青光眼护理病案临床病例护理病历临床病案

青光眼视神经保护药物企业简介Companyprofile国家发改委、北京市发改委扶植的企业北京市蛋白质药物工程研究中心国家生物医药高技术产业化示范企业药物简介Productprofile历经11年自主研发，具有多项知识产权国际上第一个准字号上市的鼠神经生长因子唯一完成I-III临床和2046例Ⅳ期临床研究“视力的小偷”致盲率高第二位致盲性眼病致残率高第一位不可逆致盲性眼病青光眼

青光眼——视野缺损

青光眼——对比敏感度下降青光眼认识的深化旧观念一种眼局部疾病新观念一类以特征性视神经损伤和特异性视野缺损为表现的全视路疾病特点：视网膜神经节细胞凋亡

进行性青光眼性视神经损伤青光眼性视野缺损SongW,HuangP,ZhangC.Neuroprotectivetherapiesforglaucoma[J].DrugDesignDevelopment&Therapy,2015,2015(default):1469-1479.病理——眼-脑视轴内多个部位缺陷细胞外基质沉积小梁网细胞变性房水排放受阻组织纤维化视神经变薄视神经弯曲视网膜血流减少线粒体代谢放缓神经生长因子减少谷氨酸毒性(突触外)神经萎缩中枢神经的突触连接减少线粒体和神经生长因子释放减少氧化应激、兴奋性谷氨酸细胞因子TNF、NO、ROS等损伤、神经生长因子剥夺睫状体过度兴奋房水生成过多WeinrebRN,AungT,MedeirosFA.Thepathophysiologyandtreatmentofglaucoma:areview.JAMA.2014;311:1901–1911.[PMCfreearticle][PubMed]小梁网筛板&视神经乳头RGC轴突&视神经外侧膝状体，上丘&视觉皮层睫状体RGCs病理——视神经损害WeinrebRN1,KhawPT.Primaryopen-angleglaucoma.Lancet.2004May22;363(9422):1711-20.视杯变大加深，周边视网膜变薄视网膜神经纤维层变薄视神经纤维数量减少病理——多种因素导致RGCs凋亡及其轴突退化缺血、缺氧眼压升高异常的免疫炎症细胞因子(NO、TNF)兴奋性谷氨酸神经生长因子缺乏筛板外侧膝状体和视觉中枢Weinreb,Khaw.Lancet2004;22:1711-20.病理——神经生长因子被抑制后启动凋亡信号通路ProgrammedCellDeathinNeurons病理——继发性损伤多因素RGCs轴突受损RGCs细胞体死亡细胞内容物释放到细胞外谷氨酸,ATP,内皮素,TNF和大量白细胞介素恶性循环：RGCs进行性减少视功能进行性下降1.Kipnis,Jonathan,etal."Tcellimmunitytocopolymer1confersneuroprotectiononthedamagedopticnerve:possibletherapyforopticneuropathies."ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences97.13(2000):7446-7451.2.Duvdevani,R.,etal."Gradedcrushoftheratopticnerveasabraininjurymodel:combiningelectrophysiologicalandbehavioraloutcome."RestorativeNeurologyandNeuroscience2.1(1990):31-38.3.Kromer,LawrenceF."Nervegrowthfactortreatmentafterbraininjurypreventsneuronaldeath."Science235(1987):214-217.4.Hefti,Franz."Nervegrowthfactorpromotessurvivalofseptalcholinergicneuronsafterfimbrialtransections."JournalofNeuroscience6.8(1986):2155-2162.5.WeinrebRN.Glaucomaneuroprotection:Whatisit?Whyisitneeded?[J].CanadianJournalofOphthalmology/JournalCanadiend'Ophtalmologie,2007,42(3):396-398.病理——青光眼患者血清NGF水平降低和对照组相比，早期青光眼患者、中期青光眼患者血清NGF水平降低晚期青光眼患者血清NGF水平和对照组相似

