利拉鲁肽的全程心血管保护作用

利拉鲁肽的全程心血管保护作用——从改善危险因素到抑制动脉硬化并减少终末事件发生T2DM通过多种途径导致心血管疾病，引发死亡1.SydneyC.Smith,etal.JACC.2011;58(23):2432-46.

2.BobackZiaeian,etal.NatRevCardiol.2016;13(6):368-78.3.ChristopherHupfeld,etal.DiabetesObesMetab.2019;21:1780–1789.4.VictorJ.Dzau,etal.Circulation.2006;114:2850-2870.2型糖尿病合并其他心血管病危险因素：肥胖高血压高脂血症吸烟

动脉硬化心肌损伤纤维化冠脉微循环损伤冠状动脉性心脏病（缺血/梗死）糖尿病心肌病心力衰竭死亡死亡T2DM患者首发心血管病表现中，冠心病为最主要病因ShahAD,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2015;3(2):105-13.T2DM患者首发的心血管病中，冠心病占40%以上。颅内出血(1.4%)腹主动脉瘤(1.0%)蛛网膜下腔出血(0.2%)首次发生的心血管疾病(%)外周动脉疾病(16.2%)稳定性心绞痛(11.9%)非致死性心梗(11.5%)未进一步分类的卒中(10.3%)未进一步分类的冠状动脉疾病(10.2%)TIA(8.4%)缺血性卒中(5.1%)不稳定性心绞痛(3.9%)心律失常或猝死(1.6%)无先兆冠脉死亡(4.2%)心力衰竭(14.1%)020406080100无糖尿病2型糖尿病心血管疾病的最初表现4HR(95%CI)P值稳定型心绞痛122321.62(1.49-1.77)<0.0001728不稳定心绞痛52861.53(1.32-1.76)<0.0001245非致死性心肌梗死151911.54(1.42-1.67)<0.0001706不明原因的冠心病死亡51011.43(1.23-1.65)<0.0001255心力衰竭130721.56(1.45-1.69)<0.0001866心律失常或心源性猝死32180.95(0.76-1.19)0.65100210.50.25事件数无糖尿病2型糖尿病HR英国的一项流行病学调查：该调查人群来自CALIBER研究，其收集了英国四大电子医疗系统中的数据，共纳入30岁以上无心血管疾病的1,921,260人，其中1,887,062人(98.2%)没有糖尿病，34,198人(1.2%)患2型糖尿病，根据电子医疗系统的记录对人群进行随访，中位随访时间5.5年，记录首次出现如下12个心血管疾病的时间。结果显示，糖尿病患者中40%以上的首发心血管病表现与冠心病相关，且与非糖尿病患者相比，糖尿病多种心脏结局的发生率均较高。同时，冠心病亦是导致心力衰竭的最主要病因之一1.HassanKhan,etal.EurJHeartFail.2014;16(5):526-34.2.GBD2017DiseaseandInjuryIncidenceandPrevalenceCollaborators.Lancet.2018;392:1789–858心衰原因患病数*1000(95%不确信区间)YLDs*1000(95%不确信区间)201720172007至2017年间数值变化百分比高血压性心脏病17067.7

(14426.9-19874.3)1408.0

(966.6-1982.4)34.9

(33.2-36.6)缺血性心脏病17007.2

(14512.0-19849.5)1388.9

(951.7-1947.2)25.9(24.3-27.5)其他心肌病4212.7

(3634.6-4869.9)353.3

(237.9-493.9)25.7

(23.4-27.9)总体64343.9(57187.0-71648.3)9906.9(7261.9-12443.6)32.6(30.3-34.6)N=2895发生心衰N=486冠心病N=307(63.2%)无冠心病N=177(36.8%)基线CADN=161(26.4%)偶发冠心病合并心力衰竭发病N=85(27.7%)心力衰竭发作前的CAD事件N=59(19.2%)原因千人的患病率(95%置信区间)千人YLD(95%置信区间)201720172007至2017年间计数变化百分比慢性阻塞性肺疾病14890.7(12183.6-17715.3)5673.6(4163.8-7049.6)36.1(32.1-39.1)高血压性心脏病17067.7(14426.9-19874.3)1408.0(966.6-1982.4)34.9(33.2-36.6)缺血性心脏病17007.2(14512.0-19849.5)1388.9(951.7-1947.2)25.9(24.3-27.5)其他心肌病4212.7(3634.6-4869.9)353.3(237.9-493.9)25.7(23.4-27.9)N=2895*发生心衰N=486冠心病N=307(63.2%)无冠心病N=177(36.8%)基线CADN=161(26.4%)偶发冠心病合并心力衰竭发病N=85(27.7%)心力衰竭发作前的CAD事件N=59(19.2%)一项队列研究纳入了2895名70-79岁既往无心衰病史的患者，中位随访11.4年，共493人发生心衰，其中63.2%合并冠心病（CAD），且表现为心衰首发的CAD患者占27.7%；在糖尿病亚组中，81.9%的心衰患者存在明确的血管疾病。有血管疾病的患者中心衰发病率为29.7/1000人年(95%CI26.8–33.0)，显著高于无血管疾病患者的8.9/1000人年(95%CI7.5–10.6)，p<0.001来自GBD2007-2017的数据显示，构成心力衰竭的最主要的病因是缺血性心脏病及高血压，且两者造成的健康损失生命年(YLD)仍在增加减少冠状动脉事件是减少远期心血管死亡及终末心脏病的重要环节VictorJ.Dzau,etal.Circulation.2006;114:2850-2870综上，通过调节危险因素、抑制动脉硬化进程，进而减少冠脉事件，是降低心血管死亡和远期终末心脏病发生的重要环节。早期治疗与干预对有效减少远期疾病负担有着重要意义。动脉粥样硬化冠状动脉性心脏病危险因素*

