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文档简介
马兜铃诊治进展一、对CHN的认识1CHN(Chineseherbsnephropathy)1964和1965年,我国学者报道:超量服用木通(66g)造成急性肾功能衰竭的病例,1例死亡。并对17年中药致肾损害的临床分析,27种中草药、5种中成药引起252例肾损害,死亡80例(31.74%),主要为急性肾衰(77.38%)和各种肾炎(15.08%)。1990年-1992年,比利时减肥诊所误将含有马兜铃酸的中药广防己(Aristolochiafanchi)代替了原药方中无毒的粉防己(Stephaniatetrandra),造成105例CHN,43例发生肾功能衰竭(31例做了肾移植,12例血液透析并等待肾移植),18例尿道上皮癌。1993年报道的比利时妇女服用含有中草药成分的减肥胶囊后发生的一种新的、快速进展的间质性肾纤维化。
1995~1998年台湾发现12例快速进展的纤维间质性肾病,7例血液透析,其余均出现进展性肾衰,1例膀胱癌,这些病人的症状与CHN很相似,但服用中药的品种不详。最近报告有3例15~30天的新生儿,因皮肤黄染,服中药汤剂1.5~2.5剂引起的急性肾衰(每剂含木通、泽泻、茯苓各6g,茵陈10g)。
1996年波兰报道了17例老年妇女服用中草药后发生肾衰。同年日本报道了几例CHN,在服用的草药和保健食品中分析出了马兜铃酸。
1999年,英国报道了2例因湿疹服用中草药引起的特异性肾病,其中1例(服药2年)已做了肾移植,另1例(饮用药茶6年)血液透析并等待肾移植。经分析,是用关木通替代了川木通所致。
关木通中的主要活性成分马兜铃酸具有很强的肾毒性,单次口服10g即可引起中毒,而这种剂量非常接近常用量。此外,由于它造成的肾脏损害为非少尿性急性肾功能不全,症状不突出,不易被察觉。中毒病例多发生在长江以北的关木通产区,而川木通产区未见中毒病例的报道。木通作为一种常用的中药,其主要功能是清热利尿和通经下乳。
据考证,历代本草中均未出现过关木通这一名称,直到1954年发现,我国商品木通主要来源于马兜铃科植物东北马兜铃。将马兜铃科的关木通作为木通使用,既无本草记载,又无确凿的利尿作用,因此,应当慎用或停用。
国内报道的肾损害多为木通等中草药引起的急性肾衰,尚未见广防己引起肾衰的报道。有学者对国内外两组病例比较发现,两组年龄相近(P>0.05),男女比例国内为14:7,国外为1:12。国内组服药剂量大且时间短,肾毒性反应发作急骤,呈急性中毒病程;国外组服药剂量小且时间长,肾毒性反应发作迟缓,呈慢性中毒病程,提示两组的肾毒性机制可能有所不同。
药典法定剂量关木通水煎剂对大鼠肾功能及肾间质结构的影响。经2个月的观察表明,对大鼠肾功能及间质结构无明显的不利影响。分别给予雌性大鼠10、50或100mg/kg马兜铃酸灌胃,3天内就出现了肾损害。给予小鼠成人剂量20倍的关木通煎剂,连续7天,处死小鼠后,显微镜下可见近端肾小管上皮细胞变性、坏死、脱落、肾间质出血、水肿等。2对CHN提法的置疑CHN这一提法过于笼统,就象不能把西药造成的“青霉素肾病”、和“阿司匹林胃病”简单地称之为“西药肾病”、和“西药胃病”一样。事实上,有相当一部分中西药使用不当都能造成肝肾损害。
王海燕教授提出“马兜铃酸肾病”和美国FDA对此病的表述—“植物成分所致的肾损害”。中西药合用可以增强、减弱、抵消或中和各自的作用。中药复方中化学成分的相互间作用变化产生于诸药群煎共煮过程。
在正确配伍的前提下,其增效表现:1、变化后的物质基础药效比原来成分的药效好;2、降低原有药物的毒性,提高了药物的安全性;3、某些成分促进了有效成分的溶出量,间接产生增效的效应。但若配伍不当,情况则可能相反。
3、马兜铃酸肾病(aristolochicacidnephropathy,AAN)概念
由于长期或短期大量服用含马兜铃酸(aristolochicacid,AA)的中药而引起的慢
性或急性肾功能不全。这种肾损害主要在肾间质及肾小管。
二、诊治进展(一)AA的发病机制1.细胞毒假说
AA大剂量-肾小管上皮细胞坏死及凋亡,小剂量反复-细胞变性、小管萎缩-转分化细胞-释放多种细胞因子-肾间质成纤维细胞-分泌细胞外基质-慢性肾损害。2、细胞凋亡学说
国内学者动物实验:AA-大鼠肾功能损害,肾小管出现凋亡细胞,推测细胞凋亡也参与了AAN疾病过程。体内实验证实,AA可以导致肾小管上皮细胞凋亡或坏死并进而导致间质纤维化和间质瘢痕形成。
3、细胞因子学说
通过诱发细胞生长因子的释放(如白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子、转化生长因子ß等)导致肾间质炎细胞浸润与纤维化,也可能直接刺激纤维母细胞增生或提高其活性而导致间质纤维化。4、肾缺血假说
AA-损伤肾小管壁-增生、增厚,管腔狭窄,-缺血-肾小管萎缩及间质纤维化。5、其他
肾小管上皮细胞转分化、氧自由基在CRF进展中也发挥重要致病作用。目前发展共有7种AA
DNA加成物对肾脏产生毒害作用。6、致癌性比利时39例肾衰患者肾组织和输尿管的组织学检查和DNA加合物的分离与定量检测还证实了马兜铃酸、广防己和关木通的基因致癌性。
