临床试验总结报告样本

治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙临床试验总结报告方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版第1页，共71页研究题目研究药物通用名治疗用(合成肽)乙肝疫苗2010年06月05日重庆佳辰生物工程有限公司(盖章)(盖章)浙江大学医学院附属第一医院(盖章)重庆佳辰生物工程有限公司地址：重庆市大渡口区八桥镇建桥工业园金桥路15号单位：RPS医药科技(北京)有限公司第2页，共71页方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版原始资料保存于各研究中心及申办方处01中心：浙江大学医学院附属第一医院03中心：中国人民解放军第三军医大学西南医院04中心：中国人民解放军第四军医大学唐都医院05中心：武汉大学人民医院06中心：中南大学湘雅医院07中心：中南大学湘雅二医院08中心：中国人民解放军八一医院09中心：江苏省人民医院10中心：南京市第二医院11中心：温州医学院附属第一医院第3页，共71页方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版12中心：北京佑安医院13中心：昆明医学院附属第一医院14中心：深圳市第三人民医院(深圳市东湖医院)15中心：安徽医科大学附属第一医院申办方：重庆佳辰生物工程有限公司1封面标题 1 4 7 73研究摘要 8 5试验研究人员 6缩略语 2 23 23 24 10.2试验设计及对照组选择的考虑 2510.3研究对象的选择 2610.3.1入选标准 2610.3.2排除标准 2610.3.3受试者提前终止研究 10.4试验过程 2710.4.1研究给药方案 2710.4.2试验药物 10.4.3分组方法 2810.4.4试验用药剂量选择依据及用药时间 10.4.5盲法及紧急破盲 2910.4.6既往及伴随用药 10.4.7治疗依从性 3010.5有效性和安全性指标 10.5.1有效性和安全性评估及流程图 3010.5.2有效性和安全性指标的准确性、可靠性和相关性 10.5.3有效性主要终点 10.6数据质量保证 10.7.1统计及分析计划 3410.7.2样本量确定 10.9期中分析 11研究对象 12有效性分析 12.1分析数据集 4012.1.1意向性治疗(ITT)人群 4012.1.2符合方案(PP)人群 4012.1.3安全性人群 12.2人口统计学及其他基线特征 42 12.4合并用药 43 4412.5.1主要疗效分析 412.5.2次要疗效分析 4512.5.3有效性小结 5913安全性评估 13.2不良事件 13.2.1.不良事件总结 13.2.2.不良事件描述 6313.3.死亡、其他严重不良事件和重要不良事件 13.4.停药后复发情况 13.5.实验室检查、生命体征、体格检查及其他与安全性相关的临床观察评估 14.1讨论 14.2结论 15参考文献 16附件 7116.1伦理委员会批件 16.3临床研究单位情况及资格，主要研究人员的姓名、单位、资格、在研究中的职责及 16.4临床试验研究方案、方案的修改内容及伦理委员会对修改内容的批准件 16.5病例报告表(CRF)样本 16.6总随机表 16.7试验用药品检验报告书及试制记录(包括安慰剂) 16.8阳性对照药的说明书，受试药(如为已上市药品)的说明书 71草稿_版本0.2,2013-12-1116.9试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表 7116.10严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告 7116.11统计分析报告 16.12多中心临床试验的多中心小结表 表12.5.1.-1第48周发生HBeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清转换-ITT人群 测值)-ITT人群 46表12.5.2.-2血清学应答按访视周分析：发生HBeAg阴转 48表12.5.2.-3血清学应答按访视周分析：HBeAg滴度的变化(观测值)-ITT人群 50表12.5.2.-4病毒学应答按访视周分析：血清HBVDNA检测不到的受试者比例(观测值)- 51 53清HBVDNA定量<1.72×10⁴IU/ml的受试者比例(观测值)-ITT人群 表12.5.2.-7生化学应答按访视周分析：ALT水平降至正常的受试者比例(观测值)-ITT 56 表13.2.1.-1不良事件总结-安全性人群 表-1.不良事件按器官系统分类、首选术语的总结 63 方案编号：71006.04临床试验总结报告治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗(ePA-44)乙型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心Ⅱ期临床研究IⅡ期临床试验主要研究人员暂无研究时间开始时间：2010年06月06日(召开研究者会议)初步评价与单用恩替卡韦相比，治疗用(合成肽)乙肝疫苗(εPA-44)联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎的疗效及安全性。