不一样的时代ALK阳性非小细胞肺癌全程管理

不一样的时代ALK+非小细胞肺癌患者全程管理马学真青岛市中心医院ALK阳性晚期NSCLCSodaetal.,Nature,448,561-6(2007)ResponseratetoSOCALK+(n=15)EGFRmt(n=25)WT/WT(n=49)Chemo(Ptdoublet)EGFR-TKI25%0%50%70%35%13%Leeetal.Cancer,118,3579-86(2012)Shawetal.J.Clin.Oncol.,27,4247-4253(2009)KRASBRAFV600EGeneticalterationsinNSCLC(DFCI:2002~2014)ALKOthersROS1EGFRSacheretal.,JAMAoncol,2,313-20(2016)(5%)DriveroncogenesKinasedomainALK抑制剂问世前，化疗方案效果不好ALK+患者的OS较短ALK通路及药物发展简史1.Dearden,etal.AnnOncol2013;2.Gridelli,etal.CancerTreatRev20143.Hallberg,etal.NatRevCancer2013;4.Rikova,etal.Cell2007;5.Soda,etal.Nature2007;6.AmericanCancerSociety20137.Torre,etal.CACancerJClin2015;8.Perez,etal.LungCancer;9/Lancet.2016;388(10048):1012-24.2011(Aug)Crizotinib,approvedforadvancedALK+NSCLC2014(Jul)AlectinibapprovedinJapan2013(Jun)FDAgrantedAlectinibBTDforALK+NSCLCpatientswhohaveprogressedoncrizotinib2007EML4–ALKfusiondiscoveredinNSCLC2015(Dec)AlectinibFDAapprovalforALK-positiveNSCLCprogressingon/orintoleranttocrizitinib2016(Sep)FDAgrantedAlecensa2ndBTDfor1LALK+NSCLC2017(Feb)AlectinibapprovedinEU(Crizotinibfailure)2017(May)CeritinibFDA1Lapproval2014(Apr)CertinibFDAapprovedforALK-positive,crizotinibresistantNSCLCCrizotinibAlectinibCertinib2017(Nov)AlectinibFDA1Lapproval(Dec)AlectinibEMA1Lapproval2018(Jun)CeritinibCFDA2Lapproval2013(Jan)Crizotinib,approvedinChina2017(Apr)BrigatinibFDAAccelarateapprovalforALK-positiveNSCLCprogressingon/orintoleranttocrizitinibBrigatinib2018(Aug)AlectinibCFDAapproval三代ALK抑制剂发展之路CeritinibCrizotinib不同的酪氨酸激酶域结合模式

对ALK耐药突变的敏感性AlectinibKodamaetal.MolCancerTher(2014)Lorlatinib促进ALK结合活性脂溶性增加，促进CNS暴露对二代耐药突变有效Brigatinib指南推荐的一线治疗药物（NCCN2018v3）细胞信号激酶ALKKDRSRCINSREGFR2ABLIGF1RPDFGRβMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCαRaf-1AKT1PKCβ1AuroraAJAK1CDK2PKCβ2ROS1RETIC50(nM)10,0001,000100101CeritinibROS1IGF1RALKKDRSRCINSRFGFR2ABLIGF1RPDFGRβMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCαRaf-1AKT1PKCβ1AuroraAJAK1CDK2PKCβ2ROS1RETIC50(nM)AKT2AKT310,0001,000100101AlectinibALKKDRSRCINSREGFR2ABLIGF1RPDFGRβMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCαRaf-1AKT1PKCβ1AuroraAJAK1CDK2PKCβ2ROS1RETIC50(nM)10,0001,000100101METROS1Crizotinib首个在头对头III期研究中证实优于另一种TKI药物的靶向治疗药物CrizotinibCeritinibAlectinibIII期研究PROFILE1014、1029克唑替尼优于化疗ASCEND4Ceritinib优于化疗ALEX、J-ALEXAlectinib优于克唑替尼CFDA适应症2013年1月（全线）2018年6月1日2018年8月17日高效选择性ALK抑制剂PROFILE1014:克唑替尼对比化疗的三期临床研究

AE=adverseevent;PFS=progression-freesurvival;GI=gastrointestinal;HR=hazardratioSolomon,etal.NEnglJMed20146HR=0.45(95%CI:0.35–0.60)p<0.001Crizotinib(n=172)Chemotherapy(n=171)PFSprobabilityTime(months)102030515257.010.90.80.60.40.201.0035Efficacy与化疗相比，克唑替尼表现出了高有效性和安全性，视觉障碍和消化道的副反应是克唑替尼最常见的AEsVision

disordersDiarrhoeaOedemaVomitingConstipationAST

increasedSafety%ofpatientswithAEs克唑替尼对比化疗的PFSSoc=StandardofcareSolomon,etal.NEnglJMed20147MedianPFS(months)克唑替尼

