《药物化学》课件-第二章 药物的变质反应与代谢反应

药物的变质反应和药物代谢《药物化学》第二章1个月6个月9个月阿司匹林片暴露于空气中案例导入思考一下为什么阿司匹林片暴露于空气中会变色？发生了什么反应？药物发生化学变化空气中放置的变化，称“变质反应”用药后在体内的变化，称“代谢反应”药物的变质反应与代谢反应

1.药物在空气中，会发生哪些化学变化？

2.什么样结构类型的药物易发生变质反应？

3.有什么因素促进这些变化的发生？

4.如何防止或促进药物发生化学变化？5.药物在体内会发生什么变化？

——本章学习内容！药物的变质反应与代谢反应第一节药物的变质反应变质反应常见类型：其中，水解与氧化是最主要变质反应！一、水解变质反应

水解反应：药物与水作用，发生的分解反应。P10

能发生水解基团：

酯键（酰氧键）、酰胺键、酰脲键、酰肼键、苷键、酰卤、卤素化合物等。1.盐的水解阴阳离子通过离子键结合成的盐，在溶液中（一般是水），分解为阴阳离子（或再与其它物质结合）的过程。特点：一般不影响药效（一）水解基团类型一、水解变质反应

2.酯键（酰氧键）3.酰胺键（一）水解基团类型一、水解变质反应

4.醚键或苷键（一）水解基团类型一、水解变质反应

5.酰肼键（一）水解基团类型一、水解变质反应

不是所有的结构都能水解的，能水解的结构不同，水解难易程度也不同！水解快慢受内因（结构）与外因（药物所处环境因素）的影响！+Ｈ2ＯＸＨ+Ｘ与Ｃ结合越强，水解越？结合越弱，水解越？（一）水解反应一、水解变质反应

（二）影响药物水解的结构因素（内因）P121.自身基团的影响Ｘ与Ｃ结合越强，水解越难，结合越弱，水解越易！+Ｈ2ＯＸＨ+（1）离去酸，酸性越强，越易水解;（2）强酸成的酯易水解,参考（1）;（3）无机酸酯易水解，参考（1）;（4）环状酯易水解，因另有环张力。一、水解变质反应

（二）影响药物水解的结构因素（内因）1.自身基团的影响Ｘ与Ｃ结合越强，水解越难，结合越弱，水解越易！+Ｈ2ＯＸＨ+水解难易特点理解记忆：（1）酯为酸与醇结合物，就像一对夫妻，一方强势的，越强越易水解破裂！（2）环状结构似气球，有张力，易破裂！一、水解变质反应

2.邻助作用对水解的影响水解基团的邻位有带负电的基团（吸电子基团），会煽风点火，促进水解。

相反带正电基团（供电子基团），有维稳作用。

（隔壁老王和老李效应）（二）影响药物水解的结构因素（内因）一、水解变质反应

3.空间位阻的影响水解基团旁有大的疏水基团存在，起保镖效应，使水不易侵略基团，水解就不易发生。空间位阻：基团旁有疏水基团，阻水接近。水解极易水解极难（二）影响药物水解的结构因素（内因）一、水解变质反应

思考一下以下哪个结构更容易水解？为什么？AB思考一下以下哪个结构更容易水解？为什么？AB（三）影响药物水解的外界因素1.水分的影响：没有水，无所谓“水解”2.溶液酸碱性的影响（不确定性，一般碱下易水解）pH3.04.05.66.5水解率（%）01.55.818.4~19表1-1溶液pH值对盐酸普鲁卡因水解速率的影响（100℃，30分钟）一、水解变质反应

3.温度的影响

一般的实验规律为温度每升高10℃，反应速度增加2～4倍药物的水解反应速度也遵循这一规律，温度升高，药物的水解反应速度加快。4.重金属离子的影响

重金属离子（如Cu2+

、Fe3+

、Zn2+

等）可以促使药物（青霉素钠、维生素C等）发生水解。（二）影响药物水解的结构因素（内因）一、水解变质反应

（三）外界因素对水解的影响

酸、碱、酶、温度、水分、光线、金属离子、溶剂等，会促进药物水解反应的发生。预防措施：

干燥保存、隔断与水分接触、低温保存、调节PH值、避光保存、加入稳定剂等。一、水解变质反应

水解反应在药物制备中应用利用水解反应，制得水解后产物供药用。一、水解变质反应

二、药物的氧化变质反应氧化反应：药物与氧化剂（如O2）发生反应。氧化结果：一般外观颜色变深。第一节药物的变质反应药物的氧化反应是药物的重要的化学性质之一，一般分为化学氧化反应和自动氧化反应。在药物变质过程中的氧化反应主要是自动氧化反应。二、药物的氧化变质反应