随机、双盲、多中心设计划的和分析的)2)年龄18-65岁，性别不限；3)符合2005年版的“慢性乙型肝炎防治指南”的慢性乙型肝炎诊断标准(HBsAg阳性超过6个月),且；从未接受系统的抗乙肝病毒药物治疗； HBeAg阳性，HBeAb阴性；ALT在正常值上限的2-10倍之间； 白细胞≥3.5×10⁹/L 中性粒细胞≥1.5×10⁹/L;方案编号：71006.04临床试验总结血小板≥80×109/L;总胆红素≤1.5倍的正常值上限；白蛋白不低于正常值下限；血尿素氮未超过正常值上限；肌酐≤1.5倍的正常值上限；凝血酶原时间延长≤3sec,部分凝血6)TSH在正常值范围内；7)甲胎蛋白未超过正常值上限；8)育龄期受试者(包括女性和男性病人的女伴)能采取有效的避孕9)理解并自愿签署经伦理委员会批准的知情同意书；10)能够遵守方案规定的研究程序和访视计1)抗-HCV、抗-HDVIgM或抗-HIV阳性；2)抗核抗体滴度>1:100;3)失代偿性肝病(如食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病等);4)有以下系统疾病或既往史有研究者认为不宜心血管系统：不稳定或明显的心血管疾病，如冠心病、近期发作心肌梗塞、充血性心力衰竭、严重高血压、明显心律失常或心电图异常等；呼吸系统：支气管扩张、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸衰竭等；内分泌及代谢性疾病：药物控制不佳的甲状腺疾病及糖尿方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-11肿瘤)、神经或精神疾病病史、急、慢性胰腺炎病史等5)研究用药前曾接受系统性的抗乙肝病毒治疗药物(干扰素、阿德福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定)和免疫调节剂(胸腺肽等)治疗；6)过敏体质或可疑对本研究药物过敏；7)怀孕、哺乳期或研究期间计划怀孕的女性受试者或男性受试者的女伴计划怀孕；8)有酗酒(饮酒5年以上，每天酒精含量男性大于40g,女性大于20g)及已知药物依赖者；9)器官移植史(除角膜移植和毛发种植外);10)近3个月内参加过任何药物临床研究者；11)存在任何其他研究者认为不适合入选本研究或完成研究的因素。2)空脂质体联合恩替卡韦治疗组：不注射(合成肽)乙肝疫苗ε恩替卡韦规格-1:1.0mg/片规格-2:0.5mg/片方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-11第52周停用恩替卡韦，若第60周，达到综合应答标准，则在第64周停用恩替卡韦，若第72周，达到综合应答标准，则在第76周停用恩替卡韦，若第84周，达到综合应答标准，则在第88周停用恩替卡韦，若84周后仍未达到综合应答标准，则继续口服恩替卡韦至96周。1)治疗用合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：不注射空脂质体；24、28、32、36、40、44及48周，共15次，注射相当于900ug空脂质体。主要疗效指标第48周时发生HBeAg血清转换率。次要疗效指标包括受试者血清学、病毒学、生化学等指标。一各观察时间点(除48周)发生HBeAg血清转换率一各观察时间点血清HBeAg转阴率；HBeAg滴度变化；血清HBVDNA水平检测不到的受试者比例；一血清HBVDNA较基线值下降的拷贝数；一血清HBVDNA载量下降≥2个对数级或血清HBVDNA定量<1.72×10⁴IU/ml的受试者比例。3)各观察时间点生化学应答，指ALT水平降至正常范围内：第12页，共71页方案编号：71006.04临床试验总结 ALT恢复正常的受试者比例；1)评价研究过程中的不良事件及异常实验室值，并评估生命体征、体2)停药后复发情况：达到了治疗综合应答标准，但停药后-HBVDNA水平重新阳转的受试者比例；HBeAg重新阳转的受试者比例；ALT在停药后重新异常的受试者比例；同时满足以上3项的受试者病例。HBeAg及抗-HBe、HBeAg/抗-HBe血清学转换、ALT恢复正常、HB低于2000IU/ml为期望疗效；随访中出现HBVDNA检测下限为最佳疗效，因为其与HBsAg消失相关。血清ALT下降至正常范围；病毒学-血清HBVDNA下降至用PCR测定测不到的水平，且原HBeAg阳性的患者HBeAg与治疗前比较组织学活动指数至少减少2点且纤维化评分无恶作为辅助性分析；其它疗效分析仅用ITT人群在主要疗效指标，第48周发生HbeAg转阴同时抗-H应答，发生例数分别为：安慰剂组23(12.2%)例；εPA-44900μg组21的检验水平下无统计学差异(P值为0.7342)。再以基线特征亚组第13页，共71页以性别(男/女)、年龄(18-45岁/46-65岁)、有无肝炎治疗史(有/无)、基线ALT值(为正常值上限2-5倍/5-10倍)、研在第48周发生HBeAg/抗-HBe血清学转换的比率，次要疗效结果中，乙肝血清学应答在第12、24、36、48、60、72、84、96周各观察时间点的数据，虽然每一访问周的应答率都比上一周有所增加，其结论仍与主要疗效结果类似。即在各访问周，安900μg组之间，关于乙肝血清学应答率在双侧0.05的检验水平下，在统计意义上没有差别。病毒学应答情况在第12、24、36、48、60、72、84、96周各观察时间点的数据：血清HBVDNA水平检测不到的受试者比例，血清HBNDNA较基线下降拷贝数，血清HBVDNA载量下降大于血清HBVDNA定量<1.72×104IU/mL的受试者比例，在每一个访问周的HBVDNA定量都较上一个访视周有所降低，尤其在第12周最明显，但安慰剂组与εPA-44900μg组之间侧0.05的检验水平下，除血清HBVDNA载量较基线差分析(观测值)第60周访视点显示安慰剂组优于(P=0.0215),余访视周的数据两组在统计意义上没有差别。但该60周的表现考虑可能源于偶然性，甚至都不能断言安慰剂组在第60周好于εPA-44900μg组，因为在第60周之前和之后都未能观测到两组间在统计意义上的差异。各观察时间点生化学应答，指ALT水平恢复正常、ALT在用药后不同时间点的变化。第12、24、36、48、60、72、84、96的数据，均显示ALT水平在每一访视周较上一访视周均有所降低，且在第12周较基线降低幅度最明显。但安慰剂组与εPA-44900μg组之间，关侧0.05的检验水平下，在统计意义上没有差别。在统计意义上没有差别。