去势抵抗性前列腺癌的治疗进展

去势抵抗性前列腺癌的治疗进展内容CRPC的定义mCRPC治疗回顾mCRPC治疗策略2014年

CUA指南中关于CRPC的定义经过初次持续雄激素剥夺治疗（ADT）疾病依然进展的前列腺癌。应同时达到以下标准：血清睾酮达去势水平(<50ng/dL

或

<1.7nmol/L)。相隔一周,

连续3次PSA上升,

较最低值升高50%以上。那彦群等.

2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南.

人民卫生出版社.

P80EAU指南中CRPC的定义时间点前移2013EAU2016EAU血清睾酮<

50ng/dL

或1.7

nmol/L间隔一周的连续3次PSA升高，两次增高的幅度是超过最低值50%，PSA大于2ng/mL抗雄撤除（如果患者已经用过抗雄或全阻断）或者使用一个二线内分泌治疗PSA进展或者骨扫描发现≥

2个骨病灶或软组织病灶（直径≥

2cm）血清睾酮<

50ng/dL

或1.7

nmol/L以下两个条件满足其一即可生化进展：间隔一周的连续3次PSA升高，两次增高的幅度是超过最低值50%，PSA大于2ng/mL影像学进展：骨扫描发现≥

2个骨病灶或RECIST评估软组织病灶增大仅仅症状的进展不足以诊断CRPCMichelBollac,etal.2016EAUguidelinesonprostatecancer.UPDATEMARCH

2015HeidenreichA,etal,2013EAUguidelinesonprostatecancer.EurUrol.2014Jan;65(1):124-37.doi:10.1016/j.eururo.2013.09.046CRPC指的是药物去势或者手术去势下的PSA升高血清睾酮达去势水平（<50ng/dL

或

<1.7nmol/L）PSA升高幅度超过最低值

25%，升高值大于2ng/mL，≥

3周进行二次确认2015年AUA指南中CRPC的定义较EAU积极JUrol.2015Feb;193(2):491-9.doi:10.1016/j.juro.2014.10.104.

.St

Gallen

共识对

CRPC定义的讨论94%专家认为，诊断患者是否进入CRPC的前提，是需要测定患者的血清睾酮是否达去势水平。94%专家认为，血清睾酮达去势水平下，经确认过的PSA进展，足以诊断患者进入CRPC，不需要先使用第一代抗雄药物且等待抗雄撤除之后，才做判定。GillessenS,etal.AnnalsofOncology00:1–16,

2015内容CRPC的定义mCRPC治疗回顾mCRPC治疗策略CRPC的治疗回顾2010年之前2010之后内分泌治疗药物抗雄药物传统二线内分泌治疗抗雄撤退及抗雄药物替换阿比特龙甾体类激素(糖皮质激素,雌激素）恩杂鲁胺酮康唑化疗磷酸雌二醇氮芥多西他赛米托蒽醌卡巴他赛多西他赛生物治疗药物无Sipuleucel-T放射性治疗药物无镭-223传统二线内分泌治疗二线内分泌治疗方式：第一代抗雄药物：比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特抗雄撤除第一代雄激素合成抑制剂：酮康唑肾上腺皮质激素（泼尼松，地塞米松），雌激素缺乏大型III期随机临床试验，这些药物缺乏OS的获益证据其优点是他们相对较低的成本、能广泛获得以及部分药物相对安全GillessenS,etal.AnnOncol.2015

Aug;26(8):1589-604.多西他赛198420042012多西他赛上市是2010年之前mCRPC治疗领域的重要里程碑在多西他赛之前，没有能够延长mCRPC患者生命的治疗。LöffelerS,etal.ScandJUrol.2015Jul

3:1-6.多西他赛TAX327

研究介绍全球多中心、随机、非盲、平行对照研究2000年3月至2002年6月，入组1006例CRPC患者R米托蒽醌

12

mg/m2,

d1,

q3w强的松

10mg/d3周方案，共10个周期n=337多西他赛

30mg/m2,

d1,q

w强的松

10mg/d每周方案，给5周歇1周为1个周期，共5周期n=334多西他赛

75

mg/m2,

d1,

q3w强的松

10mg/d3周方案，共10个周期n=335主要终点OS次要终点疼痛缓解PSA缓解率肿瘤缓解QOL入组标准[HRPC患者]既往未接受化疗－雌二醇氮芥除外既往未接受放射性同位素既往5年内无其他肿瘤*无脑或脑膜转移无≥2级伴症状的神经毒性不使用其他药物距手术或放疗至少4周MP组D1P组D3P组TannockIF,etal.NEJM2004;

351:1502-1512.MP(n=337)*D1P(n=334)D3Pn=335)OS

(月)16.317.819.2HR1.000.870.79P0.0860.0041.00.80.60.40.201245673时间

(月)OS

(%)D3P组D1P组MP组*

每周方案未获批准BertholdDR,etal.JCO2008;

26:242–245.相比对照组，多西他赛三周方案显著延长患者生存3周治疗组相比对照组死亡风险下降21％13多西他赛成为CRPC治疗的重要方式2004年，根据2项III期研究的结果，多西他赛+泼尼松取代米托蒽醌+泼尼松成为CRPC治疗的重要方式BertholdDR,etal.JClinOncol.