(PROFILE10141)

化疗

(PROFILE10141)7.010.9PFS*克唑替尼通过PROFILE1014的研究成功取代了化疗，成为ALK阳性非小细胞肺癌一线标准治疗方案塞瑞替尼(n=115)化疗

(n=116)HR=0.49(0.36–0.67)p<0.001ASCEND-5:塞瑞替尼治疗克唑失败之后的ALK+患者1.00.80.60.40.200时间(月)PFS24612181.6Shaw,etal.LancetOncol2017培美曲塞或多西他赛

i.v.q3wR1:1塞瑞替尼

750mg/dayIIIB/IV期NSCLCFISH检测ALK+曾接受过克唑替尼和含铂双药方案治疗)据RECIST1.1标准，≥1个可测量病灶(n=236)5.4ASCEND-4:塞瑞替尼对比化疗的三期临床研究

ALT=alaninetransaminase;AST=aspartatetransaminase;GGT=gamma-glutamyltransferase;

GI=gastro-intestinalSoria,etal.LancetOncol20179Ceritinib(n=189)Chemotherapy(n=187)HR=0.55(95%CI:0.42–0.73)Log-rankp<0.000011.00.80.60.40.200Time(months)PFSestimate961824331521303122716.68.136Efficacy塞瑞替尼相比化疗同样表现出了非常好的疗效但是塞瑞替尼具有较高的胃肠道副反应以及较强的肝毒性SafetyDiarrhoeaNauseaVomitingALT

increaseAST

increaseGGT

increase%ofpatientswithAEsALK+NSCLC患者的1L治疗现状*AdaptedandupdatedfromFerreraetal,20183.Forillustrationpurposesonly;notethatcross-trialcomparisonsshouldbeinterpretedwithcautionduetodifferencesinstudydesign,size,patientpopulationanddatamaturity1.Solomon,etal.NEnglJMed2014;2.Soria,etal.LancetOncol2017

4.Ferrara,etal.JThorac.Oncol201810克唑替尼

(PROFILE10141)塞瑞替尼

(ASCEND-42)MedianPFS(months)

塞瑞替尼为ALK+NSCLC提供了另一个一线治疗的可选方案塞瑞替尼在与化疗的对比的临床研究中体现出了更长的PFS值化疗

(PROFILE10141)7.0

化疗

(ASCEND-42)8.110.916.6PFS*

Ceritinib

(ASCEND-5)25.4Brigatinib：

克唑替尼治疗失败患者的II期研究（ALTA）局部晚期或转移性ALK+NSCLC既往克唑替尼失败脑转移患者可入组ECOGPS0–2(n=222)R

1:1ArmA

Brigatinib90mgQD*

(n=112)ArmB

Brigatinib180mgQD§

(n=110)Brigatinib:180mgQD*

(n=110)Brigatinib:90mgQD

(n=112)ProbabilityofPFS(%)100806040200012636Time(months)1824309.2(7.4–11.1)15.6(11.1–19.4)HR=0.64(0.45–0.91)首要研究终点ORR（研究者评估）：46%

vs.55%ALTA-1L研究（III期，ALK初治vs克唑替尼）进行中

Ahn,etal.WCLC2017目前FDA批准的所有ALK抑制剂临床研究结果

*AdaptedandupdatedfromFerreraetal,20187.Forillustrationpurposesonly;notethatcross-trialcomparisonsshouldbeinterpretedwithcautionduetodifferencesinstudydesign,size,patientpopulationanddatamaturity

NR=notreached*BrigatinibnotyetappriovedinEU1.Solomon,etal.NEngJMed2014;2.Shaw,etal.Lancet2017

3.Novello,etal.AnnOncol2018;4.Huber,etal.ASCO2018

5.Soria,etal.LancetOncol2017;6.Camidge,etal.ASCO2018

7.Ferrara,etal.JThorac.Oncol201812PFS:1LALKiPFS:2LALKiCrizotinib

(PROFILE10141)10.95.410.9Alectinib

(ALUR)39.610.9Brigatinib*

(ALTA-2)415.6塞瑞替尼

(ASCEND-45)16.6MedianPFS(months)

5.4Ceritinib

(ASCEND-5)2Brigatinib已经在ALKTKI的二线治疗中体现出了非常好的疗效一线治疗的效果值得期待

化疗

(PROFILE10141)7.0ALK+NSCLC患者有更多切实的需求13阿来替尼是否能给患者更多。。。。….更高的有效率.…更好的安全性和耐受性….对于脑转移病灶更好的疗效ALEX研究