378例受试者中共149例受试者发生了3672例(38.1%)受试者、179例次不良事件；εPA-44900μg组为77例(40.7%)受试者、189例次不良事件。安慰剂组和εPA-44900μg组发生过不良事件的患者比例基本相当。不良事件在器官系统表现中，发生最多的是感染及侵染类疾病，主要表现有鼻咽炎、上呼吸道感染和咽炎；其次胃肠泻、恶心和腹痛；第三位是全身性疾病及给药是注射部位局部反应、注射部位痛和发热；再其次是呼吸系统、胸及纵膈疾病，主要表现有咳嗽、口咽疼痛，各类神头晕和头痛等。不良事件在安慰剂组和εPA-44900μg组的发生情况基本类似。与研究药物相关的不良事件：在εPA-44900μg组中，表现最多的是给药部位各种反应，有注射部位痛、注射部位红/红斑、注射部位瘙痒、注射部位肿/胀及注射部位局部反应，其次有皮肤及皮下组织疾病的皮疹。在安慰剂组中，与研究药物有关的不良事件表现最多的亦是给药部位各种反应，有注射部位痛、红、肿、瘙痒、包块。其次是胃肠系统疾病的恶心、上腹痛、腹泻。至本研究结束，εPA-44900μg组所有与研究有关的AE,除皮疹需合并用药治疗，其他均未予处理，AE转归已全部痊愈。安慰剂组与研究有关的AE除肝功能障碍恶化需合并用药治疗，其他均未予处理；所有AE中除1例CK增高至研究结束时仍持续，其他转归也已痊本研究中没有死亡事件发生，共发生1例严重不良事件，为组受试者在注射研究药物后出现过敏性休克，与研究药物关系无法判定，转归已痊愈。停用恩替卡韦后的复发情况，因2组达恩替卡韦的受试者例数少，安慰剂组和εPA-44900μg组分别为24、22例；发生HBVDNA水平重新阳转、HBeAg重新阳转、生命体征观测值(脉搏、血压、体温、呼吸)在各用药组很小，而且在两组间基本平衡。体格检查基本都正常。本研究药物依从性好，在两组中，恩替卡韦和εPA-以上。发生的不良事件，在安慰剂组和εPA-44900ug组发生例数大致平衡，发生最多的是感染及侵染类疾病，主要表现有鼻咽炎、上呼吸道感染和咽炎；其次胃肠系统疾病，主要表现为腹泻、恶心和腹痛；第三位的是全身性疾病及给药部位各种反应，主要表现是注射部位局部反应、注射部位痛和发热；与研究药物相关的不良事件主要为注射部位各种反应。不良事件严重程度主要为轻、中度，且绝大部分未经处理即痊愈。故研究药物εPA-44安全性、耐受性好。本研究中，在主要疗效指标HBeAg血清学转换答(HBeAg血清学转换、HBeAg转阴、HBeAg滴(HBVDNA检测不到、HBVDNA载量下降)和生化学应答(ALT恢复正常、ALT不同时间点变化)在各访视点，安表现类似，与基线期比较都有持续好转，但两组之间没有具有统计学意2013年12月11日特此声明本研究获得了各研究中心伦理委员会、政府药监局批准，研究者执行是绝对符合医疗道德。确认该临床试验是在依据《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》(GCP)科学和道德原则指导下实施的，试验研究开始前，临床试验方案、病例报告表(CRF)、知情同意书均得到伦理委员会的批准，通过知情同意和知情同意书来保障受试者的权益、安全和健康，同时制定严格的受试者选择、排除的标准，保证试验研究的道德原则。全部受试者在加入研究前，已向其详细解释研究详情，并给予充足时间考虑，自愿同意参加，并签署知情同意书。伦理委员会批件(见附件17.1)、知情同意书样本(见附件17.2)、CRF样本(见附件17.5)均见附件。姓名地址：杭州市庆春路79号邮编：310006合作研究者(排名不分先后)中国人民解放军302医院非感染疾病科邮编：100039中国人民解放军第三军医大学西南医院感染科地址：重庆市沙坪坝区高滩岩正街30号邮编：400038邮编：710032地址：湖北省武汉市武昌区紫阳路99号邮编：430060中南大学湘雅医院感染科地址：中国湖南长沙市湘雅路87号邮编：410008中南大学湘雅二院感染科地址：湖南省长沙市人民中路86号邮编：410011第17页，共71页中国人民解放军八一医院全军肝病中心地址：江苏省南京市杨公井34标34号邮编：210002邮编：210029邮编：21000310.姓名地址：浙江省温州市鹿城区水心十七中路31号邮编：32500011.姓名北京佑安医院肝病与肿瘤生物治疗邮编：10006912.姓名昆明医学院附属第一医院感染科邮编：65003213.姓名深圳第三人民医院地址：深圳市龙岗区布吉布澜路29号邮编：51811214.姓名安徽医科大学附属第一医院邮编：230022姓名地址：杭州市庆春路79号第18页，共71页邮编：310006姓名RPS医药科技(北京)有限公司地址：北京朝阳区建国路91号金地中心邮编：100020姓名地址：杭州市庆春路79号邮编：310006姓名中国人民解放军302医院非感染疾病科邮编：100039姓名中国人民解放军第三军医大学第一附属医院感染科地址：重庆市沙坪坝区高滩岩正街30号邮编：400038姓名邮编：710032姓名地址：湖北省武汉市武昌区紫阳路99号邮编：430060姓名中南大学湘雅医院感染科地址：中国湖南长沙市湘雅路87号邮编：410008姓名中南大学湘雅二院感染科地址：湖南省长沙市人民中路86号邮编：410011姓名中国人民解放军八一医院全军肝病中心地址：江苏省南京市杨公井34标34号邮编：210002姓名江苏省人民医院邮编：210029姓名邮编：210003姓名地址：浙江省温州市鹿城区水心十七中路31号邮编：325000姓名北京佑安医院肝病与肿瘤生物治疗地址：北京市丰台区右安门外西头条8号邮编：100069姓名昆明医学院附属第一医院感染科邮编：650032姓名深圳第三人民医院地址：深圳市龙岗区布吉布澜路29号邮编：518112姓名邮编：230022姓名重庆佳辰生物工程有限公司第20页，共71页地址：重庆市大渡口区柏树堡金桥路15号邮编：400084方案编号：71006.04临床试验总结报告第21页，共71页不良事件丙氨酸氨基转氨酶天门冬氨酸转氨酶中国食品药品监督管理局慢性乙型肝炎药物临床试验质量管理规范乙型肝炎病毒e抗原乙型肝炎病毒e抗体乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒表面抗原乙型肝炎病毒表面抗体人类白细胞抗原表型A₂国际协调会议意向性治疗国际标准单位抗-HAVIgM甲型肝炎病毒IgM抗体乙型肝炎病毒e抗体抗-HCV丙型肝炎病毒抗体抗-HDVIgM比率比符合方案相对危险度治疗用(合成肽)乙肝疫苗统计分析计划统计分析报告总血清三碘甲腺原氨酸甲状腺素第22页，共71页慢性乙型肝炎(HBV)呈世界性流行，据世人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于 开环磷酸核苷类似物(阿德福韦)和脱氧鸟苷类似物(恩替卡韦)。