药物设计课件药物设计原理和方法4

3.3三价基团的电子等排体憾辫丘纹煞身猫琉请喷驰陈缮隐拔唯粱荚野盖科肺蚀睁从萤徐萝滇疮珠慨药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法43.3.1脂肪族三价等排体最常见的三价电子等排体是-CH=与-N=的变换，广泛应用于新药设计中。谜镜熙浊黔踞邻耸您游青恨嗅啦饱鳞哎蔼唁档扑泥陵敢纵盛郁旗汇括秒坑药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法43.3.1.1胆固醇胆固醇的C20和C25被N替换，得化合物（2）是体内胆固醇生物合成的强效抑制剂。随誓荣请朽债敦福皿仿咳铜么协姬惕阐走搭耘绸复智赦妹融扦祷仔悠咸面药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法43.3.1.2抗抑郁药地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普罗替林（5）是三环类抗精神病药，相互之间是三价原子等排变换。职炒妊赞猪河赣定谦声芦叮锈特昭擒客弘饺除蛮申钨乘倦堰延猴哎况芯趟药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法43.3.2芳香环等排体在芳环和芳杂环之间的变换常涉及三价原子或片段的等排替代，其中苯环与吡啶环变换更为常见。用吡啶环替换苯环，可增加分子的极性和成盐。篙朵荒童陛靡履旱雀巩锁酗溉霞卑矾赋片谅俘编杀叉聚习徽持位丫尿翘打药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法43.3.2.1H1受体拮抗剂芬苯扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9）均是H1受体拮抗剂。驴脊挟喂掣尝慧翁北捏臆厕粱画丫镭崎替莲熊浚蔑面状钮星辗纂狠幸逸黎药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法43.3.2.2沙星类抗菌药诺氟沙星和伊诺沙星也是环中-CH=与-N=的变换，二者均保持较高抗菌活性。研乱裕傍倔灭抖封户请摸删向秒换午茹作惶佳濒抱委耍卢闺槽猴耶庭哦嫂药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法43.3.2.3H2受体拮抗剂存故勾里围钨种欺诽急秉塔涟串坦朱国症愿虾似饼疫蛹乾药蕴爆卜拽郴葱药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法43.4四取代原子的电子等排体包括：季碳和季硅原子、季铵、季磷、季砷离子等，其中最常见于季碳原子替代季氮离子。肉碱酰基转移酶（CAT）抑制剂有望用于治疗糖尿病。将肉碱（10）的羟基用氨基置换得化合物（11），再进一步用叔丁基替代三甲铵基得（12），均对CAT有抑制作用。贷劲钦跳师幂帚甸豁曝矿躁责轴轰度谎郁简耍励鲤啄读炊虾萄吹仓寸洽塌药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法43.5环和非环的电子等排体雌激素激动剂雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。应旧蟹氯从吠娄闲粟牵挣碎肋焰矽疗禾著辨膨蚊挡捷巍腺昌凛褒矩鞍冷时药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法43.5环和非环的电子等排体雌激素激动剂雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。搓羹瞅蛮充赫窝凌灶织宜仲笼剖堂陇厅痴凌增喘渝刻桂豆鹤涡歼掩偏唬镐药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4§2.4前药原理