（一）自动氧化的官能团类型

发生自动氧化的官能团有酚羟基、芳香第一胺、巯基、碳碳双键、杂环及其他官能团。１.酚羟基与烯醇P14

Ar-OH、Ｃ＝Ｃ－ＯＨ二、药物的氧化变质反应２.芳香第一胺（芳伯氨基）芳香第一胺（Ar-NH2）二、药物的氧化变质反应３.巯基

R-SH二、药物的氧化变质反应４.碳碳双键二、药物的氧化变质反应５.杂环，基于以上类型而易被氧化二、药物的氧化变质反应6.肼基7.醚键二、药物的氧化变质反应

（三）影响氧化变质外界因素及防止氧化的措施P16（1）氧气（2）光（3）温度（4）金属离子（5）溶液的酸碱度二、药物的氧化变质反应O2、光线、金属离子、酸碱度、温度等。预防氧化反应措施：1.隔绝氧气密封保存容器装满药物安瓿充满N2制剂中加抗氧剂水剂驱氧气2.避光保存、加金属络合剂（如依地酸钙钠）调节适宜PH值、低温灭菌、低温保存（三）影响氧化变质外界因素及防止氧化的措施P16二、药物的氧化变质反应药物的变质反应主要是水解反应及氧化反应，此两者反应都有相应的基团要求！在学习具体药物过程中，只要结合药物结构，对号入座即可知该药物稳定性如何，也可知在生产和贮存中应采用哪些预防措施！

以上结构的药物稳定性如何？为什么？药物氧化和水解变质二、药物的氧化变质反应

三、其他变质反应P171．药物异构化反应异构化包括光学异构（旋光异构）和几何异构（顺反异构）两种。光学异构化对药物的疗效有很大影响。第一节药物的变质反应

2．药物的脱羧反应环结构上的羧基脱去，变为其它物质，疗效降低或丧失，毒性增加。3．药物的聚合反应药物的分子相互结合成大分子的反应称为聚合反应。如葡萄糖、维生素Ｃ等易发生聚合变色；氨苄青霉素易产生大分子聚合物，能引发机体过敏反应。三、其他变质反应四、二氧化碳对药物质量的影响P17CO2在水中产生碳酸，而有以下影响——１.改变药物的酸碱度２.促使药物分解变质３.导致药物产生沉淀４.引起固体药物变质预防措施：新沸放冷的水溶解药物；密封保存！第一节药物的变质反应某药品说明书中的以下（）项目，与该药物的变质反应情况有关。（多选）A.有效期B.贮藏C.不良反应D.用法用量D.包装思考一下

排泄（多经肾脏）药物胃肠道血液吸收组织分布

代谢（多在肝脏）代谢物口服注射等受体结合结合蛋白药物在体内过程第二节药物的代谢反应1.尿液以水为主要成分，还是以脂为主要成分？

A.水B.脂考考你5.所以药物通过尿液排出，应变为水溶性（）的物质。

A.好B.差4.所以，大多数药物能直接通过尿液排出吗？

A.能B.不能3.大多数有机药物易溶于水，还是不易溶于水

A.易B.不易2.物质易溶于水还是不易溶于水，更利于随尿液排出？

A.易B.不易代谢目的：将异源性物质排出体外，进行自我保护。代谢方式：将非极性药物转化为极性物质，使水溶性增强，肾小管重吸收小，更易经尿液排出体外。药物代谢：

也称“生物转化”，是指药物在体内发生的化学变化（氧化、还原、水解、结合等）。P17鬼子来了，抵抗侵略，保护身园！第二节药物的代谢反应考考你食物代谢物需要排泄吗？食物的代谢物以哪种方式排出为主？A.粪便B.尿液食物需要代谢吗？药物代谢与三大营养物质消化代谢异同：