2008;26:242-245.PetrylakDP,etal.NEnglJMed.

2004;351:1513-1520.*所有组均接受泼尼松5

mg

twice

daily.研究和组*中位OS，月HR其他结果TAX-327[1]（N=

1006）多西他赛75

mg/m2，每3周1次19.20.793年生存率：

18.6%多西他赛

30

mg/m2/周17.80.873年生存率：

16.8%米托蒽醌5

mg，每日两次16.3--3年生存率：

13.5%SWOG99-16[2]（N=

674）21天的第2天多西他赛60

mg/m2加雌莫司汀和地塞米松17.50.80TTP中位值:

6.3

mos21天的第1天米托蒽醌12

mg/m215.6--TTP中位值:

3.2

mos多西他赛后，有OS获益的mCRPC治疗药物2010:CabazitaxeldeBonoet

al.(TROPIC)2004:DocetaxelTannocket

al.(TAX

327)2005 20072010:Sipuleucel-TKantoffet

al.(IMPACT)2011:AbirateronedeBonoetal.(COU-AA-301)2013:AbirateroneRyanetal.(COU-AA-302)SincetheFDAapprovalofdocetaxel,fouradditionalagentswithsurvivalbenefithavebeenFDAapprovedbasedon

RCT’sWhilegreateravailabilityofeffectiveagentsbenefitspatients,multipleoptionsandsequencingmaycomplicate

decision-making2009 2011201320152012:2013:2014:EnzalutamidRadium

223EnzalutamideScheret

al.Parkeret

al.eScheret

al.(AFFIRM)(ALSPCA)(PREVAIL)2014:Docetaxel(CHAARTED)卡巴他赛：TROPIC治疗方案OS(m)HR卡巴他赛+强的松15.10.7；95%CI

0.59-0.83；P＜0.0001米托蒽醌+强的松12.7deBonoJS,etal.lancet.

2010阿比特龙（化疗后）：COU-AA-301治疗方案OS(m)HR阿比特龙+强的松15.80.74;95%CI0.64-0.86;P＜0.001安慰剂+强的松11.2FizaziKetal.LancetOncol

2012;阿比特龙（化疗前）：COU-AA-302治疗方案OS(m)HR阿比特龙+强的松34.7HR

0.8195%CI

0.70-0.93p=0.0033安慰剂+强的松30.3RyanCJ,etal.LancetOncol.

2015恩杂鲁胺（化疗后）：AFFIRM治疗方案OS(m)HR恩杂鲁胺18.40.63；95

%CI0.53-0.75；P＜0.001安慰剂13.6HowardI.Scher,etal.NEJM.

2012恩杂鲁胺（化疗前）：PREVAIL治疗方案OS(m)HR恩杂鲁胺32.40.71；95

%CI0.6-0.84；P＜0.001安慰剂30.2BeerTM,NEnglJMed.2014Jul

31;371(5):424-33.Sipuleucel-T（化疗前）

：IMPACT治疗方案OS(m)HRSipuleucel-T25.80.78；95%CI0.61-0.98；P=0.03安慰剂21.7PhilipW.Kantoff,M.D.,etal.NEJM.

2010Radium223

（化疗后）：ALSYMPCA治疗方案OS(m)HRRadium22314.90.70；95

%CI0.55-0.88；P=0.002安慰剂11.2ParkerC,etal.NEJM2013;

369:213-223.PhaseIIIclinicaltrialsin

mCRPCStudyAgentsNIndicationTAX-3271Docetaxel/Pvs

mito/P1006mCRPCIMPACT2Sipuleucel-Tvs

pbo512mCRPC

(pre-Doc)COU-AA-3023COU-AA-3014Abiraterone/Pvs

PAbiraterone/Pvs

P10881195mCRPC(pre-Doc)mCRPC

(post-Doc)PREVAIL5AFFIRM6Enzalutamidevs

pboEnzalutamidevs

pbo17171199mCRPC

(pre-Doc)mCRPC

(post-Doc)TROPIC7Cabazitaxel/Pvs

mito/P755mCRPC

(post-Doc)ALSYMPCA8Radium-223vs

pbo921mCRPC1.TannockNEJM2004;2.KantoffNEJM2010;3.RyanLancetOncol2015;4.FizaziLancet

Oncol2012;5.BeerNEnglJMed2014;6.ScherNEJM.2012;7.DeBonoLancet2010;8.ParkerNEJM.

