靶剂量ARB在肾病治疗中的应用

靶剂量RASI对CKD肾脏保护(bǎohù)的探讨深圳大学附属第一(dìyī)医院肾内科李彤深圳市第二人民医院共四十页

CKD的流行病学

CKD的影响因素

指南(zhǐnán)推荐及ARB肾脏保护循证证据

ARB靶剂量的探讨内容提要(nèirónɡtíyào)共四十页我国CKD患病率高达14%以上(yǐshàng)我国人群(rénqún)14.9%eGFR下降*ISN在中国（n=1999）、蒙古（n=997）、尼泊尔（n=8398）进行慢性肾病、蛋白尿流调。我国参与者平均年龄53（19-90）AmJKidneyDis.2010;56:915-927.eGFR下降者比例（%）蛋白尿者比例（%）eGFR水平ACR水平我国人群20.9%存在尿蛋白异常*eGFR下降定义为eGFR

<60mL/min/1.73m2共四十页我国透析患者(huànzhě)持续增长中国上海我国目前透析患者粗略估计(gūjì)超过15万，而需要透析的患者超过100万人共四十页CKD合并(hébìng)蛋白尿/CVDZhangLX,etal.AmJKidneyDis2008;51:373-384.黄燕萍,等.中华(Zhōnghuá)肾脏病杂志2008;24(12):872-877.陈葳,等.中华肾脏病杂志2007;23(3):147-151.郭兰中,等.中华肾脏病杂志2007;23(3):152-156.侯凡凡等.中华医学杂志2005;85(7):458-463．70.8%53.1%61.4%77.0%白蛋白尿/CKD的比例（%）N=13925N=2596N=2128N=795中国最高有近80%的CKD患者

合并白蛋白尿

77.1%58.5%16.5%5.6%31.5%27.7%5省市7中心1239例慢性肾脏病患者调查结果中国CKD患者合并CVD的比例高共四十页

CKD的流行病学

CKD的影响(yǐngxiǎng)因素

指南推荐及ARB肾脏保护循证证据

ARB靶剂量的探讨内容提要(nèirónɡtíyào)共四十页慢性肾病的危险(wēixiǎn)因素传统心血管危险(wēixiǎn)因素

◆高血压◆糖尿病◆老年◆吸烟侯凡凡.实用医院临床杂志2005;2(1):15-16与尿毒症相关的危险因素

◆蛋白尿◆脂质代谢紊乱◆贫血◆氧化应激◆钙、磷代谢紊乱◆…共四十页2012KDIGOCKD高血压指南(zhǐnán)高血压是心血管疾病及慢性肾病病情进展的主要(zhǔyào)危险因素之一白蛋白尿是心血管疾病及慢性肾病病情进展的主要危险因素之一EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012；2：337-414共四十页ESRD、CV死亡率与CKD患者

尿蛋白水平(shuǐpíng)呈正比Lancet.2010;375(9731):2073-2081HallanSI,etal.JAmSocNephrol2009;20(5):1069-1077心血管死亡(sǐwáng)2.5510303001000尿白蛋白肌酐比值（mg/g）HR(95%CI)0.5148备注：危险比经eGFR、年龄、性别、种族、CVD史、收缩压、糖尿病、吸烟和总胆固醇等因素校正。以ACR5mg/g（0.6mg/mmol）为参照，其危险比设为1荟萃分析HUNT2研究：ESRD65589名成人受试者，随访10.3年迄今最大规模CKD队列人群荟萃分析：21项研究共1,234,182例受试者，中位随访7.9年2共四十页尿蛋白要达标(dábiāo)：越低越好

以降低尿蛋白（RASI为基础）为目标(mùbiāo)的治疗较传统治疗（以血压为目标(mùbiāo)）更有效延缓肾功能进展JAmSocNephrol.2008;19:1213–1224以降低尿蛋白为目标的治疗方案平均随访4年，以降低尿蛋白为目标治疗组进展为ESRD患者比例显著低于传统治疗组在以降低尿蛋白为目标治疗组在显著降低尿蛋白的同时，肾功能恶化速度显著低于传统治疗组（∆eGFR，-0.17vs-0.56ml/minper1.73m2/mo,P=0.0001)抗高血压治疗至目标血清K+＜6mEq/L,血压＜120/80mmHg阿托伐他汀（10~20mg/day）维拉帕米（80~120mg/day）氯沙坦（50~100mg/day）雷米普利（5~10mg/day）低钠盐（50~100mEq/day）控制饮食蛋白（0.8g/k/day）ESKD患者累计事件(%)HR(95%,CI)0.027(0.004-0.173),P=0.0001如果血清K+＜6mEq/L,向上滴定并结合治疗降蛋白目标组传统治疗组0