1.营养物质代谢后，部分与内源性物质相同，能被吸收利用，转为自身物质；

药物代谢物难于变为有用物质，只能排出体外。

——药物一旦代谢受阻，易积蓄中毒。

2.营养物质除在肝脏、胃肠消化代谢外，多在细胞内进行；药物多在肝脏，少数在肠壁、细胞。考考你药物代谢后，其代谢物还有药理作用吗？A.无B.有C.有的药物有，有的药物无代谢结果1.活性药物变无活性物（灭活），多数药2.无活性物变活性药物（活化），如前药代谢方式：氧化、还原、水解、结合代谢动力：药物代谢酶

（药酶）肝微粒体混合功能氧化酶系统非微粒体混合功能氧化酶系统第二节药物的代谢反应考考你药物代谢与药物变质，都是发生相似的化学反应，你认为那种类型反应速度快？A.药物代谢反应快B.药物变质反应快药物体外化学反应与体内代谢异同——

1.都是发生相似的化学变化，但

（1）药物代谢主要在酶作用下进行，快速；

（2）药物体外变化主要受水分、氧气等作用，相对代谢，速度较慢。第二节药物的代谢反应药物发生化学变化空气中放置的变化，称“变质反应”用药后在体内的变化，称“代谢反应”药物的变质反应与代谢反应药物在空气中会发生哪些变质反应？——氧化、水解、还原、聚合等

药物在体内也是发生这样的反应！药物代谢步骤：P18第一步：化学反应（称“第I相生物转化”）

结果：引入（或生成）极性基团，如羟基、羧基、氨基、巯基等，以能易溶于水，能经尿液排出体外。第二步：结合反应（称“第Ⅱ相生物转化”）

结果：体内物质如葡萄糖醛酸、氨基酸等与药物化学反应物结合成更强水溶性物，更利于经尿液排出体外。第二节药物的代谢反应考考你所有药物都需要经过代谢才能排出体外吗？A.是的B.不是的药物代谢一定有I相和II相反应吗？？A.是的B.不是的有的药不经代谢就能排出体外；有的药物部分代谢后排出，部分不经代谢排出；有的药物只经I相反应，无II相反应，排出体外；有的药物直接发生II相反应，排出体外。第二节药物的代谢反应（一）官能团化学反应P17

（I相生物转化）

指药物结构上某些基团经酶作用，反生氧化、还原、水解反应。药物代谢酶系统：

1.肝微粒体混合功能氧化酶系（对底物无选择性，又称“非特异性酶系”）2.非微粒体混合功能氧化酶系

（对底物有选择性，又称“特异性酶系”）醇脱H酶醛脱H酶黄嘌呤氧化酶单胺氧化酶

……还原型辅酶Ⅱ（NADPH）细胞色素P450（CYP450）肝微粒体：肝细胞匀浆超速离心后的沉淀物，为肝细胞内质网碎片形成的微粒。（药酶存在于肝细胞内质网内）肝药酶诱导剂：增加肝药酶的活性，促进药物（自身或其他）的生物转化，降低疗效。肝药酶抑制剂：抑制药酶活性，疗效增强。肝微粒体第二节药物的代谢反应考考你有没有一些药，白种人用了效果好，黑种人用了效果不好？A.有的B.没有的为什么有些药，种类不同的人有不同的效果？药物个体差异，常被认为是酶量不同上。巧记方法：

对甲（级）保（护动物）铜绿（色）蜥蜴，别杀腥。肝药酶抑制剂：（请抄至书后空白页）

对氨基水杨酸钠、甲硝唑、保泰松、酮康唑、氯丙嗪、氯霉素、西咪替丁、异烟肼、别嘌醇、××沙星类等，能使与之伍用的其他药物代谢减慢。第二节药物的代谢反应肝药酶诱导剂：

卡马西平、地塞米松、氨甲丙酯、灰黄霉素、利福平、苯巴比妥、苯妥英钠、巴比妥类、乙醇等，能使与之伍用的其他药物代谢加速，疗效降低。巧记方法：买（马）地安灰利福妥，祭酒。第二节药物的代谢反应酒后能吃药吗？为什么？酒后不宜吃药，因为P221.酒精促进药物代谢，使药效很快消失2.酒精促进药物代谢，产生大量代谢物（如乙醇代谢物乙醛）可能不能及时排出体外，引起人体中毒！头孢配酒，说走就走－双硫仑反应第二节药物的代谢反应