Results结果OddoneF,etal.ExploringSerumLevelsofBrainDerivedneurotrophicfactorandNGFACROSSglaucomastages.PLOSONEJanuary9,2017诊断——视盘检查QuigleyHA,etal.Retinalganglioncellatrophycorrelatedwithautomatedperimetryinhumaneyeswithglaucoma.AmJOphthalmol1989;107:453–64.QuigleyHA,etal,Anevaluationofopticdiscandnervefiberlayerexaminationsinmonitoringprogressionofearlyglaucomadamage.Ophthalmology1992;99:19–28.WeinrebRN,etal.HistopathologicvalidationofFourier-ellipsometrymeasurementsofretinalnervefiberlayerthickness.ArchOphthalmol1990;108:557–60.诊断早期青光眼最有价值的方法视神经的外观往往在视野丧失前发生变化视野检查显示青光眼时，超过50%的RGCs及其轴突已经损伤消失诊断——视野检查QuigleyHA,etal.Retinalganglioncellatrophycorrelatedwithautomatedperimetryinhumaneyeswithglaucoma.AmJOphthalmol1989;107:453–64.QuigleyHA,etal,Anevaluationofopticdiscandnervefiberlayerexaminationsinmonitoringprogressionofearlyglaucomadamage.Ophthalmology1992;99:19–28.NormalGlaucoma视网膜最外层的RGCs最容易受到各种机械和化学损伤的破坏，首先死亡在中心视力出现任何变化之前，周围视野就会出现明显的变化青光眼危险因素MitchellP,etal.Prevalenceofopen-angleglaucomainAustralia:theBlueMountainseyestudy.Ophthalmology1996;103:1661–69.TielschJM,etal.Apopulation-basedevaluationofglaucomascreening:theBaltimoreeyesurvey.AmJEpidemiol1991;134:1102–10.Anon.TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy(AGIS):3.Baselinecharacteristicsofblackandwhitepatients.Ophthalmology1998;105:1137–45.Anon.TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy(AGIS):4.Comparisonoftreatmentoutcomeswithinrace.Seven-yearresults.Ophthalmology1998;105:1146–64.GordonMO,etal.TheOcularHypertensionTreatmentStudy:baselinefactorsthatpredicttheonsetofprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol2002;120:714–20.TielschJM,etal.Familyhistoryandriskofprimaryopenangleglaucoma:theBaltimoreeyesurvey.ArchOphthalmol1994;112:69–73.1.老年2.人种3.高度近视6.杯盘比＞0.44.疾病家族史5.角膜较薄01保护视力功能02提高患者的健康和生活质量降眼压——延缓疾病的进展降眼压的方法包括：药物、激光手术和滤过手术每降低1mmHg的眼压，青光眼进展降低10%降眼压并不能阻止疾病的进展01.在一些患者中，充分降低眼压是不现实的02.青光眼患者中33-57%是正常眼压性青光眼，眼压以外的因素可能会损害视神经03.在一些患者中，眼压降至正常，视力仍在继续恶化KassMA,etal.TheOcularHypertensionTreatmentStudy:arandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol2002;120:701–13.HeijlA,etal.Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression:resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol2002;120:1268–79.LichterPR,etal.InterimclinicaloutcomesintheCollaborativeInitialGlaucomaTreatmentStudycomparinginitialtreatmentrandomizedtomedicationsorsurgery.Ophthalmology2001;108:1943–53.青光眼指南稳定视神经/视神经纤维层状态美国青光眼指南视神经保护作为一种治疗方法可以直接保护，阻止细胞或者逆转细胞损伤欧洲青光眼指南视神经保护治疗应引起关注我国青光眼指南除了降低眼压外，RGCs及其轴突的直接保护也是十分必要的Americanacademyofophthalmology.PrimaryOpen-AngleGlaucomaPreferredPracticePattern(®)Guidelines.EuropeanGlaucomaSociety.Terminologyandguidelinesforglaucoma.我国原发性青光眼诊断和治疗专家共识(2014年)现有研究脑源性神经营养因子（BDNF）神经生长因子（NGF）睫状神经营养因子（CNTF）细胞系源性神经营养因子（GDNF）神经生长因子由RGCs、双极神经元和胶质细胞特异性产生和利用在视神经损伤、缺血性视神经病变和青光眼中具有关键的保护作用参与RGC的存活1986《Newscientist》Nervegrowthfactor—apotentialcureall?NewsandViews对神经生长因子(NGF)作用不局限于外周(PNS)和中枢神经系统的观点进行了展望NGF受体TrkA在视路的分布中枢视觉通路：背外侧膝状体核、视觉皮层视神经：视网膜神经节细胞神经纤维视网膜NGF受体广泛分布于视路青光眼血-眼屏障不完整生理状态下的荧光素最小泄漏正常视神经乳头血眼屏障紊乱，紧密连接功能障碍荧光素渗漏明显增加青光眼视神经乳头基底膜同时被MMP-9消化，红细胞可能会脱离血管腔，导致临床观察到的视盘出血青光眼视盘出血ABCGrieshaberMC,FlammerJ.Doestheblood-brainbarrierplayaroleinGlaucoma?SurvOphthalmol.2007Nov;52Suppl2:S115-21.NGF肌肉注射，能够分布到眼部NguyenCB,etal.Tissuedispositionandpharmacokineticsofrecombinanthumannervegrowthfactorafteracuteandchronicsubcutaneousadministrationinmonkeys.DrugMetabDispos.2000May;28(5):598-607动物模型：雄性猕猴注射方式：皮下注射0.8μg/KgNGF肌肉内血管丰富，肌肉注射吸收比皮下注射吸收更快，吸收量更多NGF抑制视网膜神经节细胞的凋亡动物研究证实：青光眼伴随着内源性NGF数量减少和功能降低（图1）。补充外源性神经生长因子，可以显著抑制视网膜节细胞的凋亡（图2）。NGF显著抑制青光眼动物模型视网膜神经节细胞凋亡Ocularapplicationofnervegrowthfactorprotectsdegeneratingretinalganglioncellsinaratmodelofglaucoma.Journalofglaucoma,2011,20(2):100-108.Sposato,Valentina,etalEffectofeyeNGFadministrationontwoanimalmodelsofretinalganglioncellsdegeneration.AnnIstSuperSanita.2011;47(3):284.ColafrancescoVetalNGF的保护视网膜神经元的对照试验NGF能够显著存进RGC细胞的存活（A、B、C图），抑制RGC的凋亡（D、E、F图）。PNASAugust11,2009vol.106no.3213469–13474对照组NGF组NGF保护青光眼动物模型外侧膝状体区域神经元Sposato,Valentina,etal.Visionresearch49.1(2009):54-63.图1：青光眼动物模型，脑脊液中NGF的表达量下降，给予NGF滴眼液后，脑脊液中NGF的量上升。图2：青光眼动物模型外侧膝状体区域TrkA受体的表达量上升，给予NGF滴眼液后,TrkA受体的表达量进一步上升。图3：给予NGF滴眼液后，青光眼动物模型外侧膝状体区域乙酰胆碱酯酶阳性的神经元数量增加，并且基本恢复到正常水平。（CNTL+V：对照组+0.9%NaCL；CNTL+N：对照组+NGF；IPSL+V：青光眼+0.9%NaCL；IPSL+N：青光眼+NGF）NGF对晚期青光眼患者产生的作用患者接受NGF治疗3个月，与基线水平相比，视野、视力、对比敏感度等视力检测指标有了显著的改善。并且这种效果持续维持到治疗停止后3个月。Experimentalandclinicalevidenceofneuroprotectionbynervegrowthfactoreyedrops:Implicationsforglaucoma,PNASAugust11,2009vol.106no.3213469–13474NGF改善晚期进行性青光眼患者的视野缺损Experimentalandclinicalevidenceofneuroprotectionbynervegrowthfactoreyedrops:Implicationsforglaucoma,PNASAugust11,2009vol.106no.3213469–13474基线治疗1个月后治疗3个月后停药3个月后基线治疗1个月后治疗3个月后停药3个月后实验性质多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照中山医科大学眼科中心中国医科大学附属第一医院眼科河南眼科研究所试验方法试验组：基础治疗+苏肽生肌肉注射，30μg/qd共6周对照组：基础治疗+安慰剂肌肉注射，1支/qd共6周苏肽生组304例视神经挫伤的患者对照组103例视神经挫伤患者苏肽生Ⅲ临床试验苏肽生显著促进视力恢复视力中位数*P<0.01**37.83%18.45%58.22%33.01%与对照组相比，p=0.0000视野缺损改善>20％的百分比苏肽生显著缩小视野缺损范围*苏肽生Ⅲ临床试验苏肽生治疗视神经损伤总体疗效显著苏肽生显著增强视神经传导功能与对照组相比，P=0.0001*与对照组相比，P<0.01PVEP潜伏期减少>15~20ms的百分比27.30%19.42%46.83%33.01%**58.55%26.21%77.96%43.6%总有效率％***试验组患者的视力、视野、P-VEP的恢复速度及改善程度均优于对照组苏肽生Ⅲ临床试验研究时间：2008.9—2010.9研究目的：评价苏肽生(注射用鼠神经生长因子)治疗视神经损伤的大规模临床应用的有效性及安全性。主要研究单位：中山大学中山眼科中心研究方法：临床多中心开放性试验方法受试者数：2046例视神经损伤类型：眼外伤，视神经炎，青光眼，缺血性视神经病变，糖尿病视网膜病变等。观察指标：视力、视野、图形视觉诱发电位苏肽生Ⅳ临床试验苏肽生治疗青光眼患者视野显著改善金标准指标组

