，通过ICH法进行激素受体（ER和PR）检测。

注：应使用ER检测来确定患者是否适合内分泌治疗。HR阳性，HER2（ERBB2）阴性患者的治疗注：强烈建议乳腺导管、小叶、混合、化生性癌、pT1-3pN0、肿瘤>0.5cm的患者进行21基因检测。（NCCN）RS＜26，低复发风险，不推荐接受化疗，建议内分泌治疗作为辅助治疗；RS=[26-31)，复发风险中等，建议结合其他临床治疗综合选择治辅助内分泌治疗或内分泌治疗+化疗；RS≥31，高复发风险，建议进行化疗，即接受内分泌治疗联合化疗。（SparanoJA,GrayRJ,WoodWC,etal.2018.）乳腺癌精准治疗4——HRD同源重组修复同源重组修复（HRR）程遭到破坏时，可能会导致同源重组缺陷（homologousrecombinationdeficiency,HRD）HRD导致受到损伤的DNA无法及时修复，导致患癌风险升高。（HRD最常见的是以遗传突变发生，例如BRCA1/2）FDA：批准奥拉帕尼应用于具有BRCA1/2胚系突变的乳腺癌/上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌/转移性胰腺癌/ATM或BRCA1/2突变的前列腺癌患者的治疗。ESMO：2019公布PAOLA-1研究结论，标准一线治疗后使用贝伐单抗联合奥拉帕利的维持治疗,可改善全组各癌种患者PFS,其中HRD+阳性人群获益最大。表明了奥拉帕尼联合贝伐单抗，在各癌种HRD患者中的治疗潜力。乳腺癌免疫治疗NCCN推荐复发或IV期（M1）乳腺癌的附加靶向治疗和相关生物标志物检测，见下图。

注：对于三阴乳腺癌，评估肿瘤浸润免疫细胞上PD-L1表达的生物标志物状态，以识别适合接受“阿特珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇”治疗的候选者。帕博丽珠单抗适用于治疗存在高水平微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的无法切除或转移性实体瘤患者，这些患者在先前的治疗后进展且没有令人满意的其它治疗选择。

PD-L1在2019年3月，阿替利珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇被FDA批准用于PD-L1阳性的晚期TNBC的一线治疗，并已被广泛使用。2019年6月，IMpassion130更新的生存数据显示，对于PD-L1IC阳性患者，阿替利珠单抗的添加显著提高了总体生存期(25个月vs18个月)，而对于PD-L1IC阴性患者，两组间无差异(19.7个月vs19.6个月)。该研究强调了继续研究免疫治疗反应性生物标志物和三阴性疾病不同亚群的重要性。MSI/MMR2017年05月23日，FDA加速批准K药用于“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤；Keytruda（pembrolizumab）用于治疗患有不可切除或转移性实体瘤的成年和小儿患者，这些实体瘤已被确定具有生物标记，称为高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）。该适应症包括先前治疗后已进展且没有令人满意的替代治疗选择的实体瘤患者，以及某些化疗药物治疗后已进展的结直肠癌患者。MSI-H和dMMR肿瘤包含影响细胞内DNA正确修复的异常。带有这些生物标志物的肿瘤最常见于结直肠癌，子宫内膜癌和胃肠道癌，但也很少见于乳腺癌，前列腺癌，膀胱癌，甲状腺癌和其他地方。大约5％的转移性结直肠癌患者患有MSI-H或dMMR肿瘤。Keytruda（Pembrolizumab），中文名可瑞达(帕博利珠单抗)TMBTMB（肿瘤突变负荷）：肿瘤细胞基因组编码区的每百万碱基中的体细胞突变总数（Mutations/Mb）。TMB高水平与新抗原高水平相关，可以帮助免疫系统更好的识别肿瘤。临床研究发现TMB是与肿瘤免疫治疗反应相关的有效的生物标志物，TMB水平上升可指示患者对免疫治疗有更好的应答。TMB预测的效果可能比MSI-H及dMMR更全。MSI-H相应TMB也就高，但是高TMB的肿瘤并不一定会发生MSI-H，如果仅检测MSI-H/dMMR，可能会遗漏部分本受益于免疫治疗的患者。4.检测项目选择

乳腺癌治疗方法较多，通过检测得到乳腺癌分子分型信息后，可制定个体化用药方案。那么，如何对症选择恰当的检测项目呢？三阴性乳腺癌患者/有遗传史的肿瘤患者和亲属：BRCA1/2基因检测，遗传性乳腺癌/卵巢癌7基因检测（包含BRCA1/2等7个高度易感的遗传基因全外显子）激素型乳腺癌患者（ERPR+，HER2-）：乳腺癌21基因检测（