2020年宫颈癌进展盘点-实施三级预防策略,《加速消除宫颈癌全球战略》

2020年宫颈癌进展盘点—实施三级预防策略，《加速消除宫颈癌全球战略》宫颈癌进展盘点2020年是不平凡的一年，尽管面临全球新冠肺炎疫情的挑战，宫颈癌领域的防控也在不断推进。由于宫颈癌病因明确，人乳头瘤病毒（HPV）疫苗，即宫颈癌预防性疫苗已经上市多年，宫颈癌筛查和癌前病变诊断有多年的成功经验，宫颈癌的治疗有成熟的规范，可以说宫颈癌是当代唯一具有完整的肿瘤防治策略的癌种。2018年5月19日，WHO总干事谭德塞提出全球消除宫颈癌的目标。2019年2月，WHO宣布加速消除宫颈癌的威胁。2020年11月17日，世界卫生大会上发布了《加速消除宫颈癌全球战略》[1]。这是一个具有历史意义的里程碑，194个国家根据这项决议首次承诺消除宫颈癌。其实现主要通过三个关键措施（即实施三级预防策略：疫苗接种-宫颈癌筛查-宫颈癌治疗），达到宫颈癌发病率小于4例/10万女性的指标；而要达到这一指标，需在2030年实现“90-70-90”目标（即，90：90%女孩在15岁之前全程接种宫颈癌疫苗；70：70%女性在35-45岁，接受至少1次高质量的筛查；90：90%已罹患宫颈癌的女性得到治疗和关怀）。实现这个目标将使全世界所有国家走上消除宫颈癌的道路，到2050年减少40%以上宫颈癌新发病例和500万相关死亡病例。我国宫颈癌的发病形势不容乐观，尽管多年来我国加强了宫颈癌的防治工作，但宫颈癌仍在严重威胁我国女性的健康，并有发病率增高和逐渐年轻化的趋势。根据国家癌症中心《2020年全国癌症中心年度工作报告》，在我国，宫颈癌仍为女性癌症的第六大高发肿瘤，死亡率仍位于女性恶性肿瘤的第八位。2018年，中国宫颈癌新发病例106430例，死亡病例47739例[2]。实现消除宫颈癌的战略目标依然任重而道远。01一级预防——推进HPV疫苗的接种中国健康女性HPV感染情况。2019年，一项纳入了198项研究的中国系统性综述显示，中国25~45岁女性高危型HPV的感染率达19.9%[3]。2020年，对中国5个省份、7372例18~45岁健康女性HPV感染和中和抗体分布的数据分析显示，高危型HPV的总患病率为14.8%，年轻女性（18~26岁）和中年女性（27~45岁）未感染HPV16/18的比例分别为83.8%和81.4%[4]。中国37个城市HPV感染的流行病学研究发现，高危型HPV感染与年龄相关，其中青少女的HPV感染状况令人担忧，15-19岁年龄组HPV的感染率最高达31%[5]。另外，中国女性高危型HPV感染呈双峰状，即存在17~24岁和41~44岁两个高峰[6]。而且中国女性以单一HPV型别感染为主（72.3%），两种型别感染占19.7%，三种以上只有5.6%。最常见的HPV型别是52、16和58型[7]。基于以上特点分析，我国不同年龄、不同状态女性接种疫苗均可以获益。HPV疫苗接种是宫颈癌一级预防的重要内容。2006年、2007年、2014年全球分别批准HPV四价、二价和九价疫苗上市；我国也在2016至2018年相继批准三种进口的二价、四价和九价疫苗上市；2019年，我国自主研发的第一个国产二价疫苗获批上市。目前我国已有四种HPV疫苗在临床应用。二价疫苗主要用于预防HPV16、18亚型，接种年龄范围为9~45岁；根据中国临床试验结果，9~14岁女孩可以接种国产二价疫苗2剂次。四价疫苗主要用于预防两个低危型（HPV6、11亚型）和两个高危型（HPV16和18亚型）。在完成针对小年龄组的免疫桥接和安全性试验后，2020年11月8日，国家药品监督管理局批准四价HPV疫苗应用于9-19岁女性，即四价HPV疫苗被批准接种的年龄范围从20~45岁扩展为9~45岁。至今，我国已有的二价和四价疫苗均可以接种于9~45岁女性。按照年龄，我国女性中可以接种HPV疫苗的人群为3.2亿。四种疫苗的相继上市，无疑大大推动了我国HPV疫苗的推广和应用。9~14岁女孩是HPV疫苗接种的重点人群。今年发布的世界癌症报告[8]指出，从已实施国家免疫计划的国家数据可以看到，HPV疫苗全球上市后十余年观察到的疫苗有效性表明，除了可以预防相关的HPV型别外，疫苗对HPV31、33、45、52和58型也有预防效果。一项对26项随机对照试验研究结果的系统综述中[9]，共纳入73428例15-26岁妇女，随访时间1.3~8年。与对照组比较，预防HPV16/18引起的高级别病变（CIN2+和CIN3+）风险从164例/万降低至2例/万，疫苗的有效性均高达99%（95%CI：95%～100%），对原位腺癌（AIS）的有效性高达90%。所有年轻女性中，无论接种疫苗前（基线）HPV状态如何，接种疫苗后与HPV16/18相关的CIN2+风险均从341例/万下降到157例/万；疫苗有效性方面，对任意型别引起的CIN2+达到63%，CIN3+达到79%，对任意型别引起的AIS也达到了90%。九价疫苗可以达到100%的预防效果。在24~45岁接种疫苗的HPV阴性妇女中，疫苗也可预防CIN2+。但是无论基线HPV状态如何，HPV疫苗对所有女性人群HPV16/18相关CIN2+的保护作用都弱于年轻女性，疫苗有效性为26%。在HPV疫苗安全性的研究中，包括接种者自身免疫性疾病在内的严重不良事件的发生风险在接种组和对照组中相似。此外，HPV疫苗没有显著增加流产、妊娠终止、先天性异常或死产的风险。进一步证明HPV疫苗是安全的。我国疫苗接种工作由疾病预防控制中心主管，而观察疫苗的有效性和安全性又离不开临床医生和公共卫生专家，鉴于此，2019年中华预防医学会发布了由多学科专家合作制定的《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识》[10]。该共识全面系统地介绍了HPV相关知识和疾病，以及如何发挥HPV疫苗的最佳作用。在上述共识制定的基础上，为了更好的指导临床医生了解和掌握HPV疫苗的应用原则，今年，中华医学会妇科肿瘤学分会和中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会联合制定了《HPV疫苗临床应用中国专家共识》，即将发表在人民卫生出版社《中国医学前沿杂志（电子版）》2021年第2期，旨在对特殊医学状态下女性HPV疫苗接种进行指导。除对一般人群有疫苗接种的原则外，共识对高危人群及特殊人群，如HPV感染细胞学异常人群、妊娠期和哺乳期女性、宫颈病变患者治疗后如何应用HPV疫苗也给出了明确意见，明确了推荐原则。同时从中国临床试验（RCT）证据和国外上市后真实世界研究（RWS）数据两个维度，介绍了疫苗接种后的安全性。最后提出了疫苗接种的注意事项，包括HPV疫苗接种的禁忌，并强调HPV疫苗接种必须与定期进行宫颈癌筛查相结合。在我国，目前HPV疫苗属于非免疫规划疫苗（第二类疫苗），应按照疫苗说明书规定和知情同意、自愿自费的原则进行接种[10]。目前群众对疫苗的认知度不足，还需要加强宣传教育；同时疫苗供应不足；我国疫苗接种率不足1%。期待更多国产疫苗的上市和提高进口疫苗的可及性，以满足国内市场的需求，逐步实现宫颈癌一级预防。02宫颈癌的二级预防1．宫颈癌筛查从多元化逐步走向以HPV初筛为主