阿来替尼对比克唑替尼III期临床研究阿来替尼600mgBID克唑替尼250mgBIDR1:1关键入选标准晚期或转移性ALK+NSCLCALK+中心实验室IHC检测初治ECOGPS0−2可测量病灶允许无症状脑转移（n=303）直至PD*、

无法耐受的副作用、退出研究，或死亡主要终点PFS（研究者评估）12分层因素

基线是否存在CNS转移（是vs否）亚裔vs非亚裔ECOG(0–1vs2)次要终点ORRDoROSPFS(IRC)CNSORR安全性至CNS进展时间(IRC)

*孤立性无症状性CNS进展患者，允许继续治疗至出现全身性或症状性CNS进展BID=每天两次;DoR=缓解持续时间IHC=免疫组化;IRC独立评审委员会;ORR=客观缓解率;OS=总生存期Peters,etal.NEnglJMed2017疗效突破

阿来替尼中位PFS达到空前的34.8个月，且显著降低进展风险达57%阿来替尼(n=152)克唑替尼(n=151)34.8(17.7–NE)10.9(9.1–12.9)020406080100061218243036时间（月）预估PFS(%)克唑替尼(N=151)阿来替尼

(N=152)PFS事件数,n(%)116(77)72(47)中位PFS,months

(95%CI)10.9(9.1–12.9)34.8(17.7–NR)数据截至2017.12.1进展风险降低57%HR=0.43(95%CI0.32-0.58)INV主要终点：PFS数据截止日期：2017年12月1日NE：不可评估Takiguchi,etal.ASCO2017；Petersetal,NEJM2017Camidge,etal.ASCO2018Posternumber:9043ALEX研究：阿来替尼缓解率达82.9%，且有效患者肿瘤缓解深度更深疗效突破

阿来替尼缓解率更高，且缓解深度更佳阿来替尼克唑替尼CamidgeDR,etal.2018ASCOAbstract9043.缓解率阿来替尼(n=152)克唑替尼(n=152)ORR，%CR，n(%)PR，n(%)82.9%7(5)119(78)75.5%3(2)111(73)肿瘤缓解深度>50%，n(%)肿瘤缓解深度>75%，n(%)114(90.5)55(43.7)73(64.0)29(25.4)阿来替尼在驱动基因阳性NSCLC的PFS创造了一个新的高峰~20目前FDA批准的所有ALK抑制剂临床研究结果

*AdaptedandupdatedfromFerreraetal,20187.Forillustrationpurposesonly;notethatcross-trialcomparisonsshouldbeinterpretedwithcautionduetodifferencesinstudydesign,size,patientpopulationanddatamaturity

NR=notreached*BrigatinibnotyetappriovedinEU1.Solomon,etal.NEngJMed2014;2.Shaw,etal.Lancet2017

3.Novello,etal.AnnOncol2018;4.Huber,etal.ASCO2018

5.Soria,etal.LancetOncol2017;6.Camidge,etal.ASCO2018

7.Ferrara,etal.JThorac.Oncol201818PFS:1LALKiPFS:2LALKiCrizotinib

(PROFILE10141)10.95.410.9Alectinib

(ALUR)39.610.9Brigatinib*

(ALTA-2)415.6Ceritinib

(ASCEND-45)16.6Alectinib

(ALEX6)34.8MedianPFS(months)

5.4Ceritinib

(ASCEND-5)2Note:cross-trialcomparisonsshouldbeinterpretedwithcautionduetodifferencesinstudydesign,size,patientpopulationanddatamaturityALEX是第一个ALK靶向药物头对头的三期临床研究ALEX临床研究很好的证明了ALK+NSCLC一线治疗最优选方案是阿来替尼指南推荐

阿来替尼是NCCN指南中标注“优选”的一线治疗方案NCCN指南ALK一线优先推荐NCCNGuidelines.Non-SmallCellLungCancerv4.2018.NCCN指南中对于ALK阳性非小细胞肺癌的指导PD=diseaseprogression;PD-L1=programmeddeathligand1NCCNNSCLCguidelinesV5.201820NCCN指南已经明确指出，在对于ALK+的晚期非小细胞肺癌患者一线治疗，阿来替尼是一线最优选方案二线治疗方案需要根据进展模式进行换药orConsiderlocaltherapyContinue1LALKiStart2LALKi(onlyaftercrizotinibfailure)or

standardinitialcytotoxictherapyoptionsfor‘NSCLCwithnoactionablebiomarker’Start2LALKi

