医学教材 2020年ESMO-黑色素瘤

2020ESMO黑色素瘤最新进展HRMA-202009031黑色素瘤01

LBA43:Spartalizumab+达拉非尼+曲美替尼治疗未经治疗的BRAFV600突变型不可切除或转移性黑色素瘤02

LBA44:仑伐替尼(len)+帕博利珠单抗(pembro)治疗PD-1或PD-L1抑制剂进展的晚期黑色素瘤(MEL):LEAP-004研究初步结果03

LBA46:帕博利珠单抗与安慰剂在高危Ⅲ期黑色素瘤完全切除后的辅助治疗对比：双盲3期试验EORTC1325-MG/Keynote054无远处转移生存最终结果HRMA-202009031Spartalizumab+达拉非尼+曲美替尼治疗未经治疗的BRAFV600突变型不可切除或转移性黑色素瘤LBA43BRAFi,BRAFinhibitor;MEKi,MEKinhibitor;PD-1,programmeddeathreceptor11UgiirelS,ctalEurJCancer.2020;130:126-138;2RobertC,ctalNEnglJMed.2019,381:626-636;3GogasHJ,ctalASCO2020[abstract10012J,4RobertC,ctal.LancetOncol.

2019;20:1239-1251;5.LarkinJ,etal.NEnglJMed.2019;381:1535-1546;6.LongG,etal.ASCO2020[abstract10028]-研究背景BRAFi-和MEKi--靶向治疗联合免疫检查点抑制剂的出现改变了转移性黑色素瘤的治疗1尽管取得了这些进展，但仍然有很多患者会出现疾病进展，需要新的治疗策略2-5COMBI-i(NCT02967692)是一项随机、双盲、安慰剂对照，用于评价抗PD-1抗体spartalizumab+达拉非尼和曲美替尼(Sparta-DabTram)与安慰剂-DabTram对比的III期研究该研究的安全性导入期（第1部分；N=9）和生物标志物队列（第2部分；N=27）的结果之前已有报告6COMBI-i研究理论基础临床前数据表明，抗PD-1抗体与BRAFi达拉非尼和MEKi曲美替尼联合使用与达拉非尼+曲美替尼单独使用相比可以增强抗肿瘤活性1。II期和III期临床试验表明联合IO+TT可以改善BRAFV600-突变转移性黑色素瘤患者的结局2,3。Sparta-DabTram可能与更高比例的患者实现持久缓解相关4-5COMBI-i研究设计（第3部分）研究分析和研究终点主要终点是研究者使用RECIST1.1评估的无进展生存期（PFS）

—研究设计假设Sparta-DabTram的疗效获益增加5个月—目标事件设定为352以确保80%的把握度。注：在达到预设的目标值之前，如果末例患者随机化后达到24个月则可以进行预设的最终分析—在观察到276例事件后进行预先设定的期中分析，数据监查委员建议此时研究不揭盲

—该主要分析基于至少24个月的随访，有312例事件发生（统计阈值，P=.02497（单侧）总生存期是一个关键的次要研究终点

只有在确定主要研究终点具有统计学意义后才能对总生存期进行统计学检验所有疗效分析均在全分析集进行。全分析集包括随机接受治疗的所有患者；安全性分析包括每种治疗方案中至少接受1种药物≥1次给药的所有患者入组患者及基线特征入组患者及基线特征患者的处置研究者评估的PFSPFS亚组分析总生存后续抗肿瘤治疗情况基于RECIST1.1的ORRDOR安全性数据达拉非尼和曲美替尼剂量调整在＞25%的患者中观察到的独立于治疗方案的不良反应生物标志物基于TMB的PFSCOMBI-i的第3部分未达到主要研究终点，与安慰剂相比，Sparta-DabTram未显著改善研究者评估的无进展生存期一HR，0.820（P=0.042，单侧），接受Sparta-DabTram治疗的患者的中位无进展生存期为16.2个月，而接受安慰剂-DabTram治疗的患者为12.0个月一对照组（安慰剂-DabTram）的疗效优于预期未对总生存进行正式分析，但观察到HR为0.785，倾向于Sparta-DabTram组获益更大。并且两个治疗组的中位总生存期均未达到。在接受Sparta-DabTram治疗的患者中观察到更多的剂量调整（减少/中断）和停药，提示毒性增加其他分析正在进行和计划中以期更好的理解这些结果