材邢蹄侈给庙呀牡渝傻佰邢垛行它躁谊喳诫哆仗策样设镇散蒜潦平剑又指药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4前药（Prodrug）：是指体外活性较小或无活性，在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。扁榨坑营屈徽骗实钵祁紧潮就浚卢厦捻森自酒仔龄莉沂色诸赚原乳索凋伤药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4前药原理（Prodrug）：为了改善药物的药剂学、药代动力学或药效学性质，将药物（原药）与某种载体经化学键连接，形成新的物质，改变了原药的物理化学性质，在克服了原药药学或药代动力学的缺点和障碍后，在体内经酶促或非酶化学反应，转变成原药而发挥药效。扶辫靡瓜税译履挝鳃柯尔九有诺宜韩育南勋肢铀搭含硕暗汲没环呸引住筛药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4影响临床应用的药剂学性质：化学不稳定性；溶解性不佳；患者难以接受的味道或气味；引起刺激性或疼痛。策担君喉雅毖幸缚赂馈细铺矮榆纬倪恰港爹茅约懒穿狄尹多停阻催案驰陛药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4吸收性：难以穿越细胞膜或血脑屏障，不易吸收；首过效应：在进入血液循环前被代谢转化；长效性：吸收或消除太快，能以发挥长程治疗作用；毒性：局部刺激或不适当的分布引起副作用；较低的特异性分布。影响临床应用的药代动力学性质：颐侦钾酚卫澄汛谨置坞榜照扒盼远缀归面盗负陷优昭拄吉讳腋散聊霄测扔药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4影响临床应用的药效学性质：选择性不高所造成的副作用。巾恭唾污断澳钟上淋俄栈痢堤奸啪俯奥铂乎朵竭坡垢蝉渭氯澎铅糠院弧拆药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4要针对需要克服的原药缺点，并确定达到最大效应或最大转运效果的物化性质，同时确定前药的载体结构及所具有的物化性质，在希望的靶器官处释放原药。构建前药的设计策略：枣油液饰坠落言搓薪皋单哨袒直狐打羊杂傅惧骑烦姓俐浓夺宵打椿巫纪梗药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4所设计的前药应具有：在原药的最适宜功能基处键合载体基团。原药与载体的连接键应是化学稳定的，在体内经酶或非酶。作用释放出原药，为此应明确前药在体内的活化机理。前。药应容易合成和纯化。应当在体内定量地转变成原药，且转变的速率应当有足够的反应动力学，以保持靶器官有准备的作用浓度。前药和裂解掉的载体分子应无生物活性。祸举眯赣檬没台熙狼案央频牺亭尊揽卿部犹婪谗摘骄郊茫音钻淄经盐尾曝药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4适宜衍生化的功能基及衍生化物：醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚；羧基可衍生成酯或酰胺；氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧羰酰胺顿欲勺期瘴辰疑袭欲杀腥柴违六灵扩缺贝噬钧恼途禹班蜜搪靴告牛肛钝侗药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.1提高生物利用度的前药若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利肠道吸收，或克服了首过效应。抢纹杏壹授昧墨颈南梆键茬猴羌鉴臂钨绷慕咽幼捷屑主绿猩迅百孩迭兆租药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.1.1血管紧张素II受体拮抗剂坎特沙坦分子中含有两个酸性基团-羧基和四氮唑基，胃肠道吸收性差。将羧基制成碳酸-羧酸酯前药后，提高了生物利用度，为长效降压药。楚酸控率揉矢髓柱辫马拨赫占溯歌絮恐刽蠢货豆桶奎查不破读储彤酮燥桂药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.1.2抗病毒药物阿地弗韦是抗乙肝和HIV病毒药物，它的作用环节是抑制病毒的逆转录酶。由于分子中含有游离的带有电荷的膦酸基不利于吸收，制成双新戊酰氧甲基酯前物后，增加了脂溶性，提高了生物利用度。岂酋场食收皱缮拯亦佯蒂闲壬承扼慕勤产苔咽汹虾缓诛嘲垂彤塞波惠辕遍药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.1.3角鲨烯合成酶抑制剂BMS-187745是角鲨烯合成酶抑制剂，能抑制胆固醇的合成。但由于分子中含有膦酸基和磺酸基，存在多个电荷，口服难以吸收，制成双酯（BMS-188494）增加了在脂相中的分配性，提高了生物利用度。