对于HBeAg阳性患者，拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦治疗1年时病毒学应答率分别为36%～43%、21%和67-76%²-3;1年时HBeAg血清转换率分别约为18%²、12%和15%²,欧洲肝脏研究学会2009年指南指出核苷类似物HBeAg血清转换率大约为20%,随着核苷类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率会继续增高，药物恩替卡韦联合治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗(ɛPA-44)治疗HBeAg(+)第23页，共71页方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-11II期临床预试验中观察到HBVDNA(乙该Ⅱ期临床研究自2010年6月5日开始，2014年1月28日结束，是以随机、双盲、多中心的Ⅱ期临床研究，观察与单用恩替卡韦第24页，共71页方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-11试验承担单位已具有适当的条件，包括人员配备与培究人员熟悉试验方案中的要求；在试验过程中监查研究者对试验方案的执行情有数据的记录与报告正确完整，所有CRF填写正确，并与原始资料一致。所有发生严重不良事件报告制度：在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究时，应在24小时内电话和传真通知RPS医药科技(北京)有限公司的临床监查实验室质量控制：本研究中乙型肝炎病毒血清标记物和HBVDNA均在本研究的中心实验室(浙江大学医学院附属第一医院)根据统一操作规程，使用化学统计/数据管理：在每个研究中心完成CRF填写后，临床监查员及时将其送至RPS医药科技(北京)有限公司的数据管理部门，所有CRF均采用双录入的根据CRF上各数据的逻辑关系、是否违背方案、是否超出正常参考范围等对数10试验设计本研究采用随机、双盲、多中心设计，计划共入组378例HBeAg阳性的慢性研究者将为可能纳入本研究的患者提供HLA-A2分型检测的书面知情同意经过研究者判断，已完成所有筛选项目并符合入组条件的受试者，进行中心入组确认后，按1:1比例随机分配入以下两组，并获得受试者序号：第25页，共71页方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-11及48周，注射εPA-44或空脂质体900μg,共1572周，达到综合应答标准，则在第76周停用恩替卡韦，若第84周，达到综合韦至96周。每3周给药1次，连续给药3次)的安全性评价结果表明，未观察到明显毒副作故未见剂量相关性。另外，据Ⅱ期临床预试验(给药间隔6周，给药次数4次)第26页，共71页1)年龄18-65岁，性别不限；2)符合2005年版的“慢性乙型肝炎防治指南”的慢性乙型肝炎诊断标准(HBsAg阳性超过6个月),且ALT在正常值上限的2-10倍之间；7)育龄期受试者(包括女性和男性病人的女伴)能采取有效的避孕措施；2)抗核抗体滴度>1:100;第27页，共71页方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-11梗塞、充血性心力衰竭、严重高血压、明显一其他：自身免疫性疾病、活动性结核、恶性疾病(如肿瘤)、神经或8)有酗酒(饮酒5年以上，每天酒精含量男性大于40g,女性大于20g)及9)器官移植史(除外角膜移植和毛发种植外);口服恩替卡韦，0.5mg/天，应空腹口服(餐前或餐后至少2小时),至少52周。若第48周，达到综合应答标准，则在第52周停用恩替卡韦，若第60周，达到综合应答标准，则在第64周停用恩替卡韦，若第72周，达到综合应答标第28页，共71页准，则在第76周停用恩替卡韦，若第84周，达到综合应答标准，则在第88周韦至96周。治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗(cPA-44)恩替卡韦安慰剂白色混悬液。贮存条件：2-8℃避光保存。本研究中使用安慰剂的批号为：第29页，共71页方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-11900μg,每3周给药1次，连续给药3次的安全性评价结果表明，未观察到明显或2个以上对数级的患者，个体诱导的HBV特异性CTL应答和IL-5分泌增加9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44及48周，共15次注射，以第30页，共71页方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-1132、36、40、44及48周注射研究药物和/或安慰剂均在医院，由指定的研究人员完成；第0周开始服用恩替卡韦，每次访视时发放恩替卡韦并回收恩替卡韦药品空盒，核对其用药情况并记录，以确认受试者按方案要求服用，对使用恩替卡韦片剂剂量为1.0mg/片，均给每位受试者配用药片分割器，以均匀切割片剂至0.5mg;所有注射研究药物(或安慰剂)和口服恩替卡韦登记在病学会(EASL)2009年乙肝诊治指南》²,对于HBeAg阳性的慢性乙肝患者，一各观察时间点(除48周)发生HBeAg血清转换率；一各观察时间点血清HBeAg阴转率； 一血清HBVDNA载量下降≥2个对数级或血清HBVDNA定量<第31页，共71页方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-11低>2-5分),并没有纤维恶化。