(二)AAN具有以下显著特点:1、在1~2年内发展为终末期肾病。2、组织学具有明显广泛的间质性纤维化。3、尿道上皮异型、恶变及低分子量蛋白尿。与其他间质性肾病相比,蛋白尿更低、贫血更重、肾衰发展速度更快。一旦发展为终末期肾衰,即使停用这种草药,也很难恢复。(三)、
AAN治疗的难点
1、不可逆性
肾损害主要在肾间质及肾小管。但此种损害与其他化学药品的肾损害不同,小管上皮细胞不能再生,小管萎缩,间质纤维化仍继续发展。2、不可预测性
AAN有的是和药物剂量有关,有一定的偶然性,即使是在常规治疗剂量内也可引起肾损害,不可预测性给临床所强调的一级预防增加了难度。3、药物范围大
含有AA的植物达600余种,广泛分布在热带和亚热带地区,在中国有40余种:马兜铃、关木通、广防己、青木香、天仙藤、寻骨风、雷公藤、山慈菇、马桑果、芦荟、闹羊花根、丢了棒、牵牛子、苍耳子、罂粟壳、川乌、草乌、天麻、腊梅根、白花丹、胖大海等。以雷公藤所致肾损害为最多,其次为木通及某些中成药制剂。
4、成分复杂性
AA类物质在化学结构上属硝基菲类化合物,主要成分有AAA、AAB、AAC、AAD及马兜铃次酸、AA内酰胺。在不同的AA属植物中上述成分的构成和含量是不同的,例如,关木通(AAA、AAB)和广防己(AAA、AAB、AAC、AA内酰胺)各自所含AA类物质的成分就存在着差异。
(四)、AAN治疗进展1、中药治疗方面进展较快(1)、改善微循环,纠正肾缺血
银杏叶提取物,丹参酮注射液等
(
2)促肾小管上皮细胞再生与修复
冬虫夏草及其制剂。中医视其具有补肺肾、益精气功效。而现代药理证实,冬虫夏草能拮抗氨基糖甙类药所致肾脏氧耗下降,可促进肾小管上皮细胞的再生和修复,加快氨基糖甙类药肾损伤肾功能的恢复。另外,冬虫夏草也能对环孢素所致的肾缺血、缺氧损伤具有明显保护作用,并改善其肾脏血流动力学。由此可见,冬虫夏草可运用于药物性肾损伤的多种疾病,其中包括AAN。
(
3)延缓间质纤维化
银杏制剂、丹参注射液等具有防止和减轻纤维化,保护肾脏功能的作用。大黄制剂(尿毒清、肾衰宁、肾康注射液)具有清热解毒、活血化瘀、泻浊通便之功效。现代研究表明,大黄不仅能抑制细胞的过度增生和肥大、影响各种相关细胞因子及生长因子,还能抑制细胞外基质的结聚、延缓间质纤维化,主要用于慢性肾小管间质疾病。(4)中医的辩证施治
甘草酸(甘利欣)加肾十方疗效尚可。动物实验研究,证实了中药益肾软坚散对CAAN有一定疗效。2、西药可给予AAN临床对症处理降血压,纠正电解质紊乱及酸中毒;促红细胞生成素及铁剂治疗肾性贫血;预防并治疗肾性骨病对于AAN引起的肾间质纤维化也有一定疗效(1)、糖皮质激素
泼尼松或甲泼尼龙1.0mg/(kg*d)治疗一个月后每两周减0.1mg/(kg*d),最后以0.15mg/(kg*d)维持。
糖皮质激素的使用最佳时期较早,多在肾衰竭的一、二期,而临床就诊的患者多已进入肾衰竭期,失去了治疗的最佳时机。早期发现,早期治疗。
(2)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂
缬沙坦对某些因素诱导的人类肾小管上皮细胞高水平转分化的显著抑制作用,可能与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂延缓慢性肾衰竭进展的作用相关。证实血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类对肾间质纤维化有一定的抑制作用,从而延缓肾衰竭进展。
谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸构成的三肽化合物,是细胞内重要的调节代谢物质,能提供巯基、半胱氨酸,维持细胞的正常代谢与细胞完整性,并与亲电子基、氧自由基等物质结合,消除脂质过氧化,从而使细胞免受损害。能有效对抗CRF脂质过氧化损伤,降低血脂,纠正肾性贫血,从而减轻AAN肾功能恶化有学者对60例服用龙胆泻肝丸2~15年后出现CRF患者治疗前后比较血BUN、CR均有显著性改善(p<0.01)。证实应用还原型谷胱苷肽对AAN的治疗有一定作用。(3)还原型谷胱苷肽(4)、其他
钙拮抗剂硝苯地平降低AAN所致的细胞内高Ca2+水平。具体的临床应用效果需待进一步验证。前列腺素E1治疗AAN的报道,需进一步探讨。3、中西医结合治疗
百令胶囊加糖皮质激素,还原型谷胱甘肽加丹参酮注射液,ARB加肾康注射液,肾衰宁,尿毒清等甘利欣加糖皮质激素补肾活血法对慢性AAN肾病疗效优于急性AAN肾病。
甘利欣(甘草酸)静脉滴注4~8周和隔日给地塞米松5mg,4~8周。甘草酸可明显改善AA对肾小管上皮细胞增殖的抑制作用,改善细胞超微结构。可减轻AA的细胞毒损害,对AA致细胞损伤有一定的保护作用。糖皮质激素类药物是21碳原子的甾体分子,与受体相结合后影响基因转录及蛋白质的翻译过程。其主要有抗炎、降低血管壁通透性,抑制成纤维细胞的增生,抑制异常免疫反应的作用。二者结合对AAN的治疗有明显作用。结语
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