终末期心脏病和死亡心肌缺血心室扩张心律失常冠状动脉血栓形成心肌梗死心室重构心衰死亡/猝死心血管事件链*危险因素包括：高脂血症，高血压，糖尿病，肥胖，吸烟等利拉鲁肽可调节T2DM患者合并的多种冠心病危险因素01利拉鲁肽可通过特殊机制抑制动脉硬化斑块发生及发展02利拉鲁肽减少包括心血管死亡在内的终末心脏事件发生03目录糖尿病患者合并其他心血管危险因素比例高1.中华医学会内分泌分会.中华内分泌代谢杂志.2016;Vol32,No.8;623-37.2.JiL,etal.AmJMed.2013;126(10):925.e11-22.3B研究2：在CCMR（中国心脏代谢登记）研究基础上开展的横断面、多中心、观察型研究，于2010.8～2011.3在全国104家医院共纳入25817名T2DM患者60%T2DM+高血压2T2DM+血脂异常2T2DM+肥胖和超重1T2DM+HT指的是仅合并高血压对吗？能不能改成合并所有高血压的数字?包括高血脂也是，这样显得比例高同上次的意见，这里的T2DM合并高血脂指的也是单纯合并高血脂，请把高血压的和高血脂的一起算，也就是说合并高血压的一共占%（单纯合并高血压+合并高血压和其他危险因素），合并高血脂的一共占%65.3%42%对糖尿病患者同时进行血糖、血压等多因素管理可显著降低心血管风险Gæde

P,

et

al.NEnglJMed.2008;358(6):580-91.累积患者全因死亡率(%)常规治疗组随访时间(年)多因素干预组全因死亡累积心血管事件发生率(%)常规治疗组随访时间(年)多因素干预组心血管事件HR95%CI0.41(0.25,0.67)P<0.001HR95%CI0.54(0.32,0.89)P=0.02Steno-2研究：选取160例有持续性微量白蛋白尿的T2DM患者，随机分为多因素干预治疗组(严格控制血糖并应用ACEI/ARB类药物、阿司匹林及降脂药物治疗，采取饮食、运动、降糖、降压、调脂等综合干预治疗)和常规治疗组，平均随访13.3年。多因素干预组心血管事件及全因死亡风险均显著低于常规治疗组多种危险因素管理达标可显著降低糖尿病患者远期CVD事件AidinRawshani,etal.NEnglJMed.2018;379:633-44.基线时无合并情况的患者低密度脂蛋白胆固醇(mmol/升)收缩压(mmHg)糖化血红蛋白(mmol/mol)100501501001502000.02.55.07.50.81.01.52.02.53.0急性心肌梗死糖化血红蛋白LDL胆固醇收缩压吸烟体力活动估计GFR糖尿病病程收入舒张压婚姻状况教育血压药物蛋白尿移民降脂药物体重指数0.000R20.0050.0100.0150.020重要性增加一项来自瑞典的队列研究，纳入96673名糖尿病患者并通过年龄、性别、地域与483365名非糖尿病患者进行(1:5)匹配。合并危险因素定义为，糖化血红蛋白≥7.0%，血压≥140/90mmHg，白蛋白尿，吸烟，LDL-C≥2.5mmol/L。与对照组相比，糖尿病患者，当五种危险因素均控制达标时，远期心肌梗死发生率无增高(HR0.84,95%CI0.75-0.93)美国心脏协会(AHA)鼓励对多种心血管危险因素进行综合管理降糖减重降压调脂除降糖作用以外，利拉鲁肽对其他多种心血管危险因素均有调节作用1.Marre,

etal.Diabet

Med.2009;26:268–278(LEAD-1).2.Nauck,

etal.DiabetesCare.2009;32:84–90(LEAD-2).3.Garber,etal.Lancet.2009;373:473–481(LEAD-3).4.Zinman,

etal.DiabetesCare.2009;32:1224–1230(LEAD-4).5.Russell-Jones,etal.Diabetologia.2009;52:2046–2055(LEAD-5).6.Buse,

etal.Lancet.2009;374:39–47(LEAD-6).7.Pratley,etal.Lancet.2010;375:1447–1456(LIRA-DPP-4i).8.Fonseca,etal.JDiabetesComplications.2014;28(3):399–405.变量基线5年差值P值HbA1c,%8.3±1.27.4±0.8-1.0±1.2<0.001HbA1c<7%,%12.739.827.10.02体重，kg102.8±20.497.5±1.9-5.3±6.4<0.001BMI，kg/m236.2±6.334.2±6.0-1.98±2.3<0.001SMP,mmHg138.8±16.0132.3±16.6-6.5±18.50.001总胆固醇，mg/dl183±34.9146.7±77-16.9±37.4<0.001真实世界研究显示利拉鲁肽对多种代谢指标均有显著改善1.MaurizioRondinelli,etal.ClinTher.2017;39:159–169.2.VeraFrison,etal.DiabetesTher.2018;9:2201–2208.结局月估计平均值(95%CI)估计与基线相比的平均变化(95%CI)PHbA1c,%0