第32页，共71页方案编号：71006.04一危及生命；临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-11者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。同时，应在24小时内电话和传真通知RPS医药科技(北京)有限公司的临床监查员(电话号码妊娠试者可继续参加研究。为保证每位受试者的安全，应在知道妊娠发生的24小时内报告给RPS医药科技(北京)有限公司。应当随访妊娠直至结果明确，包括事件的定义。将被确定符合不良事件定义的所有改变记录于CRF的不良事件部流程图期治疗随访期终止-4周内周周周周周周周周周周周周周周周周周访视窗(天)知情同意XHLA分型检测A₂亚型确认XX中心入组确认XX既往病史及治疗史采集X检测X抗核抗体、甲胎蛋白检测XXXXX妊娠试验(女性受试者，如适用XXXTSH、FT₃、FT₄检测XXXXX胸片X腹部B超(肝、胆、脾)XXXXX生命体征测量及体格检查XXXXXXX功能检查XXXXXXXX12导联心电图XXX肝功能检测XXXXXXXX乙肝血清标记物留样及检测4XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX肝脏组组学活检1XX发放恩替卡韦并按规定服用XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX不良事件监测并记录XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX1.获得受试者HLA-A₂分型检测的书面知情同意后，进行HLA-A₂分型检测。只为HLA-A₂分型检测阳性的受试者2.妊娠试验(女性受试者，如适用)需在用药前24小时内完成，妊娠结果阴性方可用药。3.用药前需获得-2周内肝功能检测结果4.筛选期-4周内，确认已完成检查项目均符合入选/排除标准后，进行乙肝血清标记物及HBVDNA定量检测。各5.如本项目在用药前2周内完成，除非研究者认为有必要，否则可不再重复进行。6.如本项目在提前终止研究访视前12周内完成，除非研究者认为有必有，否则可不再重复进行。7.如本项目在提前终止研究访视前2周内完成，除非研究者认为有必有，否则可不再重复进行。8.如24周或24周之前发生的HBeAg血清学转换，48周时发放4周恩替卡韦；其余发放12周。9.如48周时未达到综合应答标准，则在52周发放8周恩替卡韦；如达到综合应答标准，则停用恩替卡韦。10.60周(64周)、72周(76周)、84周(88周)的随访及发放恩替卡韦情况同48周(52周)情况一致。方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版第34,共71页有效性和安全性指标评价参考2005年版“慢性乙型肝炎防治指南”,2008第48周时发生HBeAg血清学转换。 方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-11 替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎受试者在48周时的HBeAg血清转换率3,本临床研究预计恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢的HBeAg血清转换率为20%。本临床研究预期治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎受试者的HBeAg血清转换率为35%(提高15%),采用双比例，则大约302例受试者(151例每组)能够提供80%的把握度检测出两组间的差异。考虑20%的脱落率，则需纳入378例受试者(189例每组)。试验中进行了一次方案修改，修改内容见下表(方案及方案修订见附件修订原因2010年06月09日原版本2011年12月20日1.按中心实验室的具体操作，修改HBVDNA<1.0×10³copies/ml为HBVDNA<1.72×10²IU/ml;修改HBVDNA<1.0×10⁵copies/ml为HBVDNA<1.72×方案编号：71006.04修订原因10.9期中分析本研究未进行期中分析。第37页，共71页例(92.1%)受试者完成所有研究访视，30例(7.9%)受试者在研究结束前提前退出(图11.1.-1)。其中恩替卡韦联合安慰剂组(以下称安慰剂组)占13例(6.9%,受试者提前退出试验。在未完成试验的13例受试者中，失访的受试者有7例(3.7%);4例(2.1%)因受试者不能够或不愿意遵从研究方案(如用药、评估等)而退出研究；1例(0.5%)受试者因妊娠而退出，另有1例(0.5%)受试者主动退出试验。εPA-44900μg组的189例受试者中，172例(91.0%)受试者完成了全部研究访视，17例(9.0%)受试者提前退出。提前退出的受试者中，失访的受试者有8例(4.2%);主动退出试验的有5例(2.6%);3例(1.6%)因受试者不能够或不愿意遵从研究方案(如用药、评估等)而退出研究；1例(0.5%)受试者发生严重N=378N=378N=189N=172N=17完成试验提前退出失访(8)主动退出(5)不遵从研究方案(3)不良事件(1)不遵从研究方案(4)主动退出(1)妊娠(1)N=13提前退出N=176失访(7)第38,共71页均较好，整体受试者提前退出率为7.9%(30例)。表11.1.