别例数均数WilcoxonZP平均缺损治疗前6015.88±7.7316.70(9.53-23.28)-3.119.002**治疗后6014.54±8.1215.10(7.73-22.20)**《中华眼科学》推荐视神经保护治疗使用苏肽生苏肽生在眼科的应用和研究视损伤类型研究单位例数（眼）用药时机结果眼外伤上海瑞金医院9平均14天视神经挫伤3周内给予苏肽生治疗能够有效促进患者视功能恢复。【1】眼外伤北京市石景山医院2624小时内总有效率83.3%（综合评分：视力、视野、PVEP）【2】眼外伤广州中山眼科中心4103个月内总有效率77.96%（视力、视野、PVEP）【3】视神经炎北京协和医院2737天内综合疗效评价总有效率78.87%，显效率59.15%。【4】青光眼江苏省如皋市人民医院114--对照组视力有效率61%,视野有效率59%;治疗组视力有效率91%,视野有效率90%。2组有效率比较均有显著性差异(P均<0.05)【5】糖尿病视网膜病变北大医院47--神经生长因子对于DR神经损害有一定改善作用，但尚需要扩大样本量进一步研究【6】缺血性视神经病变北京友谊医院3432个月患者应用NGF治疗后，视力在治疗后较治疗前有所提高(P<0.05)，视野平均缺损(MD)值较治疗前有所降低(P<0.05)，P-VEP显示潜伏期治疗后较治疗前有所缩短(P<0.05)