6

12

18

24

368.59(8.44-8.75)7.70(7.52-7.88)7.69(7.50-7.88)7.59(7.36-7.82)7.70(7.47-7.94)7.59(7.29-7.89)-0.89(-1.05to-0.73)-0.90(-1.11to-0.70)-1.00(-1.25to-0.75)-0.89(-1.15to-0.62)-1.01(-1.34to-0.68)<0.0001<0.0001<0.0001<0.0001<0.0001体重，kg0

6

12

18

24

3695.28(92.96-97.61)91.48(89.13-93.83)91.32(88.95-93.70)91.58(89.13-94.02)91.94(89.45-94.43)92.38(89.72-95.03)-3.80(-4.38to-3.23)-3.96(-4.78to-3.13)-3.71(-4.80to-2.61)-3.34(-4.62to-2.06)-2.91(-4.54to-1.27)<0.0001<0.0001<0.0001<0.00010.0005BMI，kg/m20

6

12

18

24

3634.17(33.46-34.88)32.71(31.99-33.43)32.67(31.94-33.40)32.78(32.01-33.54)32.90(32.12-33.69)33.04(32.18-33.90)-1.46(-1.68to-1.24)-1.50(-1.82to-1.18)-1.39(-1.82to-0.97)-1.27(-1.76to-0.77)-1.13(-1.76to-0.50)<0.0001<0.0001<0.0001<0.00010.0005LDL-C,mg/dL0

6

12

18

24

3698.75(93.49-104.00)84.22(78.13-90.30)83.50(76.86-90.14)82.00(74.51-89.49)82.65(74.67-90.63)74.06(63.19-84.93)-14.53(-20.63to-8.43)-15.24(-22.70to-7.79)-16.74(-25.35to-8.14)-16.10(-25.34to-6.85)-24.69(-36.62to-12.75)<0.0001<0.00010.00020.0008<0.0001SBP,mmHg0

6

12

18

24

36131.44(129.63-133.24)127.88(125.68-130.08)126.57(124.26-128.88)128.96(126.16-131.75)127.92(125.18-130.66)131.87(128.18-135.56)-3.56(-5.88to-1.23)-4.87(-7.60to-2.13)-2.48(-5.73to0.77)-3.52(-6.76to-0.27)0.44(-3.67to4.54)0.00290.00050.13580.03430.8353二甲双胍单药二甲双胍+其他口服降糖药胰岛素+其他口服降糖药05101520253035404550%基线五年月估算平均值(95%CI)估算较基线改变平均值(95%CI)PHbA1c,%0

368.59(8.44-8.75)7.59(7.29-7.89)-1.01(-1.34to-0.68)<0.0001体重，kg0

3695.28(92.96-97.61)92.38(89.72-95.03)-2.91(-4.54to-1.27)0.0005BMI，kg/m20

3634.17(33.46-34.88)33.04(32.18-33.90)-1.13(-1.76to-0.50)0.0005LDL-C,mg/dL0

3698.75(93.49-104.00)74.06(63.19-84.93)-24.69(-36.62to-12.75)<0.0001SBP,mmHg0

36131.44(129.63-133.24)131.87(128.18-135.56)0.44(-3.67to4.54)0.8353一项来自意大利的真实世界研究，纳入261例首次处方利拉鲁肽的2型糖尿病患者，其中83.3%应用降压药物，71.2%应用降脂药物，在随访36个月之后，患者的血糖、体重、LDL-C均有显著下降。提示利拉鲁肽对多种代谢指标存在好处，且可长期维持。另一项真实世界研究同样显示，应用利拉鲁肽5年，可显著降低HbA1c，体重，TC和收缩压等危险因素，并减少糖尿病合并药物的用量。全部患者,除†之前接受饮食和运动控制的患者;‡之前接受OAD单药治疗的患者;*与对照相比具有显著差异联合SULEAD-1‡1

联合二甲双胍LEAD-2‡2联合二甲双胍+TZDLEAD-44单药LEAD-3†3联合二甲双胍±SU

LEAD-66联合二甲双胍利拉鲁肽–DPP-4i7联合二甲双胍+SULEAD-55**********糖化血红蛋白变化(%)MET,二甲双胍；SU,磺脲类；TZD,噻唑烷二酮类；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制剂；HbA1c，糖化血红蛋白,T2DM,2型糖尿病利拉鲁肽显著改善T2DM患者HbA1c利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg罗格列酮格列美脲甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽西格列汀降糖1.Marre,

etal.Diabet

Med.2009;26:268–278(LEAD-1).2.Nauck,

etal.DiabetesCare.2009;32:84–90(LEAD-2).3.Garber,etal.Lancet.2009;373:473–481(LEAD-3).4.Zinman,

etal.DiabetesCare.2009;32:1224–1230(LEAD-4).5.Russell-Jones,etal.Diabetologia.2009;52:2046–2055(LEAD-5).6.Buse,

etal.Lancet.2009;374:39–47(LEAD-6).7.Pratley,etal.Lancet.2010:375;1447–1456(LIRA-DPP-4i).利拉鲁肽显著减轻患者体重2-3kg体重变化(kg)***********联合SULEAD-1联合METLEAD-2联合MET+TZDLEAD-4联合MET+SULEAD-5单药LEAD-3联合MET±SU