612

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841002030405060共四十页ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6)1105-1187.高血压合并蛋白尿患者降低蛋白尿水平可延缓肾病(shènbìnɡ)进展2007ESH/ESC高血压指南(zhǐnán)延缓肾功能不全进展需满足2项重要要求：降压达标降低蛋白尿至尽量接近正常水平指南推荐共四十页

CKD的流行病学

CKD的影响因素

指南推荐及ARB肾脏(shènzàng)保护循证证据

ARB靶剂量的探讨内容提要(nèirónɡtíyào)共四十页RAS过度激活(jīhuó)与肾损伤炎症(yánzhèng)反应肾单位丢失出球小动脉收缩>入球小动脉收缩肾小球内压增加肾小球玻璃样变长期作用肾小球硬化氧化应激足细胞形态改变炎症因子合成增加细胞外基质↑粘附分子↑趋化因子↑巨噬细胞侵润↑PAI-1、TGF-β↑细胞增生、胶原沉积AngII肾小管间质纤维化肾损伤蛋白尿AmJMed.2004;116:263–272循环RAS组织RASAngII过度激活AT1高滤过共四十页RASI是改善(gǎishàn)CKD预后的关键环节/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.phpKidneyInternationaladvanceonlinepublication,12October2011;doi:10.1038/ki.2011.368RaiseGFRNonesofarSlowingProgressionLowerBPgoal,Controlofproteinuria

(ACEI,ARB)ReducingCVDRiskLowerBPgoal,ACEI,ARB,statins(subgroupanalyses)PreventingandTreatingComplicationsESA,phosphatebinders,vitaminDanalogues,calcimimeticsReducingInfectionRiskImmunizationsImprovingPatientSafetyAccuratedrugdosing;avoidingNSAID,contrasttoxicity,phosphatebowelpreps2009KDIGO伦敦(lúndūn)研讨会CKD终点共四十页阻断(zǔduàn)组织RAS是ARB的关键作用ARBX共四十页应用AT1受体拮抗剂（ARB）可实现肾脏疾病(jíbìng)逆转

VEGF：血管内皮生长因子；Ang：血管生成素；ECM：细胞外基质；PAI-1:血浆纤溶酶原(méiyuán)激活物抑制因子1型A.B.Fogo.NephrolDialTransplant(2006)21:281–284共四十页干预(gānyù)组对照组RRofESRD(95%)有利于其他(qítā)药物所有试验(13)304/11065525/26024ACEI/ARBvs其他抗高血压药物有利于ACEI/ARB0.51.01.5<500患者(9)≥500患者(3)无糖尿病(8)仅伴糖尿病(4)45/596133/1415130/6584160/442663/579140/1142203/15958305/100110.87(0.75-0.99)0.68(0.48-0.96)0.76(0.61-0.95)0.80(0.59-1.08)0.89(0.74-1.07)RASI比其它降压药物更有利于肾脏结果系统回顾及荟萃分析JuanPCasas,Lancet2005;366:2026-33荟萃分析共四十页RASI较其他降压(jiànɡyā)药物

更有利于CKD患者的CVD预后荟萃(huìcuì)分析：25项RASI治疗CKD/蛋白尿患者的RCT，共45758例患者纳入分析BalamuthusamyS,etal.AmHeartJ2008;155:791-80终点比较RR(95%CI)有利于对照所有CKD患者CV终点安慰剂有利于ACEI/ARB0.50.60.70.80.91.01.1非糖尿病肾病心梗心衰心衰CV终点安慰剂安慰剂其他降压药物0.84(0.78-0.91)0.78(0.65-0.97)0.74(0.58-0.95)0.63(0.47-0.86)0.56(0.47-0.67)患者类型糖尿病肾病心衰安慰剂0.78(0.66-0.92)其他降压药物RR(95%CI)P值<0.00010.030.020.003<0.0010.003荟萃分析共四十页RASI在各期CKD中的使用(shǐyòng)