(onlyaftercrizotinibfailure)ALK+NSCLCPD1LALKiAlectinib(preferred)crizotinibceritinibAsymptomaticSymptomaticbrainmetastasesIsolatedsymptomaticsystemiclesionMultiplesymptomaticsystemiclesions1LALKi2LALKiceritinibalectinibbrigatinibConsiderlocaltherapyContinue1LALKi不同ALK抑制剂在不同线数使用的有效率的差异BrigatinibnotyetapprovedinEU1.Solomon,etal.NEnglJMed2014;2.Soria,etal.LancetOncol2017;3.Camidge,etal.ASCO2018

4.Shaw,etal.LancetOncol2017;5.Novello,etal.AnnOncol2018

6.Yang,etal.JThoracOncol2017;7.Ahn,etal.WCLC2017;8.Solomon,etal.WCLC20172110.91L2L3LResponserateALKiORRDoRCrizotinib74%111.3months1Certinib72%223.9months2Alectinib83%333.1months3ALKiORRCrizotinib

certinib39%4Crizotinib

alectinib36-51%5,6Crizotinib

brigatinib*55%7LineoftherapyEmergingagenttrialsongoing8在一线治疗的时候ALKTKI药物的有效率是最高的

克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼三个药物一线治疗的基本相同，但是缓解时间差别非常大如何把最合适的药物用在最合适的线数？才能让患者最大的获益三代ALKTKI:耐药后治疗是全程管理必须考虑内容三代齐发，如何排兵布阵？三代ALK抑制剂Lorlatinib可能克服所有单一ALK突变耐药Lorlatinib的临床可及剂量可抑制几乎所有单一ALK突变CancerDiscov.2018Jun;8(6):714-729.Lorlatinib耐药克隆中出现的突变均为复合突变三代ALK抑制剂Lorlatinib治疗ALK+NSCLCPhaseII

（多亚组）Solomon,etal.WCLC2017主要临床终点ORR颅内ORRDLTs*PatientsinEXP6wereROS1+Abbreviationsinslidenotes次要临床终点：DoRORRPFSOSDCRTTPPROsSafetyTTRPKMetastaticNSCLCALK+orROS1+diseaseconfirmedbyIHCorFISH(n=275)EXP1:treatmentnaïve(n=30)EXP2:priorcrizotinibonly(n=27)EXP3A:priorcrizotinib+1–2CT(n=32)EXP3B:priornon-crizotinibTKI±CT(n=28)EXP4:twopriorTKIs±CT(n=65)EXP5:threepriorTKIs±CT(n=46)EXP6*:any(n=47)[ROS1+]Lorlatinib

100mgQD需要III期头对头研究验证一线有效性NCT03052608(versus克唑替尼,1stline)SolomenBJ,etal.WCLC2017Lorlatinib治疗ALK+NSCLC：phaseII初治队列BestChangeFromBaseline(%)EXP2+3A(n=59)ORR,n/N(%)

(95%CI)41/59(69)(56,81)ICORR,n/N(%)

(95%CI)25/37(68)(50,82)MedianDOR,mo(95%CI)NR(11.1,NR)DOR≥6mo,n⁰/n(%)20/41(49)MedianPFS,mo

(95%CI)NR(12.5,NR)37patients(63%)hadbrainmetastasesatbaseline.OfftreatmentorPDoccurredCompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivedisease(PD)706010030205040‒10‒20‒30‒40‒50‒60‒70‒80‒90‒100Intracraniala,bCI,confidenceinterval;CT,chemotherapy;DOR,durationofresponse;mo,months;NR,notreached.Lorlatinib治疗ALK+NSCLC：

EXP2EXP3AEXP3B706010030205040‒10‒20‒30‒40‒50‒60‒70‒80‒90‒100Overalla,bORR69%经克唑治疗组EXP3B

(n=27)ORR,n/N(%)

(95%CI)9/27(33)(16,54)ICORR,n/N(%)

(95%CI)5/12(42)(15,72)MedianDOR,mo

(95%CI)NR(4.1,NR)DOR≥6mo,n⁰/n(%)3/9(33)MedianPFS,mo(95%CI)5.5(2.9,9.0)12patients(44%)hadbrainmetastasesatbaseline.ORR33%经非克唑的ALK抑制剂治疗组Intracraniala,bSolomenBJ,etal.WCLC2017EXP4+5(n=111)ORR,n/N(%)

(95%CI)43/111(39)(30,49)ICORR,n/N(%)

(95%CI)40/83(48)(37,59)MedianDOR,mo(95%CI)NR(5.5,NR)DOR≥6mo,n⁰/n(%)20/43(47)MedianPFS,mo

(95%CI)6.9(5.4,9.5)83patients(75%)hadbrainmet