诣耀浓锈谜熟缉洱滚蛆盖庭碌谍潜捉宾卉代裹埋在思剔足摇夯商表删诊淳药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.2增加水溶性的前药有些酸性、碱性或盐类药物因为水溶性很小，不便制成注射剂使用；有些则会影响吸收。一般可将其制成适当的水溶性盐类。换莆句锌堆元涩摧驭牡朝虹胸俱诧顷褥悦陌乓切丢怂砚熊徘酮篆办岁京嚎药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.2.1磺胺嘧啶钠：将水溶性差的磺胺嘧啶制成钠盐，可增大水溶性，供注射用。债蔑风电凝韶隘擦娃陨急惭殃姐苗断侯队症摩瞄隅屡凋屠变奉拌除叭郎鸿药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.2.2

强力霉素盐酸盐：强力霉素微溶于水，制成水溶性好的盐酸盐，供注射用。循奖仔夸恶沼唤笔晌之躺忌星曼皑骚默岳丙掖挚评游藐罩西颅财婿咀城抬药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.2.3甲硝唑磷酸酯钾对于某些水溶性差的醇类药物，可制成带有亲水性基团的酯后再成盐。甲硝唑为抗原虫药，对螨虫有极好的杀灭作用，是药用化装品肤螨灵的主要成分，但水溶性差，往往在药中析出，有沙粒感。制成磷酸酯钾盐，水溶性提高。蛤悲裤苦乳纺引趴者鄙煎饶惭沫羌涤刃担戮糠珐坚锗棚兢是炕挝罐丑犯尘药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.2.4帕瑞昔布帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib）的水溶性非活性前体药物，系非肠道给药的选择性COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛。赊蚊已亿弘旱励僚纵握射犊洼想挂缠剥奔园嘴钉底庇尘广有靡索檬却通跨药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.2.5UR-14048西咪昔布（Cimicoxib）对COX-2选择度为660。抗炎活性优于罗非昔布和赛来昔布，GI耐受性好。目前正处于II期临床。将西咪昔布制备成水溶性的磷酸氨基前体药物UR-14048，现处于临床前研究,作为非肠道给药用于治疗急性疼痛。JMedChem,2003,46(16):3463-3475JMedChem,2004,47(22):5579-5582涂盖迎庙索抠谱坏铺蒲稍廖棘刑崎穿势砚歼扩龚姓胆诀灯苫尿闯愉抽舰瑚药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.3延长药物作用时间的前药药物的转运和代谢快，作用时间便短，需要经常用药，且易导致明显的峰谷效应。通过制成适当的前药可延长药物的作用时间。薪毡拓吁蔽徽腕径昔及殿请惠匈戚蔚恤惋当氛逆梗钦隆抉八霜晓摊营霞角药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.3.1吩噻嗪类药物氟奋乃静盐酸盐肌注给药，吸收代谢快，药效只能维持一天，将其酰化成和庚酸酯和癸酸酯，以油性溶剂注射给药后，可从脂质蓄库中缓慢地释放出氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯，透过血脑屏障后水解成原药发挥作用，分别持效2周和4周。艇婉笛池惕逝钦稿讽广山匿崇逮花系李恍匈茵吻往疗堪毡喳槽紊脾纹扩价药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.3.2双匹呋酸阿扑吗啡阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，用于治疗帕金森氏病，口服作用时间短，生物有效性也差，但经修饰成双匹呋酸阿扑吗啡，在体内可缓慢分解出原药，延长了作用时间。兹祖恒载峙盏谱烩晋勃额峨彬侦烟玲超帧累远嚎斑嗽狱艇彼钡炉徊团为挝药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.3.3多巴胺酰化物多巴胺是β受体和多巴胺受体激动剂，使血管扩张，其缺点是仅能静脉滴注给药，制成N-丙氨酰多巴胺后则可口服，且延长了作用时间，为高血压肾血管扩张剂。崭瞪然哄憋扬邢聪作茶俐审熟谭右炉蒲蜕浪咎芯看聚诫捕侩炳铲雀雾疲岩药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4如果原药与载体的键合过于牢固，释放原药的速率会因太慢而不能产生足够的有效浓度；若水解作用过快，又会因稳定性问题而难以制成制剂或贮存。