LEAD-6联合METLira–DPP4iMET,二甲双胍；SU,磺脲类；TZD,噻唑烷二酮类*p<0.05

vs.对照组利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg罗格列酮格列美脲甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽西格列汀减轻体重1.Marre,

etal.Diabet

Med.2009;26:268–278(LEAD-1).2.Nauck,

etal.DiabetesCare.2009;32:84–90(LEAD-2).3.Garber,etal.Lancet.2009;373:473–481(LEAD-3).4.Zinman,

etal.DiabetesCare.2009;32:1224–1230(LEAD-4).5.Russell-Jones,etal.Diabetologia.2009;52:2046–2055(LEAD-5).6.Buse,

etal.Lancet.2009;374:39–47(LEAD-6).7.Pratley,etal.Lancet.2010:375;1447–1456(LIRA-DPP-4i).利拉鲁肽可降低糖尿病患者收缩压所有项目.***p≤0.0001,**p<0.001,*p<0.05vs.comparator单药治疗LEAD-3联合二甲双胍LEAD-2联合磺脲类LEAD-1联合二甲双胍+噻唑烷二酮LEAD-4联合二甲双胍+磺脲类LEAD-5联合二甲双胍±磺脲类LEAD-6格列美脲格列美脲安慰剂甘精胰岛素艾塞那肽罗格列酮*********利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg收缩压的变化(mmHg)降压1.Marre,

etal.Diabet

Med.2009;26:268–278(LEAD-1).2.Nauck,

etal.DiabetesCare.2009;32:84–90(LEAD-2).3.Garber,etal.Lancet.2009;373:473–481(LEAD-3).4.Zinman,

etal.DiabetesCare.2009;32:1224–1230(LEAD-4).5.Russell-Jones,etal.Diabetologia.2009;52:2046–2055(LEAD-5).6.Buse,

etal.Lancet.2009;374:39–47(LEAD-6).多项研究显示利拉鲁肽可显著降低患者收缩压研究或亚组利拉鲁肽安慰剂平均差值IV.随机.95%CI平均SD人数平均SD人数Kumarathurai,etal2017-9.717.126-6.114.226-3.60[-12.14,4.94]Liakos,etal2019-5.63.9310.84.531-6.40[-8.50,-4.30]Lingvay,etal2018-4.48.765-2.214.8129-2.20[-5.52,1.12]Lovshin,etal2015-4.59.118-1.86.218-2.70[-7.79,2.39]Mensberg,etal2017-5.47.417-0.611.116-4.80[11.28,1.68]Smits,etal2016-9.112.8192.1917-11.20[-18.37.-4.03]vonScholten,etal2017-48.4273927-7.00[-11.64,-2.36]Wijkman,etal2018-63.66323.759-8.00[-9.30.-6.70]wagner,etal2018-5.211.112-8.713.1123.50[-6.21,13.21]Zinman,etal2009-5.614.7178-1.116177-4.50[-7.70,-1.30]总体(95%CI)456512-5.39[-7.26,-3.51]01020-20-10安慰剂利拉鲁肽1.Liakos,etal.DiabetesObesMetab.2019;21:517–524.2.ZhaoD,etal.ClinExpHypertens.2019;15:1-8.差值-5.73-6.43-3.44与安慰剂相比,95%CI(-9.81,-1.65)(-10.63,-2.24)(-8.15,1.28)P值0.0070.0030.15自基线的平均降幅,mmHg(SE)1.020.831.77-1.67-5.61-4.72利拉鲁肽(n=31)安慰剂(n=31)3.02.01.00.01.0-2.0-3.0-4.0-5.0-6.0-7.0-8.0收缩压24h日间夜间一项随机对照研究，纳入62例合并高血压前期或高血压I级的糖尿病患者，并已接受标准降压治疗6周后，随机分配到利拉鲁肽1.2mg治疗组及安慰剂组。5周后，通过动态血压检查，与安慰剂组相比，利拉鲁肽治疗组收缩压显著降低，且主要得益于日间血压降低。5周治疗结束时，两组患者体重均未显著下降，提示利拉鲁肽降低血压独立于其减重效果1近期的一项meta分析纳入了10项随机对照研究，结果显示，与安慰剂组相比，利拉鲁肽显著降低糖尿病患者收缩压(加权平均−5.39mmHg，95%CI