2013内容CRPC的定义mCRPC治疗回顾mCRPC治疗策略传统二线内分泌治疗新型内分泌治疗化疗免疫治疗放射性药物治疗治疗顺序？mCRPC阶段的治疗如何选择2014

ASCO

指南：二线内分泌治疗2014ASCO指南：传统二线内分泌治疗，仅有生化控制，而生存获益及生活质量改善未知获益Benefit危害Harm证据强度推荐强度抗雄治疗（比卡鲁胺、氟他胺等）低低弱弱酮康唑低中等弱弱单用小剂量类固醇激素低低弱弱JClinOncol.2014Oct

20;32(30):3436-482016

EAU只对少数mCRPC患者推荐传统抗雄治疗NMottet，etal.2016EAUguidelinesonprostatecancer.UPDATEMARCH

2016传统抗雄治疗只推荐用于体能评分差，无症状且不愿意接受主动监测的患者2015

AUA只对少数mCRPC患者推荐传统二线内分泌治疗2015AUA无转移，无症状的CRPC，不愿意选择观察等待的患者，也可给予第一代抗雄激素(氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特)或第一代雄激素合成抑制剂(酮康唑)

联合类固醇治疗（可选；证据级别：C）根据患者的治疗意愿，治疗的获益-风险缺乏证据JUrol.2015Feb;193(2):491-9.doi:10.1016/j.juro.2014.10.104.

.2014

CUA指南推荐非转移性CRPC，可观察或选择二线内分泌治疗单一去势联合抗雄激素药物：约25%~40%患者PSA↓

＞50%，平均有效时间4~6个月抗雄激素撤退治疗：停药4~6周后，约1/3患者PSA↓＞50%，4个月抗雄激素药物互换：

25%~40%患者获益，4~6个月肾上腺雄激素合成抑制剂：25%患者，4个月PSA反应低剂量雌激素药物：24%~80%患者，4~8个月PSA反应2014

CUA

前列腺癌诊断治疗指南2015

St

Gallen共识——未经证实OS获益的内分泌治疗在mCRPC中的使用84%专家认为，传统的内分泌治疗不应该再使用或者仅使用在极少部分患者群体，而应该使用已经证实有OS获益的新型内分泌药物（阿比特龙或恩杂鲁胺）只有16%的专家，认为大部分患者应该使用这些传统内分泌药物缺乏大型随机对照的临床三期研究，证实这些内分泌药物有OS获益CRPC无转移无症状：转移性CRPC：无症状或症状轻微：有临床症状：无多西他赛治疗史：有多西他赛治疗史：体能状态好：体能状态差：体能状态好：体能状态差：I类患者II类患者III类患者IV类患者V类患者2015AUA指南设立6类CRPC患者类型VI类患者JUrol.2015Feb;193(2):491-9.doi:10.1016/j.juro.2014.10.104.

.2015

AUA指南对不同状态CRPC的治疗建议标准方案推荐方案可选方案临床实践专家意见不推荐已转移未经化疗接受过化疗无/轻微症状体力状态好有症状体力状态好有症状体力状态差体力状态好体力状态差观察一线抗雄药物

或酮康唑+类固醇化疗免疫治疗阿比特龙+泼尼松恩杂鲁胺多西他赛Sipuleucel-T一线抗雄药物酮康唑+类固醇阿比特龙+泼尼松恩杂鲁胺多西他赛米托蒽醌酮康唑+类固醇放射性核素雌莫司汀Sipuleucel-T阿比特龙+泼尼松恩杂鲁胺酮康唑+类固醇放射性核素多西他赛米托蒽醌Sipuleucel-T阿比特龙+泼尼松恩杂鲁胺卡巴他赛酮康唑+类固醇再次多西他赛姑息治疗阿比特龙+泼尼松恩杂鲁胺酮康唑+类固醇放射性核素I类患者 II类患者 III类患者未转移LowranceWTetal.JUrol.2015Oct20.pii:S0022-5347(15)05026-0.doi:

10.1016/j.juro.2015.10.086IV类患者V类患者VI类患者在中国，如何合理选用药物治疗mCRPC？有OS改善证据且中国可用的药物：Sipuleucel-T阿比特龙恩杂鲁胺镭223多西他赛卡巴他赛临床可能考虑的因素：OSPSA控制情况药物相关的不良事件分子标记物如何选择？多西他赛

&

阿比特龙的治疗顺序探讨--醋酸阿比特龙用于化疗前mCRPC患者COU-AA-302研究启示302研究中AA组73%

接受了≥

1次的后续治疗，其中53%患者在后续的治疗中一线选择化疗。中位持续化疗时间为3个月（IQR,1.0-5.0）指标分析COU-AA-302研究（事后，一线使用阿比特龙，进展后使用化疗

1TAX

327研究（Ⅲ期）化疗

2PSA反应率（PSA降低≥50%）47%45%至PSA进展时间（TTPP）7.59个月7.7个月mCRPC患者一线醋酸阿比特龙治疗，对于后续多西他赛的治疗获益无影响JohannS.deBono,etal.2015GenitourinaryCancersSymposium,AbstractNo:

169IanF.Tannock,etal.NEnglJMed

2004;351:1502-12.比较醋酸阿比特龙用于化疗前、化疗后mCRPC患者有效性和安全性事先使用化疗，显著降低了mCRPC患者后续从阿比特龙治疗中的获益，包括影像学无进展生存（rPFS）(P=0.04)，客观缓解率（ORR）(P<0.001)，PSA