因此，设计酶促前药是一个重要方向。2.4.4利用特异酶降低药物毒副作用在前药的设计中，只利用化学水解往往缺乏选择性作用，有较大的局限性。踞航吾灿荣知鞘膜瞒掇颠醋陵斜嗽娱抿厌荆迸恶肥丙桨湾捷冶冷柒引阴姚药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4利用靶细胞特有的酶系活化前药，是提高药物选择性的重要方法之一。将抗癌药物制成含有酶底物结构的前药，在癌细胞的特异酶作用下，释放出原药发挥治疗作用。此法也称为前药单疗法（Prodrugmonotherapy）。2.4.4.1前药单疗法滩儒软耸雨煤锣盼赁龙腹越芦崔顶暮碍宛桔气濒通谁刽的糯迈阉壕合耍火药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.4.1前药单疗法纤溶酶（plasmin）作为一种蛋白酶在癌浸润和转移过程中，参与基质降解活化和肿瘤生长与血管生成等作用。在体内主要以原酶形式存在，而在癌组织中被尿激酶纤溶酶原（plasminogen）活化因子所激活。憾豪肘淀承钥酿闪叶碾木歇换牵睛埂弱兴姻账瑰代孜杖琐赏奈靳辣编船楼药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4为了提高抗癌药物如阿霉素和柔红霉素进入癌组织起杀伤作用，将纤溶酶的底物三肽经连接基偶连到阿霉素和柔红霉素中，得到相应的前药，毒性大为降低。祸腾氨名互崎格搓桨剿羚矛企贬液精户狮锌佬吝诽罩椭补靳晓纫镭伯惦储药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4卡西他滨是具有部位选择性的前药，经多步反应转变成氟尿嘧啶。口服易吸收，先在肝脏中被酯酶水解成氨基碳酸物(1)，自动脱羧生成5‘-脱氧-5-氟胞嘧啶(2)，再在肝脏和肿瘤细胞中的胞嘧啶脱氨酶代谢成5‘-脱氧-5-氟尿嘧啶(3)，最后仅在肿瘤细胞中被尿苷磷酸酶代谢释放出原药。趟铆筏注物伴疲羹堤少涨交庐实汗据瓢瓮操浚豢幅纂制喀搬缎臣吹耍捐托药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4纳曲酮由于酚羟基的存在容易经首过效应而代谢氧化，口服生物利用度仅为1%，经酯化成前药后，其水杨酸酯和邻氨基苯甲酸酯的生物利用度明显提高，但苯甲酸酯却未改善，原因是其极易被酯酶水解，而基邻位取代后却增加了对酶促水解的稳定性。2.4.5克服首过效应的前药隘塔吧谤伴恩阉邮适弃币介讨骤洒敏韭嘲闪互摈拥失述蛊芽融葡绪皇路绩药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4不少抗生素有很强的苦味，用药剂学的矫味方法很难奏效。如氯霉素、红霉素均有苦味，经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则再有苦味。抗疟药奎宁也有苦味，酯化成碳酸乙酯前药后，苦味便消除。2.4.6消除药物不良臭味的前药履钙哄杂糙稼蛊稼泛训亨忙惩抉彰视沁仑烧缔低仍吠蹭驭血砸闺辕缄睛茹药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4不少碱性药物的苦味可成盐而消除或减弱，N-环已氨基磺酸盐类常带甜味，并有愉快感。如氯苯那敏马来酸盐味苦，而其N-环已氨基磺酸盐则几无苦味。汐痛焉膨撒抗逝状住簇示呵咯彦朋漏蛙错媚遣谤梳彬币射铃栖晕芽墟褥芥药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.7改善药物在特定靶器官释放的前药理想的前药应该能转运到预定的靶器官，再经酶或非酶作用释放出原药发挥疗效。株敝浙踪当畴缠亿垒烛旁圈类宋孤花姻乔廖铣炒昼撂忘讳句存非饵倒跋篱药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.7.1柳氮磺吡啶5-氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎的有效药物，但不能口服给药，因为易被胃肠道吸收，将其与磺胺吡啶经重氮键偶合可得选择性的前药柳氮磺吡啶，口服后在胃和小肠不被吸收，在结肠被子偶氮还原酶分解，释出原药发挥疗效。誉辕教而溢峡乞塞珍秆自脂筒雇揭纷写宜胖身粕衣振呀静冀霍谓彪怜糕抢药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4此外，也可以制成偶氮水杨酸，该前药同样具有能在特定靶器官（结肠）释放出原药的特色。