宫颈癌筛查是二级预防中的重要环节。细胞学筛查是传统的宫颈癌筛查方法。50多年来，发达国家采用细胞学筛查作为宫颈癌的初筛方法，检出率的提高使宫颈癌发病率显著下降。但细胞学筛查也有其不足之处：尽管特异性好，但敏感性不足，约20%的宫颈癌会被漏诊。随后应用的液基细胞学和TBS分期可以提高敏感性，但仍存在一定不足。近年来研究数据表明，细胞学筛查联合P16染色可以提高敏感性，有着良好的应用前景。近20年来，不少作者探讨HPV检测可否作为宫颈癌初筛的方法。大量研究结果表明，高危型HPV检测用于初筛，比单独使用细胞学筛查更敏感，且与细胞学检查联合HPV检测结果相似，但成本更低。今年，在筛查策略方面，美国公布了两个指南。美国癌症协会（ASC）公布的《美国癌症协会2020年在一般风险人群的筛查指南更新》其中提到[11]，筛查应在25岁以后开始，到65岁以前每5年应进行一次HPV检测的初筛，对65岁以上女性、既往25年内没有宫颈CIN2+、既往10年内有阴性筛查记录者，可以终止宫颈癌筛查。在初筛方法方面，再次强调将HPV作为主要筛查方法，在无法进行HPV初筛时可以采用联合筛查或细胞学检查；但当完全过渡到以HPV进行初筛后，应逐步取消联合筛查或单独细胞学检查的初筛方案。美国阴道镜和病理学会（ASCCP）今年公布的《基于风险的子宫颈癌筛查异常和癌前病变管理共识指南》，其中提出了评估风险阈值的概念，即结合既往筛查史，以及当前的筛查结果，评估现在和今后5年患高级别病变的风险，当风险阈值大于4%，则应即刻转诊阴道镜检查[12]。同时也强调了HPV检测作为初筛的意义。近年来，我国各地推行HPV检测方法，但因品种繁多，影响了HPV检测的质量。国家药品监督管理局已提出对HPV试剂的管理办法。然而，当前我国对适龄女性的宫颈癌筛查率不足40%[13]。2017年发布的《中国子宫颈癌综合防控指南》[14]和《中国宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识》[15]对筛查及筛查异常的管理均给出了明确的建议。应用HPV检测作为宫颈癌初筛的优点是敏感性高。HPV阳性并不意味着已有宫颈病变，但却常使这些女性产生焦虑，可能导致过度诊断和治疗。年轻女性感染HPV后，绝大部分可以通过自身免疫力清除病毒，后续需要注意随访，不必反复检查，进行过多干预和治疗。2.阴道镜检查是二级预防中的重要内容