-1各研究中心受试者完成研究情况研究中心号提前退出浙江大学医学院附属第一医院解放军302医院第三军医大学西南医院第四军医大学唐都医院武汉大学人民医院中南大学湘雅医院中南大学湘雅二医院中国人民解放军八一医院江苏省人民医院南京市第二医院温州医学院附属第一医院42(11.1%)北京佑安医院昆明医学院第一附属医院深圳东湖医院安徽医科大学附属第一医院数据来源：SAR;表14.1.1随机化人群在各中心完成试验的情况一随机化整个试验过程中，15家研究中心389例共发生方案偏离825例次，其中发生率最高的为恩替卡韦漏服/多服，有384例次(46.5%);其次是是研究访视超窗，达355例次(43.0%);另有38例次(4.6%)为数值缺少(指肝功能中ALT、AST,HBVDNA和乙肝血清标记物检查);有25例次(3.0%)为错误检查项；提前/滞后停用恩替卡韦的为9例次(1.1%),达停药标准但发生的384例次恩替卡韦漏服/多服中，有292例次(76.4%)漏服/多服恩替卡韦是0.5片，54例次(14.1%)漏服/多服恩替卡韦是1.0片。但有2例受试者，05中心027和14中心080,在第36周访视漏服恩替卡韦分别为13.5片和15.5片，视为严重违背方案。第39,共71页 发生的355例次超窗中，访视滞后时间最长的为01中心098受试者，在第96周访视滞后69天；访视提前时间最长的是03中心119受试者，在第84周访视提前38天。在盲态数据审核会议上决定，在前48周的访视中超窗7天(不包括7天),48周之后访视，超窗15天(不包括15天)以上，视为严重违背方案。片，和10中心170受试者在0周服用了甘利欣。2例次不符合入排标准是07中心组后第2天复查在正常范围，另1例是07中心366受试者，第1次用药发生在完成中心入组确认前。在盲态数据审核会议上决定，整个研究的方案偏离发生率(方案偏离例次/入组受试者例数)为2.2,研究中心10发生最高，达5.2,而11中心发生率最低，为0.3.表11.2.-1方案偏离总结223579294731861提前/滞后停用恩替卡韦111211119未按方案要求停服恩替卡韦41218222222数据来源：盲态数据审核报告，第2节，主要分析人方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-1112有效性分析受试者。本研究378例受试者中，有377例受试者进入ITT集，只有1例安慰剂组受试者(11中心340号受试者)因没有用药后主要疗效指标HBeAg血清使用量大于或等于80%;排除严重违背方案。依据该定义，共有329例(87.0%)组165例(165/189=87.3%)。表12.1.2.-1列举了49例未纳入PP人群的受试者的中心(安全性人群)cPA-44900ug组ePA-44900ug组没有完成所有治疗期48周的预定研究，主要疗效指标缺失ePA-44900ug组ePA-44900ug组cPA-44900ug组εPA-44900ug组第36周漏服恩替卡韦13.5片εPA-44900ug组ePA-44900ug组ePA-44900ug组εPA-44900ug组没有完成所有治疗期48周的预定研究，主要疗效指标缺ePA-44900ug组ePA-44900ug组εPA-44900ug组ePA-44900ug组方案编号：71006.04临床试验总结报告草中心(安全性人群)ePA-44900ug组εPA-44900ug组εPA-44900ug组εPA-44900ug组εPA-44900ug组没有完成所有治疗期48周的预定研究，主要疗效指标缺εPA-44900ug组没做乙肝血清学检查)εPA-44900ug组εPA-44900ug组εPA-44900ug组ePA-44900ug组第36周漏服恩替卡韦15.5片安慰剂组安慰剂组没有完成所有治疗期48周的预定研究，主要疗效指标缺失，试安慰剂组没有完成所有治疗期48周的预定研究，主要疗效指标缺失，试安慰剂组本应在用药组，结果使用了安慰剂安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-11中心(安全性人群)者。本研究中所有378例受试者，都至少使用了一次本研究共入组378例受试者，男性290例，女性87例，男性人数为女性的3倍多；平均年龄为28.7岁，其中绝大部分在18-45周数年龄段，46-65周数年龄段的只占5.8%(22例);平均身高为168.6厘米，体重为61.95公斤，身体密度指数剂组分配基本一致。在2组的人口统计学特征分布参见表12.2.-1。年龄，岁均值(标准差)29.2(9.52)28.3(7.91)28.7(8.75)年龄组，岁18-45周岁，n(%)173(91.5%)182(96.8%)355(94.2%)46-65周岁，n(%)16(8.5%)6(3.2%)22(5.8%)性别，n(%)均值(标准差)168.9(7.08)168.2(7.27)168.6(7.17)第43,共71页均值(标准差)均值(标准差)数据来源：SAR;表14.1.4人口统计注射，共计15次注射。每次注射时，分别在双侧上臂皮安慰剂组的用药依从性分别达99.3%和98.7%,前48周恩替卡韦的依从性，在两组分别为98.8%和98.4%。表12.3.-1受试者用药依从性均值(标准差)均值(标准差)本研究378例受试者共发生505例次合并用药。其中158例次(31.3%)是因异常使用抗乙肝病毒治疗药物。有1例εPA-44900μg组受试者125因腹泻使用方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-11第44,共71页在本研究第48周时，εPA-44900μg组的189例受试者(ITT人群)中，有21例受试者发生HBeAg/抗-HBe血清学转换，转换率为11.1%(21/189)(表 人群中，对LOCF值，在第48周时两组相比HBeAg血清转换率无显著统计学差同时，该主要疗效指标，在48周发生HBeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清转有无肝炎治疗史(有/无)、基线ALT值(为正常值上限2-5倍/5-10倍)、研究中方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-11相对危险度(RR)95%可信区间率差95%可信区间(LOCF)-5意向性治疗人群。