1.氧化反应P18

（1）芳环的氧化：受CYP450作用

芳环在体内代谢氧化为环氧化合物、酚。（一）第I相生物转化（官能团化反应）与Ｏ作用，生成＝Ｏ或－ＯＨ基。（2）烯烃与炔烃的氧化P19

烯烃：氧化为环氧化合物，进一步转化为双羟基。P19卡马西平炔烃：氧化为烯酮，进一步转化为羧酸P19（一）第I相生物转化（官能团化反应）

1.氧化反应

（3）饱和烃的氧化－Ｐ19、20

1）直链脂肪烃，不易氧化。

2）芳环或脂环侧链烃基，可能发生ω氧化（未端氧化）、ω-1氧化，生成-OH。

3）如烃上C直接相连芳环，则发生苄位氧化为-OH，再继续氧化成醛、酮、酸。(4)胺的氧化Ｐ211）N-脱烷基化、脱胺反应两者皆为与N相连的键断裂。脱胺反应脱脘基反应（一）第I相生物转化（官能团化反应）

1.氧化反应

反应特点：Ｐ21Ａ.与N相连的C，C-N键能断裂，该C上须有HＢ.如有多C-N键，小基团先脱去。脱脘基反应(4)胺的氧化Ｐ21（a-H）（一）第I相生物转化（官能团化反应）

1.氧化反应P18

（2）N上无a-H，则氧化生成羟基胺或亚硝基Ｐ20、21羟基胺亚硝基(4)胺的氧化Ｐ21（一）第I相生物转化（官能团化反应）

1.氧化反应P18

(6)醚及硫醚的氧化P221）醚：C-O键断裂，脱烷基，生成-OH（相当于水解）（一）第I相生物转化（官能团化反应）

1.氧化反应P18

2）硫醚：与胺的氧化相同，脱烃、脱S、S氧化。Ｐ22脱烃脱硫S-氧化(6)醚及硫醚的氧化P22（一）第I相生物转化（官能团化反应）

1.氧化反应P18

思考一下药物氧化代谢，一般生成（）基团？A.-COOHB.-C=OC.-OH2.还原反应-P21此反应类型、数量较少。

(1)羰基的还原：成醇，便于与葡萄糖醛酸结合，排出体外。-COOH极性大，还是-OH极性大？-COOH为什么要还原为-OH？（一）第I相生物转化（官能团化反应）(2)硝基的还原：还原为伯胺Ｐ22(3)偶N基的还原：还原为双伯胺Ｐ222.还原反应-P22（一）第I相生物转化（官能团化反应）3.水解代谢反应Ｐ24能发生水解基团：酯键（酰氧键）、酰胺键、酰脲键、酰肼键、苷键、酰卤、卤素化合物等。

同体外一般条件下反应，但代谢在酸或酶作用下进行。（一）第I相生物转化（官能团化反应）(1)盐的水解阴阳离子通过离子键结合成的盐，在溶液中（一般是水），分解为阴阳离子（或再与其它物质结合）的过程。3.水解代谢反应Ｐ24（一）第I相生物转化（官能团化反应）(2)酯键（酰氧键）(3)酰胺键3.水解代谢反应Ｐ24（一）第I相生物转化（官能团化反应）(4)醚键或苷键3.水解代谢反应Ｐ24（一）第I相生物转化（官能团化反应）(5)酰肼键3.水解代谢反应Ｐ24（一）第I相生物转化（官能团化反应）

药物成千上万，结构各异，但代谢类型不多。

对于具体药物，只需从结构分析，对号入座以上代谢类型，即可知某药物体内代谢情况。（一）第I相生物转化（官能团化反应）二、第II相生物转化（结合反应）

药物直接或经I相转化产物，再与体内物质结合，生成水溶性更好物质，随尿液或胆汁排出。结合物质：甲乙三酸一肽，共6物。（请抄于Ｐ23）第二节药物的代谢反应1.与葡萄糖醛酸结合，成苷或酯。

如：羟基、羧基、氨基、巯基等。2.与硫酸结合，成酯