2006英国(yīnɡɡuó)成人慢性肾病识别、处理推荐指南

2007糖尿病和慢性肾病临床实践指南和临床推荐高血压伴糖尿病和CKD1-4期的患者应该接受ACEI或ARB治疗，通常与利尿剂合用CKD1-3期的患者ACEI及ARB治疗无禁忌共四十页研究人群人数CKD分期基线尿蛋白活性药物随访时间（月）Linoetal.,2004DKD及非DKD58593~42.9g/d2.5g/d氯沙坦25-50mg氨氯地平2.5-5mg3及12Ishimitsuetal.,2005非DKD223~41.1g/gCr0.9g/gCr缬沙坦40-80mg安慰剂12Schulzetal.,2000DKD及非DKD64653~40.7g/d1.0g/d氯沙坦

50-100mg卡托普利50-100mg3ESBARI2006非DKD4223~41.6~1.7g/d贝那普利

20mg安慰剂3.4年RASI在各期CKD中的使用(shǐyòng)共四十页

CKD5期：ARB降低HD患者(huànzhě)心血管事件

发生率提高HD患者生存率Suzukietal.AmJKidneyDis52:501-506.心血管事件(shìjiàn)生存率360例每周接受血透2-3次、持续1-5年的患者，随机接受ARB（缬沙坦、坎地沙坦和氯沙坦）或非ARB治疗，主要终点为致死和非致死CVD事件，次要终点为全因死亡49%共四十页ARB能保护(bǎohù)CAPD患者残肾功能？AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol43,No6(June),2004:pp1056-1064应用ARB后尿量的保持(bǎochí)优于不用ARBvalsartan(40to80mg/d).IntheARBgroup,urinevolumetransientlyincreasedfromthestartofvalsartantherapy,thengraduallydecreasedtowardtheendofthestudy,butthesetransientchangeswerenotstatisticallysignificant.Conversely,urinevolumeinthecontrolgroupgraduallydecreasedtowardtheendofthestudy,andat6,9,12,18,and24months,thereweresignificantdifferencesfrombasalvalues(**P<0.01).Also,thereweresignificantdifferencesat6,9,12,18,and24monthsafterthestartofARBtreatmentbetweenthe2groups(P<0.01).共四十页ARB显著改善中国高血压合并(hébìng)

糖尿病肾病患者白蛋白尿水平

白蛋白尿水平(shuǐpíng)恢复正常白蛋白尿降低>50%大量白蛋白尿→微量白蛋白尿患者比例%与非糖尿病患者相比，**P<0.01,*P<0.05***ZhangXY,DingXQ,CaoGL,etal.CurrMedResOpin.2012Sep17.[Epubaheadofprint]共四十页RASI综合干预CKD，改善(gǎishàn)预后——改善(gǎishàn)CKD患者预后，需要“improve”的第一项就是ACEI/ARB的应用2009KDOQI研讨会NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis2002;39(2Suppl1):S1-266./meetings_events/CKD_Controversies_Conference.phpRASI是CKD患者降压的基础用药RASI是降低CKD患者蛋白尿的常规用药RASI改善CKD患者心血管预后2009KDIGO研讨会共四十页权威指南一致推荐(tuījiàn)：

RAS抑制剂是CKD患者首选降压药物ARB/ACEI是微量白蛋白尿、肾功能不全、ESRD/蛋白尿首选(shǒuxuǎn)的抗高血压药之一2007年ESC高血压防治指南中国高血压防治指南2010.JournalofHypertension2007,25:1751–1762K/DOQIAmericanJournalofKidneyDiseases,February20072011年KDIGO指南ARB/ACEI是蛋白尿/微蛋白尿、肾功能不全的首选抗高血压药物2010年中国高血压防治指南卫生部心血管病防治研究中心

伴白蛋白尿CKD患者，首选血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和（或）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）指南推荐共四十页