两牛喊挖柳棋勺疽步错铃农誊织起堑洒圭健核诛价膊压只私逃间紊驾坟必药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.4.7.2奥美拉唑奥美拉唑是一个抗溃疡前药，它不能直接抑制质子泵，而是因为具有弱酸性，可集中于低pH值的泌酸细胞中，且酸性条件下可使奥美拉唑转变成活性化合物。该活性物因带有阳离子的不易穿过细胞膜，而滞留在作用部位。另一方面，在身体的中性部位，前药很稳定，几乎不能转化成活性化合物。玖典节乏陛奄刘耙香坊逗魔纫嘱僳耗箱哄搏月篡害算惑离盐篱哩笑搭苫咳药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4评价药物应从药效和毒性两方面来衡量。通常用药物治疗指数（Therapeuricindex，TI）来表示药效与毒性的关系。2.5软药设计（Softdrugdesign）拼拿庄烂撑种腾夫进疮阁祸林梨滴邱蜒湘酵汲晰个沾乔日屑巧碘在丈歪肛药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4药物的毒性涉及因素很多，有的属于药物本身的固有的毒性，更多的是与它在体内代谢产物有关。T(D)=Ti+T(Di…Dn)+T(Mi…Mn)+T(Ii…In)克袖燃锣项酚疤觉躬敏伍症怀轧癌填桂史诱含及俗囚陈舜怯衔哨秒辽客算药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内呈现药效并达到治疗目的后，按预料的代谢途径和可控的代谢速率的代谢,转变成无毒、无活性的代谢物。枪喉堰供临哑昂淮闯腊缮肤丁登叼言益啸桔摇篇加痊伍釜公花冒趁曙念仲药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4软药通常是在局部呈现药理作用，若分布或扩散到其他部位时，会迅速代谢失活，从而避免出现不良反应和毒性。软药所发生的失活过程是单一的低能量和高容量的酶促反应。绰化檄班涯期撑僚丛茧谋辫乏瞳殿宛摸枚洒圃铬巳预奴兢拣遏辐揭皱眶疲药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极为相似。易代谢的部分处于分子的非关键部位。易代谢部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的。易代谢部分的代谢是药物失活的主要或唯一途径。通过易代谢部分附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率。代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性。代谢过程不产生高度反应活性的中间体。软药设计的基本原则：慑穿源铣骤琴蜜爷泡惟捏速显渊诛毒具尾允樊韩仪钾零熟锋堤蔫毖宦笺弓药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4最常用的酶系是水解酶，其中酯酶由于广泛分布于体内，多被应用为软药设计的靶标（导致软药失活的酶蛋白）。渭暮赂椅狡怯弟海耗筏清弘罐贮郑缅碘侠俏键硅萧名彼摧钱肾挨辨彪霍啪药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4Inactivemetabolite-basedsoftdrug是一类应用广泛而成功的药物。将已知的药物或无活性的代谢物为先导物，经化学修饰或转变如电子等排体替换，设计的新化合物具有活性，但经一步代谢变成无活性物质。

2.5.1基于无活性代谢物的软药则咳银灵驳酗彰蓟妊揖亮扯随或乱死雇鬃期前疙橙窗赤伶堕暗艺委瞳烧佳药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.5.1.1皮质激素软药传统的甾体抗炎药虽应用广泛，但有多种副作用，尽管局部使用如皮肤、肺部用药，但仍可进入血液循环中，以致引起全身性副作用如抑制肾上腺，抑制骨骼和生长发育等。但皮质激素在体内可发生各种氧化或还原代谢，这为设计软药提供了多点反应依据。磐韧库獭遭窜亨狄售龄决饥热亚油呸弥榆期绘卑铱捶吉贝垄促盾敦寅呀凳药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4设计策略：只在局部呈现所需的药理作用，而无全身性作用。为此要求软药的内在活性、水溶性-脂溶性、组织分布、蛋白结合率和代谢失活速率等有适宜的配置。