慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版解读

慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版解读慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版解读/慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版解读慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版解读一、总体印象：与2005年指南比较，2010年更新版表达更简洁，条理更清晰，对抗病毒治疗和核苷（酸）类似物耐药更重视，对特殊情况的处理更具临床操作性。尽管也有缺点，但瑕不掩瑜。二、大致内容：2010年更新版目录共有19章节，2005年指南为21章节。绝大部分章节编排沿用了2005年指南的顺序，前10章节完全相同。删除了原来的第11章节“抗病毒治疗应答”，改为附件2“抗病毒治疗应答相关名词解释”。删除了原来的第16章节“关于联合治疗”。删除了原来的第20章节“抗病毒治疗的药物选择和流程”，并修改了附件3“慢性乙型肝炎治疗一般流程图”予以替代。将原来第17章节“抗病毒治疗的推荐意见”中的第8条“其他特殊情况的处理”独立成章为2010年更新版的第16章节“特殊情况的处理”。三、细节变动（以2010年更新版章节为序）：1.病原学：2010更新版更为简洁，删除了2005年指南中“HBV含４个部分重叠的开放读码框(ORF)”、“前C区和基本核心启动子(BCP)的变异”“P基因变异”等描述，尤其是P基因变异的描述，与现在的认识相距甚远，删除比较合适。关于基因型，2010年更新版指出HBV已发现有A~I9个基因型，2005年指南中是8个基因型。并指出“在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关”。2.流行病学：2010更新版的亮点是加入了2006年我国乙型肝炎流行病学调查的结果，“我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例”，2005年指南中广为传播的“一般人群的HBsAg阳性率为9.09%”就此成为历史。2010年更新版明确指出“HBV是血源传播性疾病”、“HBV不经呼吸道和消化道传播”，虽然文字内容与2005年指南无差别，但态度更坚决，有利于对公众的科普宣传和反对乙肝歧视。3.自然史：2010年更新版最大的变化在于“婴幼儿期HBV感染的自然史”，划分为4个期，即“免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期”，与2005年指南比较，加入了“再活动期”。这个改动相当重要，在接下来的定义中，将再活动期与“HBeAg阴性慢性乙型肝炎”联系起来，凸显了“HBeAg阴性慢性乙型肝炎”的重要性。2010年更新版关于肝硬化和原发性肝细胞肝癌危险因素的描述，较2005年指南更为清晰。4.预防：2010年更新版比较大的变化，是关于乙型肝炎疫苗预防。在接种对象中较2005年指南增加了“15岁以下未免疫人群”，与政策遥相呼应。对免疫功能低下或无应答者的处理，2010年更新版更具操作性，明确提出“应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次”，“对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗”。5.临床诊断：2010年更新版的临床诊断完全沿用2005年指南。有趣的是关于“代偿期肝硬化”和“失代偿期肝硬化”的描述略有不同，在“失代偿期肝硬化”中，删除了2005年指南中“多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白＜35g/L，胆红素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度(PTA)<60%”这一段话，这与丁香园感染版前一阶段关于失代偿期肝硬化的探讨相映成趣。6.实验室检查：2010更新版中“生物化学检查”、“HBV血清学检测”内容无更改，个人以为这是很大的缺陷，近几年“HBsAg定量”、“HBeAg半定量”的研究很多，对临床的影响巨大，尽管有些文献尚有争议，但也应在指南中得到应有的体现，而且，在2010更新版的干扰素治疗中，又突然提到“有研究表明，在PEGIFN-a2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用”，做为完整的指南，在实验室检查这一部分缺乏铺垫。2010更新版关于“HBVDNA定量检测”，提出“HBVDNA的检测值可以国际单位（IU）/mL或拷贝/mL表示”，这是个亮点，但接着又说，“根据检测方法的不同，1IU相当于5.6拷贝”，解释有些太简单，具体的缘由，感兴趣的朋友可参考yangruifeng103站友在感染版的发帖。7.影像学诊断：2010更新版的亮点是在“影像学检查的主要目的”中，增加了“了解有无肝硬化”，突出了肝硬化在肝病进程中的重要性。而且，2010更新版增加了有关“肝脏弹性测定（hepaticelastography）”的内容，并指出了其优势和测定值的影响因素。8.病理学诊断：2010年更新版提出了“肝组织活检的目的”，是“评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答”。并指出“慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度”。9.治疗的总体目标：2010年更新版在“慢性乙型肝炎治疗的总体目标”中，再次强调了“最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间”，删除了2005年指南中“或消除HBV”的字样。在“慢性乙型肝炎治疗”中，增加了“抗氧化”字样，仍然强调了“抗病毒治疗是关键”。10.抗病毒治疗的一般适应证：2010更新版中该章节的描述颇有临床指导价值，其中的亮点是“对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗”，包括“（1）对ALT大于正常上限且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（>40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗[59]（II）。