[−7.26,−3.51],p<0.001,I2=59%）2利拉鲁肽收缩压降低幅度具有临床意义非药物干预剂量对SBP的近似影响高血压/过度紧张常压体重下降体重/体脂最好的目标是理想的体重，但对于大多数超重的成年人来说，目标是至少减轻1公斤的体重。预计体重每减少1公斤约1毫米汞柱。-5mmHg-2/3mmHg健康饮食停止高血压饮食模式的饮食方法食用富含水果、蔬菜、全谷物和低脂乳制品的饮食，减少饱和脂肪和总脂肪的含量。-11mmHg-3mmHg减少膳食钠的摄入量膳食钠最佳目标1500毫克/天，但目标是在大多数成年人中至少减少1000毫克/天。-5/6mmHg-2/3mmHg增加膳食钾的摄入量膳食钾目标是每天3500-5000毫克，最好是吃富含钾的饮食。-4/5mmHg-2mmHg体力活动有氧的90-150分钟/周65%-75%心率储备-5/8mmHg-2/4mmHg动态阻力90-150分钟/周50%-80%1rep最多6次练习,3组/练习,10次重复/组-4mmHg-2mmHg结局血压降低对照RR(95%CI)事件参加者事件参加者全因死亡2334276932319258640.87(0.78-0.96)心血管病3230257563280248620.89(0.83-0.95)冠心病1390261501449247610.88(0.80-0.98)卒中1350276141475264470.73(0.64-0.83)心力衰竭1235216841348207910.86(0.74-1.00)肾功能衰竭59619835560189120.91(0.74-1.12)视网膜病变844978190595660.87(0.76-0.99)蛋白尿2799138043163128210.83(0.79-0.87)1.00.5RR(95%CI)研究干预对照RR(95%CI)事件参与者事件参与者主要心血管事件5513209137319140681282590.80(0.77-0.83)冠心病56486213698653011285480-83(0-78-0-88)卒中54463513668253781286410.73(0-68-0-77)心力衰竭43328411541137601074400.72(0-67-0-78)肾功能衰竭1689039888834390430.95(0-84-1.07)全因死亡率57977513829899981297000.87(0-84-0.91)0.51.51对照组更优干预组更优收缩压每下降10mmHg的RR1.EmdinCA,etal.JAMA.2015;313(6):603-615.doi:10.1001/jama.2014.185742.DenaEttehad,etal.Lancet2016;387:957–673.PaulK.Whelton,etal.Hypertension.2018;71:e13-e115.研究干预对照RR(95%CI)事件参加者事件参加者主要心血管事件5513209137319140681282590.80(0.77-0.83)冠心病56486213698653011285480.83(0.78-0.88)心力衰竭43328411541137601074400.72(0.67-0.78)全因死亡57977513829899981297000.87(0.84-0.91)0.51.51剂量对SBP的近似影响体重下降预计体重每减少1公斤约1毫米汞柱。-5mmHg健康饮食食用富含水果、蔬菜、全谷物和低脂乳制品的饮食，减少饱和脂肪和总脂肪的含量。-11mmHg减少膳食钠的摄入量最佳目标1500毫克/天，但目标是在大多数成年人中至少减少1000毫克/天。-5/6mmHg增加膳食钾的摄入量目标是每天3500-5000毫克，最好是吃富含钾的饮食。-4/5mmHg体力活动90-150分钟/周65%-75%心率储备-5/8mmHg2.0对照组更优血压降低组更优1.DenaEttehad,etal.Lancet.2016;387:957–67.2.EmdinCA,etal.JAMA.2015;313(6):603-615.3.PaulK.Whelton,etal.Hypertension.2018;71:e13-e115.4.Francesco,etal.EurHeartJ.2019;00:1-69.一项发表在Lancet的meta分析显示，收缩压每下降10mmHg，MACE相对风险下降约20%，冠心病、心力衰竭风险均下降1。同样的，在JAMA发表的一项meta分析显示，在糖尿病人群中，收缩压每下降10mmHg所引起的心血管疾病风险下降与正常人群类似2。收缩压每下降3mmHg即与远期MACE发生风险下降相关利拉鲁肽引起的降压效果与改善生活方式相当。ESC指南指出应考虑GLP-1受体激动剂在血压方面的作用效果3,4*************††††利拉鲁肽降低空腹胆固醇和甘油三酯水平FonsecaVAetal.InternationalDiabetesFederation21stWorldDiabetesCongress,4–8December2011,Dubai,UAE.**p<0.01;***p<0.0001;所有结果均提示较基线有显著降低;

††提示结果较基线显著增高LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划,验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性利拉鲁肽1.8mgN=1496罗格列酮N=219格列美脲N=467甘精胰岛素N=225艾塞那肽N=210西格列汀N=201较基线的变化(%)改善血脂总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇甘油三酯利拉鲁肽可降低体内apoB水平特性筛选基线(随机化)一年N=58利拉鲁肽组N=22对照组N=20P值利拉鲁肽组对照组P值体重97.6±11.888.1±11.782.8±7.50.0987.85±13.3887.85±13.380.45BMI34.4±2.831.3±3.229.1±2.00.0131.15±4.1631.15±4.160.25腰围(厘米)109.2±10.2100±9.795.3±7.30.09100.15±14.28100.15±14.280.33利拉鲁肽对照组变量纳入随机化一年P值随机化一年P值血清胆固醇(mmol/L)4.53±0.864.12±0.584.42±0.760.0373.87±0.754.40±0.900.005甘油三酯(mmol/L)1.5±0.841.12±0.321.09±0.440.3950.99±0.281.17±0.840.519LDL-C(mmol/L)1.57±0.481.45±0.331.57±0.410.0901.29±0.381.46±0.470.138ApoB(g/L)0.98±0.210.87±0.150.89±0.170.3640.80±0.150.88±0.220.0251.L.Engelbrechtsen,

etal.ObesSciPract.2017;3(4):425-433.2.FrancoisMach,etal.EurHeartJ.2019;00:1-78.ApoB(g/L)P=0.025P=0.364利拉鲁肽组随机时利拉鲁肽组一年后安慰剂组随机时安慰剂组一年后2019ESC血脂指南推荐:可应用apoB来进行风险评估，尤其是合并糖尿病、高TG水平、肥胖和代谢综合征或LDL-C水平很低的患者中。同样，ApoB可以用作LDL-C的替代指标，条件允许下亦可作为首选指标，用于血脂筛查、诊断及管理。并且在高TG水平、糖尿病、肥胖及LDL-C水平很低的患者中优于非HDL-C