对于宫颈癌筛查出现异常者，阴道镜检查可以发现下生殖道病变，通过对异常部位的组织病理学检查结果，来制订管理策略、子宫颈癌前病变的治疗方案以及治疗后的随访。2020年，中国医师协会妇产科分会阴道镜及子宫颈病变专业委员会组织专家撰写了《阴道镜应用的中国专家共识》[16]，明确提出进行规范、安全、准确的阴道镜检查，需要掌握阴道镜检查的适应证、操作流程、阴道镜检查术语、临床策略以及相关的病理知识。2017年CSCCP[17]也提出了进行阴道镜检查的指征和阴道镜报告的必备要素。特别是对于阴道镜下组织病理学检查的建议，强调应在阴道镜下异常部位取材，如未发现异常部位，则应做宫颈管搔刮（ECC），而不建议盲目做四象限取材。《基于风险的子宫颈癌筛查异常和癌前病变管理共识指南》[12]中也提出不推荐在阴道镜下无目标活检。因为当细胞学低于HSIL、HPV16/18阴性和阴道镜下正常时，患者发生CIN2+的风险为1%~7%，CIN3+的风险小于1%。因此对于年轻女性，如果阴道镜下未见异常，则不要盲目四象限取材，避免造成宫颈损伤，甚至影响生育。3.宫颈病变的治疗

子宫颈活检病理学检查是确诊宫颈病变的可靠办法。对于宫颈低度病变（LSIL/CIN1），特别是年轻女性（有较高的逆转率），可以随访观察；对于高度病变（HSIL/CIN2、3），推荐采取宫颈锥形切除术（包括宫颈环形电切和冷刀锥切）[18]。4.原位腺癌的处理原则

宫颈腺癌（AC）中大部分与HPV相关，但约5%~10%为非HPV相关肿瘤，且多为恶性程度较高的肿瘤，如浆液性癌、小细胞癌、神经内分泌癌等[8]。对于这些肿瘤，细胞学筛查可能会更有意义。现有的筛查方法对子宫颈原位腺癌（AIS）不敏感，阴道镜下的改变缺乏特异性，病灶又多位于子宫