以PP人群分析疗效。在第48周时，εPA-44900μg组的165例受试者例发生HBeAg/抗-HBe血清学转换，转换率为10.3%(17/165)(见统计分析报告12.8%(21/164)。两组相对危险度(εPA-44900μg48周的HBeAg血清转换率(观测值)两组相比与ITT人群类似，无显著统计学差各观察时间点(除48周)发生HBeAg血清转换率别达到5.3%(10/188)和8.5%(16/189),εPA-44900ug组略12.5.2.-1。εPA-44900ug组与安慰剂组的血清学转换的相对危险度为1.59,(95%方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0为12.2%(23/188)和10.6%(20/189),安慰剂组略高于εPA-44900ug组。εPA-44900ug组比安慰剂组的血清学转换的相对危险度为0.87,率差为-0.02。εPA-44900ug组比安慰剂组的血清学转换与第12周时相似，在第24、36和48周，仍未见显著性统计学意义(P值分别为0.2154、0.2017和0.6265)。在随后的访视第60、72、84和96周，二个治疗组的血清学转换率均保持升高趋势，至研究结束，即第96周时，安慰剂组和εPAɛPA-44900ug组分别有37、31例受试者发生HBeAg/抗-HBe血清学转换，血清转换率分别为19.7%(37/188)和16.4%(31/189)。两组发生HBeAg/抗-HBe血清学转换的比率基本相当，未见显著性统计学差异(P=0.4805)。εPAePA-44900ug组比安慰剂组在96周的相对危险度为0.86,率差为-0.03。是否相对危险度(RR)95%可信区间率差95%可信区间是否εPA-44900ug组比安慰剂组相对危险度(RR)95%可信区间率差95%可信区间是否(0.741,3.416) (0.740,3.674) 4(2.1%)方案编号：71006.04临床试验总结报告ePA-44900μg组比安慰剂组相对危险度(RR)95%可信区间率差95%可信区间是否4(2.1%)ePA-44900μg组比安慰剂组相对危险度(RR)95%可信区间率差95%可信区间是否相对危险度(RR)95%可信区间率差95%可信区间是否 相对危险度(RR)95%可信区间率差95%可信区间是否第48,共71页ePA-44900μg组比安慰剂组相对危险度(RR)95%可信区间率差95%可信区间ePA-44900μg组比安慰剂组相对危险度(RR)95%可信区间率差95%可信区间(观测值)-意向性治疗人群。各观察时间点血清HBeAg阴转率转阴率分别9.0%(17/189)和5.9%(11/188),P值为0.2745,见表12.5.2.-2。但表12.5.2.-2血清学应答按访视周分析：发生HBeAg阴转率(观测值)-ITT人群第49,共71页方案编号：71006.04临床试验总结报告是否是否是否是否是否是否是否是否4(2.1%)4(2.1%)HBeAg滴度变化第50,共71页表12.5.2.-3血清学应答按访视周分析：HBeAg滴度的变化(观测值)-ITT人群均值(标准差)第12周均值(标准差)第24周均值(标准差)第36周均值(标准差)第48周均值(标准差)第60周均值(标准差)第72周均值(标准差)第51,共71页均值(标准差)均值(标准差)26.4(66.31)两样本t检验P值两样本秩和检验P值血清HBVDNA水平检测不到的受试者比例表12.5.2.-4病毒学应答按访视周分析：血清HBVDNA检测不到的受试者比例(观测值)-ITT人群是否是否是否是否4(1.1%)第52,共71页是否4(2.1%)是否4(2.1%)是否是否是否是否值)-意向性治疗人群。血清HBVDNA载量较基线下降拷贝数 方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-11 示安慰剂组高于εPA-44900ug组，P-值为0.0215,虽然如此，但两组间的数值差异却不大(小于五分之一个对数级),应该没有医学意义上的差别；至第72、84、96周基本保持稳定，在第96周安慰剂组和εPA-44900ug组分别为5.97和5.88。除第60周外，在其余的访视周，εPA-44900ug组和安慰剂组相比未见有统计学意义上的差异，见表15.5.2-5。(观测值)-ITT人群第12周最小二乘均数(标准误差)第24周最小二乘均数(标准误差)εPA-44900ug组比安慰剂组第36周最小二乘均数(标准误差)εPA-44900ug组比安慰剂组第48周最小二乘均数(标准误差)第60周最小二乘均数(标准误差)P值第72周最小二乘均数(标准误差)εPA-44900ug组比安慰剂组第54,共71页最小二乘均数之差-0.10最小二乘均数(标准误差)6.0(0.067)5.92(0.068)5.96(0.048)最小二乘均数之差-0.08最小二乘均数(标准误差)5.97(0.090)5.88(0.091)5.92(0.064)最小二乘均数之差-0.09数据来源：SAR:表病毒学应答在各访视周的分析：血清HBVDNA载量血清HBVDNA载量下降≥2个对数级或血清HBVDNA定量<1.72×10⁴IU/mL的受试者比例但两组的比例仍保持在86%以上的比例，在第48周为98.4%和97.4%,在第96周表12.5.2.