(I,C)一项随机对照研究纳入58例糖耐量异常合并肥胖的患者，经过8周的强化减重治疗后，被随机分配到利拉鲁肽1.2mgQd组及对照组。随访一年后发现，在两组患者体重都维持良好的情况下，利拉鲁肽组患者的apoB持续保持较低水平，而对照组患者apoB水平已恢复至减重前。提示快速减重虽然可带来脂质代谢指标的改善，但通常难以维持。而应用利拉鲁肽，可持续维持apoB在较低水平。目录利拉鲁肽可通过特殊机制抑制动脉硬化斑块发生及发展02利拉鲁肽减少包括心血管死亡在内的终末心脏事件发生03利拉鲁肽可调节T2DM患者合并的多种冠心病危险因素01糖尿病可同时对冠脉传导血管及微循环造成损伤弹性动脉肌性传导动脉肌性阻力小动脉毛细血管直径>2mm150um-2mm8-150um<8um调节中层结构>内皮中层结构和内皮内皮>中层结构仅内皮功能传导：弹性回缩(舒张压)传导：少部分阻力阻力营养和废物交换弹性动脉肌性动脉小动脉毛细血管内弹力层内皮血管内膜血管中膜血管外膜血管外膜血管中膜内皮血管内膜平滑肌细胞基底膜内皮基底膜毛细血管腔内皮2型糖尿病原发高血压原发性高血压/2型糖尿病肥厚性重塑富营养化重塑基底膜增厚管腔直径缩小毛细血管面积变小StrainWD,etal.CardiovascDiabetol.

2018;17(1):57.大血管病变：AGE、ROS导致动脉僵硬度和内皮功能异常微血管病变：重构、通透性增加，血管床减少T2DM导致的高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症等可促进动脉粥样硬化发生，引起心外膜传导冠脉斑块形成LowWangCC,etal.Circulation.2016;133(24)2459-502.动脉粥样硬化动脉粥样硬化进展血栓形成脂质颗粒血管腔层单核细胞活化，通过EC紧密连接迁移激活内皮功能障碍压力纤维帽血栓血小板不稳定斑块炎性体复合物形成

泡沫细胞/巨噬细胞坏死核心代偿性高胰岛素血症炎症白介素增殖迁移分化层静止(收缩)脂毒性氧化应激线粒体功能障碍表观遗传学修饰胰岛素抵抗*糖尿病糖尿病前期时间(年)*全身性和组织特异性胰岛素抵抗高血糖高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症参与多个损害过程，包括游离脂肪酸(FFA)的升高，晚期糖基化终产物(AGE)产生，蛋白激C(PKC)活化，氧化应激，线粒体功能障碍和表观遗传修饰，共同促成内皮功能障碍和炎症进一步可导致血管平滑肌细胞(VSMC)，内皮细胞(EC)和单核细胞的活化，炎症产生，白细胞附着，斑块形成。AGEs及TNF-α等尚可促进斑块钙化晚期动脉粥样硬化中，斑块可能变脆弱，纤维帽变薄和巨噬细胞凋亡，巨噬细胞的吞噬作用受损导致坏死核心的形成，加速血管炎症，坏死，血栓形成糖尿病患者的冠脉斑块与非糖尿病患者相比更严重更不稳定NasuK,etal.Heart.2008;94(4):429-33.绿色：纤维区，红色：坏死核心，白色：钙化糖尿病组(n=36)非糖尿病组(n=54)P值坏死核心(mm2)0.55(0.30-1.01)0.48(0.23-0.73)0.03坏死核心(%)11.0(7.2-15.2)7.6(5.6-13.2)0.03钙化(mm2)0.27(0.13-0.43)0.1(0.06-0.31)0.03钙化(%)5.6(2.3-7.3)2.9(1.7-4.9)0.01VHD-TCFA比例(%)75400.001VHD-FCA比例(%)75400.001VHD-TCFA：虚拟组织成像定义的薄帽纤维粥样斑块，VHD-FCA：虚拟组织成像定义的纤维钙化斑块一项在造影提示单支病变的稳定性冠心病患者中的研究显示，利用血管内超声(IVUS)和虚拟组织成像(VH)对斑块检查，相比非糖尿病组，糖尿病患者的冠脉斑块具有更广泛的坏死核心及钙化。且薄帽纤维粥样斑块及纤维钙化斑块均更常见。T2DM同样通过多种机制导致冠脉微循环血管损伤SeferovićPM,PaulusWJ.EurHeartJ.2015;36(27):1718-27.AGEs，晚期糖基化终末产物；CFR，冠脉血流储备AGEsAGE沉积微血管内皮及平滑肌细胞心肌细胞间质微血管稀疏CFR下降微血管内皮细胞：血管炎症↑->eNO合成↓旁分泌心肌细胞：NO生物利用度↓->细胞扩张性↓NADPH氧化酶活化->ROS产物↑->细胞凋亡缺氧->ROS产物↑->凋亡微血管冠心病糖尿病患者心肌血流灌注水平较非糖尿病患者相比更低1.LeveltE,etal.EurHeartJ.2016;37(46):3461-3469.2.vonScholtenBJ,etal.Diabetologia.2016;59(2):371-8.DM健康对照一项应用心脏核磁评估心脏血流灌注的研究显示，除外心外膜大血管狭窄病变后，2型糖尿病患者心肌灌注储备指数仍显著低于正常对照组，提示2型糖尿病患者存在冠脉微循环功能障碍1一项应用PET进行的研究同样显示，校正年龄、性别、吸烟、血压等因素后，糖尿病患者CFR仍显著低于非糖尿病患者，且其降低程度与24小时尿蛋白量呈负相关。提示冠脉微循环损伤进程可能与肾脏相一致2平均心肌灌注储备指数P=0.002健康对照组2型糖尿病24%00.511.522.5正常白蛋白尿蛋白尿非糖尿病对照冠状动脉血流储备3.12.92.72.52.32.11.9p<0.05p<0.01尿蛋白排泄率冠状动脉血流储备5432101024256641640GLP-1RA抑制动脉粥样硬化形成和进展的潜在机制Rizzo