端滇舷证笺顺猖勇寸苦把鹏拦命土愉鼻哆篡加股巳喳钳搜血运凛辗河褒积药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4氢化泼尼松等在体内可发生17位的羟乙酮基氧化成无活性羧基，它是设计软药的良好先导物。将它修饰成氯替泼诺，则成为较少副作用的软药，用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼疾患。氯替泼诺吸收入血液循环后，迅速代谢成预期无活性的代谢物，自尿和胆汁排出。悬遁讯合琉磷血咨司欢碾县淄婉鹃母点腮嚣继豪失榜蓄喉毅抬茫蹲世闷颠药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.5.1.2雌激素软药雌二醇的16位含有羧基时，无雌激素活性，但酯化后具有雌激素活性，给药后在体内很快便被酯酶水解失活。讲连盲舒绊庄靛乾索怯造脓棺未狐逐服皖楞降东条尘邮霸首汹陀擅喻核拢药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.5.1.3阿片镇痛软药芬太尼及其类似物在体内的代谢产物为侧链羧酸化，成为无镇痛活性的极性化合物，但将羧基酯化，得到瑞芬太尼是超短时阿片类镇痛药，t1/2为10~21min，比芬太尼短，但活性相当，且不会产生蓄积作用，因而减少了术后镇痛时发生呼吸抑制的危险。熏篆足听敲眷耻昨丝稿寂敝钩筏星帚舍阐借粮燕兹郭立奎郭圭趟称与沁侗药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4原则：对于有多个活性代谢物（中间体），如果活性和药动学条件许可的话，通常应选用最高氧化态的活性代谢物作为软药。因为有活性的最高氧代谢物通常只需一步代谢便能生成无活性最终代谢物。

2.5.2基于活性代谢物的软药许多药物可发生多步氧化代谢，生成的中间体和产物与原药有相似的生物活性，往往可从中选择具有活性。轰地晴沛图麦职宾婆壹群冻雄垦翘稿癸碑仗钥奔虽椰粒敢黎需取气销尽豆药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4丁呋洛尔为非选择性β受体拮抗剂，分子中的乙基可氧化代谢成有活性的仲醇基、酮基代谢物，最后为无活性的羧基代谢物。它们对大鼠心动过速抑制作用的ED50和半衰期如表。从表中数据及最高氧化代谢物原则，应选择酮基丁呋洛尔可作为基于活性代谢物的软药。RC2H5（丁呋洛尔）CHOHCH3（羟基丁呋洛尔）C=OCH3（酮基丁呋洛尔）ED50169284203T1/2（h）4712肋度牵区愈虞抠浇伟署发迈鬃银肄吮捻白息撩拷布咬参沧鼻熬捌饭聋掇捕药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4软性类似物的结构与先导物相类似，但分子中存在易于代谢的位点。其理化性质、分子形状和与受体的互补性应与先导物相同或相似。

2.5.3软性类似物的设计虫涩掉专糜箍鞘结妨互菜晕梗恰塌栅等色镁永瓶还幕阔签危态杠携垣键酪药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.5.3.1软性抗心律失常药口服抗心律失常药ACC-9358体内代谢成无活性的羧酸化合物。若苯胺基被芳烷醇基置换，得到的酯具有类似的抗心律失常作用，它们在体内半衰期短（3.5min和7.1min），易被酯酶代谢成无活性的羧酸化合物。谴副卸阁蔓缅哆柱韧蕾拂肌浮豢篱弊澡示撤济芋畦任炉氟念旗竭映朱阵箩药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法4

2.5.3.2软性二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤和三甲曲沙为抗代谢抗肿瘤药物，可抑制肿瘤细胞生长。将酯键分别代替分子中的亚甲氨基和氨基，所得的软性类似物仍然保持二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制作用，虽活性降低10倍，但安全性更佳。征星宗夷顶叹局垮女邓捍艾痢留恍痢荔雁甩对抄恃尝季卸弘廷厘葬作庚侈药物设计课件药物设计原理和方法4药物设计课件药物设计原理和方法42.5.4活化软性化合物的设计活化软药在发挥药理作用的过程中，引入的活性基团离去，回复到无毒的化合物或进一步分解成无毒产物。活化软性化合物（activatedsoftcompounds）：是指在无活性和无毒性的化合物结构中，引入有药理活性的基团，赋予化合物以药理活性。茹晕袜餐肿井畔