—进一步的总生存随访可能提供更多信息结论该研究未达到主要研究终点该研究未达到主要研究终点该研究达到了主要研究终点仑伐替尼(len)+帕博利珠单抗(pembro)治疗PD-1或PD-L1抑制剂进展的晚期黑色素瘤(MEL):LEAP-004研究初步结果LBA44:背景：抗PD-1抗体治疗后出现疾病进展的黑色素瘤患者存在大量未满足的需求，包括使用抗PD-(L)1抑制剂和抗CTLA-4抑制剂治疗后出现疾病进展免疫治疗耐药要从多方面考虑。1联合治疗将成为新一代癌症免疫治疗的基础1-3。仑伐替尼是一种与抗血管生成、细胞增殖、调节免疫等机制相关的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂仑伐替尼与抗PD-1抑制剂类联用能提高PD-1抑制剂的疗效3仑伐替尼与帕博利珠单抗联合使用的依据仑伐替尼通过抑制VEGFR和FGFR双通路激活免疫微环境13在CT26小鼠模型1中，联用仑伐替尼和抗PD-1抗体的抗肿瘤活性优于单独使用任一药物既往接受过<2种全身治疗的转移性黑色素瘤患者的1b/2期研究仑伐替尼与帕博利珠单抗在黑色素瘤中具有抗肿瘤活性LEAP-004研究设计LEAP-004研究终点主要研究终点次要研究终点分析人群和分布2019年2月至2019年9月入组了103例受试者103例(100%)接受了至少1剂len+pembro给药23例(22.3%)仍然接受治疗1例（1%）只接受LEN治疗，停用pembro2例（1.9%）只接受penbro治疗，停用len77例(74.3%)停用len和pembro基线特征前期治疗情况BICR确认的基于RECIST1.1的ORRBICR确认的基于RECIST1.1的DOR既往使用过抗CTLA-4+抗PD(L)1治疗PD后经BICR确认的缓解经BICR确认的基于RECIST1.1标准的主要亚组PFS和OS治疗相关AE特殊AE仑伐替尼+帕博利珠单抗在PD-(L)1抑制剂单药或联合治疗后疾病进展（PD）的晚期黑色素瘤患者中表现出很有前景的抗肿瘤活性

-总人群中经BICR确认的ORR为21.4%（RECISTv1.1）

-既往抗CTLA-4和抗PD-(L)1治疗后出现PD的患者中，经BICR确认ORR31.0%-中位OS13.9个月考虑到既往抗PD-(L)1治疗中PD的严格定义和低风险人群的入组，结果令人鼓舞。安全性特征与联合治疗的既往研究一致，未发现新的安全性信号。仍然需要更多数据支持仑伐替尼+帕博利珠单抗作为未满足人群的潜在治疗方案帕博利珠单抗对比安慰剂在高危Ⅲ期黑色素瘤完全切除后的辅助治疗：双盲3期试验EORTC1325-MG/Keynote054无远处转移生存最终结果LBA46:引言Ⅲ期恶黑的辅助治疗回顾EORTC1325/KEYNOTE-54:研究设计

PART1:辅助治疗PART2:复发后治疗IIIA(>1mm转移)、IIIB、IIIC1-3个阳性淋巴结、IIIC大于等于4个阳性淋巴结回顾-RFS分析（AACR2018/ASCO2020）截止日期（2012年4月3日）；中位随访时间：3.5年；418起DMFS事件（计划的423起事件：ITT人群把握度约87%；目标HR=0.725）。最终DMFS分析：总体ITT人群拆分后的单侧a=0.025:0.014，PD-L1+亚组拆分后的单侧a=0.025:0.014；如果两个结果均为阳性，则列出HR的双侧95%CI最终-DMFS分析（ESMO2020）基于不同PD-L1表达的DMFS根据不同AJCC07分期的DMFS根据不同BRAF-V600E/K突变DMFS

DMFS：森林图更新的RFS分析（ESMO2020）首次复发的累计发生率首个DMFS事件的DMFS状态和类型免疫相关AE（irAE）EORTC1325/KEYNOTE-054研究达到了次要终点，即200mg