-6病毒学应答按访视周分析：血清HBVDNA载量下降大于/等于2个对数级或血清HBVDNA定量<1.72×10⁴IU/ml的受试者比例(观测值)-ITT人群基线应答是否在访问12周应答是否4(2.1%)εPA-44900ug组比安慰剂组率差P值在访问24周应答方案编号：71006.04临床试验总结报告草是否εPA-44900ug组比安慰剂组是否εPA-44900ug组比安慰剂组是否εPA-44900ug组比安慰剂组1(0.5%)4(2.1%)4(1.1%)εPA-44900ug组比安慰剂纽是否εPA-44900ug组比安慰剂组是否εPA-44900ug组比安慰剂组是否εPA-44900ug组比安慰剂组12(6.4%)1(0.5%)1(0.3%)第56,共71页恢复正常的受试者比例在两组均呈持续增加趋势：在第48周分别达79.3%和82.0%,在第96周为77.7%和78.8%,但两组相比，在所有访视周，均无统计学意义上的差异，见表15.5.2-7。表12.5.2.-7生化学应答按访视周分析：ALT水平降至正常的受试者比例(观测值)-ITT人群是否εPA-44900ug组比安慰剂组是否εPA-44900ug组比安慰剂组是否εPA-44900ug组比安慰剂组是否4(2.1%)4(2.1%)16(4.2%)方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-11εPA-44900ug组比安慰剂组率差P值εPA-44900ug组比安慰剂组率差P值εPA-44900ug组比安慰剂组率差P值εPA-44900ug组比安慰剂组率差P值εPA-44900ug组比安慰剂组率差P值ALT在用药后不同时间点的变化分别为55.7和50.9,在随后的访视中，持续保持降低，至96周时，ALT均值分别为30.4和24.3。每个访视周与基线相比均有下降，在第12周下降最明显，在第24、36、48、组较基线下降的均值分别达153和147。但εPA-44900ug组和安慰剂组相比，在方案编号：71006.04临床试验总结报告草均值(标准差)第12周均值(标准差)均值(标准差)εPA-44900ug组与安慰剂组均值(标准差)均值(标准差)εPA-44900ug组与安慰剂组均值(标准差)均值(标准差)εPA-44900ug组与安慰剂组均值(标准差)均值(标准差)εPA-44900ug组与安慰剂组均值(标准差)均值(标准差)均值(标准差)均值(标准差)εPA-44900ug组与安慰剂组均值(标准差)均值(标准差)第59,共71页εPA-44900ug组与安慰剂组相比t检验P值均值(标准差)30.4(52.01)24.3(16.86)27.4(38.82)均值(标准差)-153(111.15)-147(97.26)-150(104.36)εPA-44900ug组与安慰剂组相比t检验P值0.6269数据来源：SAR:表生化学应答在各访视周的分析：ALT的变化(观测值)-意向性治疗人群。第72周组织学应答表12.5.2.-9组织学应答比例在第72周分析ALT(观测值)-ITT人群是否是否εPA-44900ug组比安慰剂组数据来源：SAR:表组织学应答比例在第72周的分析(观测值)-意向性治疗人群。发生例数分别为：安慰剂组23(12.2%)例；εPA-44900μg组21(11.1%)例。有无肝炎治疗史(有/无)、基线ALT值(为正常值上限2-5倍/5-10倍)、研究中方案编号：71006.04临床试验总结报告草稿_版本0.2,2013-12-11第60,共71页周各观察时间点的数据，虽然每一访问周的应答率都比上一周有所增加，其结论乙肝血清学应答率在双侧0.05的检验水平下，在统计意义上没有差别。病毒学应答情况在第12、24、36、48、60、72、84、96周各观察时间点的数据：血清HBVDNA水平检测不到的受试者比例，血清HBNDNA较基线下降拷贝数，血清HBVDNA载量下降大于或等于2个对数级或血清HBVDNA定量<1.72×10⁴IU/mL的受试者比例都进行了分析。在每一个访问周的HBVDNA定量都较上一个访视周有所降低，尤其在第12周较基线下降最明显，但安慰剂组与εPA-44900μg组之间，关于病毒学应答结果在双侧0.05的检验水平下，除血清HBVDNA载量较基线下降的对数级协方差分析(观测值)第60周访视点显示安慰剂组优于εPA-44900μg组(P=0.0215),其余访视一访视周较上一访视周有降低，且在第12周较基线降低幅度最明显。但安慰剂组与εPA-44900μg组之间，关于生化学本研究在基线共有125例受试者进行肝组织学检查，在第72周第61页，共71页13安全性评估900μg组分别为107天和22天。天和43天。具体见表13.1-1。表13.1.-1药物暴露汇总一安全性人群总用药量(ml)均值(标准差)44.7(2.46)44.4(4.16)44.5(3.41)最大值，最小值45,1845,6均值(标准差)335.0(21.84)332.9(34.72)334.0(28.99)最大值，最小值349,107348,2总用药量(片)均值(标准差)166.75(10.47)166.07(16.66)166.41(13.90)均值(标准差)335.3(20.70)333.1(33.32)334.2(27.72)最大值，最小值349,107348,4事件。本研究根据国际医学用语词典(MedDRA)第14.0版对所有的不良事件第62,共71页进行了医学编码，所有不良事件的分析均基于医学编码后的不良事件。本研究将CRF报告的各类与注射部位反应相关的不良事件，汇总为注射部位各种反应进行分析。在医学编码过程中，如果CRF报告的不良事件为单一的注射部位反应，如注射部位痛，以报告词进行编码，如果CRF报告的不良事件为两个或两个以上的注射部位反应，如注射部位痛及肿胀，则编码为注射部位局部反应。参加本研究的378例受试者中，共有149例(39.4%)至少发生了1例不良事件。安慰剂组发生不良事件的受试者比例为38.1%(72/189),εPA-44900μg组的发生率均略高于安慰剂组，为40.7%(77/189)。本研究共有1例εPA-44900μg组的受试者因不良事件而提前退出，安慰剂组无受试者因不良事件而退出。如果受试者发生多个不良事件，其严重程度或相关性最高的不良