（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）”尽管证据等级没有随机对照临床试验的支持，但毕竟给临床实践指出了方向，这一点，确实指南了。当然，2010年更新版中在该章节中出现了数字上的错误，将“HBVDNA≥105拷贝/ml和HBVDNA≥104拷贝/ml”都“相当于2000IU/mL”了，相信是编辑校对的失误，印刷版会更正的。11.干扰素治疗：2010年更新版指出“我国已批准普通干扰素?（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素?（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎”。在“干扰素抗病毒疗效的预测因素”中，2010更新版中关于“下列因素者常可取得较好的疗效”，由2005年指南的8条增加为10条，新增加的2条为“（9）HBV基因A型”和“（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出（II）”，在原有的第6条增加了“肝组织炎症坏死较重”字样。指出，“治疗前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素”。与2005年指南比较，对基因型似乎更加重视，可惜大多医院并不开展HBV基因型检测。2010年还增加了一句，“有研究表明，在PEGIFN-a2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用”，与2010年干扰素治疗共识对“定量检测HBsAg水平或HBeAg水平”的重视大相径庭。在“干扰素的不良反应及其处理”中，2010年更新版将2005年指南的“一过性骨髓抑制”改为“一过性外周血细胞减少”，似乎更符合实际，毕竟，外周血细胞减少不等同于骨髓抑制。而且，对粒细胞减少的处理意见也不同，2010年更新版指出“中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L和（或）血小板<50×109/L，应降低IFN-α剂量；1~2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L和（或）血小板<30×109/L，则应停药”，显然比2005年指南标准要低，说明干扰素治疗的经验更为成熟，专家们的胆子也更大了。12、核苷（酸）类似物治疗该章节变化极大，最主要的原因是5年来又有新的核苷（酸）类似物上市，而且，关于核苷（酸）类似物治疗的文献和观点层出不穷，5年的时间，的确不短啊，美国、欧洲、亚太指南屡屡更新，做为肝炎大国，中国指南仅仅更新1次，似乎说不过去，当然，专家们太忙，我们也要理解。2010年更新版指出“目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物药物有5种，我国已上市4种”。然后就5种药物的临床试验做了介绍，其中替比夫定和替诺福韦酯是2005年尚未上市的药物，大家对这些药物都已经很熟悉了，不再赘述。2010更新版该章节的亮点是关于“核苷（酸）类似物治疗的相关问题”，是新增加的章节。其中，第3条“预测疗效和优化治疗”，指出“除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率”，即“路线图概念”，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。同时指出“各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证”，对临床思路有帮助。第4条“密切关注患者治疗依从性问题”和第5条“少见、罕见不良反应的预防和处理”也很重要，尤其是第5条，在目前恶劣的临床环境中，必不可少。该条指出“核苷（酸）类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预”，大家在临床工作中不可不慎，任何药物都是有风险的，切记。13、免疫调节治疗2010年更新版指出“免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段”，2005年指南的描述则是“免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一”，回首一看，恍若时间倒流。免疫治疗是重要，教科书这么说，王福生教授的文章也这么写，可到如今也没有1个拿得出手的免疫调节药物。胸腺肽α1的研究多年来也没有看到什么进展。抽空，继续学习一下lihai1999版主的免疫学笔记。希望将来免疫治疗“有望”成为慢性乙型肝炎的治疗手段。14.中药及中药制剂治疗2010年更新版对中药治疗惜字如金，把2005年指南中提到的唯一的中药制剂“苦参素”也删除了，看来的确需要进一步验证。15.抗病毒治疗推荐意见2010年更新版共有6条推荐意见，与2005年有相当大的变动。第（一）条：慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者，2010年更新版首先指出“慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗”，同时指出“应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-?或核苷(酸)类似物治疗(Ⅱ-2)”，特别对“年龄>40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗”。第(二)条：HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，2010年更新版指出“普通IFN-?3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射”，2005年指南的剂量是“5MU”，看来剂量不是越大越好，感染版关于干扰素的很多讨论也涉及到此点。与2005年指南不同是，“普通IFN-?如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物”，增加了联合治疗这个方法。对于聚乙二醇IFN-a2a和聚乙二醇IFN-a2b，则都指出“疗程1年（I）。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整”。核苷类药物的疗程则以拉米夫定为代表，指出“在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药[84](II)”，与2005年指南相同，但2010年同时指出“延长疗程可减少复发”。