CKD的流行病学(liúxínɡbìnɡxué)

CKD的影响因素

指南推荐及ARB肾脏保护循证证据

ARB靶剂量的探讨内容提要(nèirónɡtíyào)共四十页ARB在CKD的应用(yìngyòng)指征伴有蛋白尿（包括(bāokuò)轻度蛋白尿和微量白蛋白尿）的慢性肾脏病患者，尤其是蛋白尿呈非选择性者推荐应用ARB伴有高血压和蛋白尿的慢性肾脏病患者应将ARB作为控制血压的第一线药物共四十页危险(wēixiǎn)因素糖尿病高血压内皮功能障碍(zhàngài)/炎症微量白蛋白尿大量蛋白尿肾病性蛋白尿终末期肾病DzauV.JHypertensSuppl.2005;23(1):S9-17DzauV,etal.Circulation2006;114:2850-70LocatelliF,etal.CurrMedResOpin2009;25(12):2933-49RASI降低任何水平的白蛋白尿MARVALIRMA-2SMARTVALSARTANINNOVATIONDROPSMARTCANDESARTANIDNTRENAALNAVIGATORBENEDICTROADMAP共四十页ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6)1105-87.KDOQI.AmJKidneyDis2007;49(2Suppl2):S12-154.2007ESH/ESC高血压指南(zhǐnán)防止肾功能不全的进展(jìnzhǎn)需要降低蛋白尿至尽量接近正常水平2007KDOQI指南ARB/ACEI的靶剂量应尽可能采用剂量范围中可耐受的较大剂量干预蛋白尿，是否用到了靶剂量?指南推荐共四十页

大剂量(jìliàng)厄贝沙坦降低尿白蛋白有效剂量(jìliàng)300mg（初始降压剂量的2倍）相对基线改变%9%-6%-46%3612182420100-10-20-30-40-50N

EnglJMed2001;345:870-876安慰剂厄贝沙坦300mg厄贝沙坦150mg随访（月）NSP<0.001BP目标值：135/85mmHgIRMA共四十页氯沙坦最大降蛋白尿剂量(jìliàng)是起始降压剂量(jìliàng)两倍月P=0.0001总体(zǒngtǐ)降低35%01224364840200-20-40安慰剂氯沙坦BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345:861-869血压目标值：140/90mmHg随机、双盲、安慰剂对照，纳入1513例2型DN患者，随机接受氯沙坦50-100mg/d或安慰剂治疗，平均随访3.4年。氯沙坦平均剂量85.5mg/d（初始降压剂量的1.7倍）尿蛋白较基线中位变化率(%)RENAAL共四十页

坎地沙坦64mg较32mg和16mg进一步降低(jiàngdī)蛋白尿RolandE.etal.JAmSocNephrol2005;16:3038-3045共四十页HollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:1921-1926靶剂量缬沙坦更显著(xiǎnzhù)降低蛋白尿多中心、随机、双盲、平行组、对照研究，共纳入391例2型糖尿病伴蛋白尿及高血压的患者，分别接受160mg、320mg及640mg缬沙坦治疗(zhìliáo),观察30周共四十页与常规剂量RASI相比，靶剂量更显著降低

非糖肾患者肾脏终点(zhōngdiǎn)事件ROAD研究：360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和肾功能不全（Scr1.5-5.0mg/dl）的患者，随机分为4组：贝那普利（10mg/d）,贝那普利（中位20mg/d），氯沙坦（50mg/d），氯沙坦（中位100mg/d）。主要(zhǔyào)复合终点：血肌酐倍增、ESRD或死亡。中位随访3.7年。HouFF,etal.JAmSocNephrol.2007;18(6):1889-1898.ROAD共四十页增大剂量关注(guānzhù)的问题增大剂量患者耐受性如何是否(shìfǒu)会增加不良反应常规剂量靶剂量更显著降低尿蛋白不良反应?不良反应?靶剂量靶剂量?共四十页缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg头痛6(3.9)7(6.0)11(9.2)头晕7(4.5)1(<1)10(8.3)背痛5(3.2)5(4.3)7(5.8)上呼吸道感染8(5.2)8(6.8)7(5.8)鼻咽炎