【7】视网膜脱离术后神经损伤江苏省苏北人民医院眼科3224小时内视网膜脱离术后使用神经生长因子有助于术后视功能的改善【8】【1】ClinicalandExperimentalOptometry93.6November2010【2】陈萍。首都医药，2007【3】卫玉荣，等。眼外伤职业眼病杂志，2001【4】陈婷，马瑾，钟勇。中华实用眼科，2012【5】周丽霞，白嵘等。航空航天医药，2010【6】杨柳等。国际眼科杂志2012【7】王艳玲等。2012【8】尹炜炜等。山东大学耳鼻喉眼学报2010MiceraA,LambiaseA,AloeL,etal.Nervegrowthfactorinvolvementinthevisualsystem:implicationsinallergicandneurodegenerativediseases.[J].Cytokine&GrowthFactorReviews,2004,15(6):411-417.

NGF可治疗的眼部疾病神经营养性角膜炎自身免疫性角膜炎准分子激光术后角膜损伤慢性过敏性结膜炎瘢痕性类天疱疮干眼症视网膜色素变性糖尿病性视网膜病变缺血性视网膜病变青光眼外伤性视神经病变视神经炎缺血性视神经病变青光眼临床方案探讨神经生长因子（ＮＧＦ）对急性闭角型青光眼的视神经保护作用急性闭角型青光眼入选标准急性原发性闭角型青光眼并行小梁切除术或小梁切除术加房角分离治疗的患者，术前眼压≤21mmHg且术后眼压≤21mmHg,平均眼压＜16.2mmHg,眼压波动＜5mmHg,眼压稳定；矫正视力≥0.3；无其他眼科疾病及眼科手术史；无合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，糖尿病、精神病患者；年龄≥18岁；自愿签署本研究知情同意书的患者。试验方法及相关检查对照组入组后给与常规降眼压及手术治疗，术后无特殊治疗。观察组入组后给与鼠神经生长因子30μg肌内注射，每日1次，连续使用3周后观察，停药后再继续观察6月。治疗后，比较6个月的随访期内两组受试者各项观察结果的统计学差异，包括眼压、裸眼视力、最佳矫正视力、视野、视觉诱发电位（VEP）、视网膜神经纤维层厚度（RNFLT）、angio-OCT及血清NGF。主要观察指标次要观察指标血清