第(三)条HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，2010年更新版指出“此类患者复发率高，疗程宜长。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗”。普通IFN-?和聚乙二醇IFN-a2a疗程均“至少1年。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整”。拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定“疗程应更长：在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药[76]（II）。由于停药后复发率较高，可以延长疗程”。第(四)条代偿期乙型肝炎肝硬化患者，2010年指南显然比2005年指南更积极，指出“HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBVDNA≥103拷贝/mL，ALT正常或升高”，HBVDNA的标准较2005年指南降低了1个log级，提出“因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确”。第(五)条失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，2010年指南指出“对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗”，语气更加肯定，同时也强调了“知情同意”。2010年指南还指出“因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物(II－2)”，看来，拉米夫定要逐步推出肝硬化治疗的舞台了。第（六）条核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗，是全新的一条。2010年更新版中的提到这5点，都很重要，“1.严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者＜30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。2.谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3.治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBVDNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。4.一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少，有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗；对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦。对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。5.尽量避免单药序贯治疗：有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类发生耐药而先后改用其它苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种苷（酸）类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗”。建议大家对这6条重点学习。个人以为，关于救援治疗，写的有些单薄，EASL指南写的更好一些。16.特殊情况的处理：2010年更新版共列举了10种特殊情况，这10种特殊情况独立成章，显然，意味着指南制定者对此高度重视，对临床工作指导意义重大，个人以为，该章节是2010年更新版的精华所在，建议大家仔细研读。尤其是第（三）条至第（七）条，及（九）、（十）条，写的很好，原文如下：“(三)应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBVDNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBVDNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间(II-1,II-3)：（1）对于基线HBVDNA＜2000IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月（Ⅲ）；（2）基线HBVDNA水平较高（＞2000IU/mL）的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准（Ⅲ）。（3）对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）。（4）对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯（Ⅲ）。（5）核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。（6）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。（四）HBV/HCV合并感染患者的治疗对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者HBVDNA≥104拷贝/mL，而HCVRNA测不到，则应先治疗HBV感染。对HBVDNA水平高且可检测到HCVRNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBVDNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。（五）HBV和HIV合并感染患者的治疗对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗（Ⅲ）。对一过性或轻微ALT升高（1~2×ULN）的患者，应当考虑肝活检（Ⅱ-3）。对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者（CD4＞500／mm3），应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗（Ⅱ-3）。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗（Ⅲ）。当需要改变HAART方案时，除非患