M,etal.Biochim

BiophysActaMolBasisDis.2018;1864:2814-2821.抗动脉粥样硬化心脏保护LDL，低密度脂蛋白；sdLDL，小而密低密度脂蛋白；ROS，活性氧减少sdLDL减少氧化应激减少体内泡沫细胞减少体内巨噬细胞腔内平滑肌细胞血管中层内膜氧化LDL巨噬细胞游离脂肪酸泡沫细胞凋亡增殖移动单核细胞ROSsdLDLLDL减少内皮功能障碍内皮功能障碍利拉鲁肽可减轻氧化LDL(ox-LDL)诱导的血管内皮损伤WenYue,etal.IUBMBLife.2019;71(9):1347-1354.ox-LDL利拉鲁肽ox-LDL利拉鲁肽ox-LDL-+++利拉鲁肽0050100nM43210内皮通透性*$#01234THP-1*$#00.51.01.5一氧化氮*$#ox-LDL-+++利拉鲁肽0050100nM*,#,$,P<0.01与未处理组相比ox-LDL利拉鲁肽-+++0050100nMox-LDL利拉鲁肽-+++0050100nMox-LDL诱导的血管内皮细胞损伤是动脉硬化斑块形成的重要步骤。一项在人主动脉内皮细胞中进行的体外研究显示，利拉鲁肽可减轻ox-LDL导致的内皮细胞通透性增加，单核细胞黏附，以及NO生成减少。并揭示该类作用可能通过ERK5-KLF2信号通路所实现。单核细胞聚集NO生成内皮通透性*,#,$表示分别与自身前一组相比p<0.01利拉鲁肽抑制晚期糖基化终末产物(AGE)诱导的冠状动脉平滑肌细胞改变BeibingDi,etal.Peptides.2019;112:125–132.I型胶原GAPDH对照牛血清白蛋白AGEsAGEs+利拉鲁肽AGE+Anti-RAGE对照牛血清白蛋白AGEsAGEs+利拉鲁肽对照牛血清白蛋白AGEsAGEs+利拉鲁肽AGE+Anti-RAGEI型胶原浓度012345*##对照牛血清白蛋白AGEsAGEs+利拉鲁肽AGE+Anti-RAGEI型胶原(用GAPDH标准化）00.20.40.6*##*与BSA或对照组比较p<0.05，#与AGES组比较p<0.05*与BSA(牛血清白蛋白)或对照组比较p<0.05，#与AGEs组比较p<0.05对照牛血清白蛋白AGEsAGEs+利拉鲁肽I型胶原(用GAPDH标准化）00.20.40.6*#SMC中I型胶原表达对照牛血清白蛋白AGEsAGEs+利拉鲁肽I型胶原浓度012345*#SMC周围培养液I型胶原浓度在糖尿病患者冠脉病变中发现，血管平滑肌细胞存在亚型转换，常表现为从梭状收缩亚型转换为菱形分泌亚型，从而加速冠状动脉粥样硬化。既往研究认为，AGEs在这一过程中起重要作用一项在大鼠冠状动脉平滑肌细胞中进行的体外研究显示，利拉鲁肽可显著抑制AGEs诱导的冠脉平滑肌细胞形态改变及收缩纤维解离。同时，可减少AGEs诱导的平滑肌细胞来源的I型胶原生成和分泌。上述作用通过抑制NF-κB信号通路及激活PKA信号通路实现利拉鲁肽减少高血脂、糖尿病导致的动脉硬化斑块形成MasakazuKoshibu,

etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2019;316:E895–E907.正常血糖对照组盐水低剂量利拉鲁肽高剂量利拉鲁肽最终体质量，g26.8士0.823.8士0.825.6士0.823.0士0.6*脉搏频率，搏动/分钟639士6604士13621士19643士12SBP,mmHg130士5134士4117士6116士6HbA1c,%4.7士0.19.4士0.3**9.1士0.2**8.9士0.6**活性GLP-1，pmol/lNA2.8士0.34.7士1.26.3士1.1十总胆固醇，mg/dl349士12599士54*553士47615+74*甘油三酯，mg/dl139士12192士26194士40234士64HDL-C,mg/dl58士261士551士554士12正常血糖对照组盐水低剂量利拉鲁肽高剂量利拉鲁肽正常血糖对照组盐水低剂量lira高剂量lira油红O染色(%)04812斑块体积(mm2)00.20.40.60.8正常血糖对照组盐水低剂量lira高剂量lira正常血糖对照组盐水低剂量利拉鲁肽高剂量利拉鲁肽最终体质量，g26.8士0.823.8士0.825.6士0.823.0士0.6*SBP,mmHg130士5134士4117士6116士6HbA1c,%4.7士0.19.4士0.3**9.1士0.2**8.9士0.6**总胆固醇，mg/dl349士12599士54*553士47615+74*甘油三酯，mg/dl139士12192士26194士40234士64HDL-C,mg/dl58士261士551士554士12*P<0.05与正常血糖对照组相比；**P<0.01与正常血糖对照组相比.****MOMA2(mm2)0.40.30.20.1正常血糖对照组盐水低剂量lira高剂量lira**††††*P<0.05与正常血糖对照组相比；**P<0.01与正常血糖对照组相比；†P<0.05与盐水组相比糖尿病患者多合并脂质代谢异常，两者可相互促进加速动脉硬化进程一项动物研究显示，在应用STZ诱导高血糖的ApoE-/-小鼠中，即使在各组代谢指标无明显差异的情况下，利拉鲁肽干预的小鼠的动脉硬化脂质斑块容量、斑块体积以及斑块内巨噬细胞均显著低于对照组利拉鲁肽可抑制血小板激活和聚集CristinaBarale,etal.ThrombHaemost.2017;117:1115–1128.一项体外研究采用从健康志愿者体内采集的血小板，将其暴露于nativeGLP-1(7-36)，GLP-1代谢产物(9-36)及GLP-1类似物利拉鲁肽中，结果显示包括利拉鲁肽在内的所有GLP-1相关肽类均可减少花生四烯酸(AA)诱导的血小板激活，以及胶原途径的血小板聚集。这一过程可能通过GLP-1样肽增加NO生成相关激动剂一氧化氮供体激动剂GLP-1(7-36)GLP-1(9-36)利拉鲁肽活化抑制(血小板)基础硝普钠硝普钠硝普钠硝普钠020406080100+GLP-1(9-36)+GLP-1(7-36)+Lira*##*#*#无Exendin(9-39)Exendin(9-39)+GLP-1(9-36)基础硝普钠硝普钠硝普钠硝普钠020406080100+GLP-1(7-36)+Lira*##*#*#无Exendin(9-39)Exendin(9-39)AA途径的血小板最大聚集胶原途径的血小板最大聚集注：硝普钠(SNP)为一氧化氮外源供体；Exendin(9-39)：GLP-1R特异性拮抗剂艾塞那肽醋酸艾塞那肽肠促胰岛素类似物*p<0.05与单独SNP组相比,#p<0.05与基础组相比.目录利拉鲁肽可通过特殊机制抑制动脉硬化斑块发生及发展02利拉鲁肽减少包括心血管死亡在内的终末心脏事件发生03利拉鲁肽可调节T2DM患者合并的多种冠心病危险因素0132主要复合结局的时间事件分析为首先发生的心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中.应用Kaplan–Meier法评估累计发生率，应用Cox比例风险回归模型评估风险比.数据分析被截断在54个月,因为在54月后仅有少于10%的患者继续观察

CI:置信区间;CV:心血管r;HR:危险比.发生MACE的患者比例(%)自随机后的时间(月)HR=0.8795%CI(0.78;0.97)p<0.001fornon-inferiorityp=0.01forsuperiority06121824303642485405101520安慰剂利拉鲁肽HR=0.8795%CI(0.78;0.97)非劣效检验p<0.001优效性检验p=0.01MarsoSP,

etal.NEnglJMed;375(4):311-22.LEADER研究显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽显著减少MACE(心血管死亡、非致死心梗、非致死卒中复合终点)发生风险。对于冠心病终末事件，利拉鲁肽显著减少心肌梗死发生HR=0.86(95%CI0.73–1.00),p=0.046利拉鲁肽减少MACE发生风险，同时减少心肌梗死发生风险利拉鲁肽减少心血管死亡及全因死亡风险HR

(95%CI)p-value利拉鲁肽安慰剂N%RN%R受试者人数4668100.04672100.0全因死亡0.85(0.74;0.97)0.023818.22.14479.62.5心血管死亡0.78(0.66;0.93)0.0072194.71.22786.01.6非心血管死亡0.95(0.76;1.18)0.661623.50.91693.61.0HR

(95%CI)倾向于安慰剂倾向于利拉鲁肽将治疗作为固定因子，应用Cox比例风险回归计算危险比和p值.%,占治疗组人数的百分比;CI,置信区间CV,心血管;HR,风险比;N,受试者人数;R,100患者年的发生率.MarsoSP,

etal.NEnglJMed;375(4):311-22.LEADER研究同样显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽显著降低心血管死亡及全因死亡真实世界研究同