2024年大学试题(医学)-药物设计学考试近5年真题集锦（频考类试题）带答案

（图片大小可自由调整）2024年大学试题(医学)-药物设计学考试近5年真题集锦（频考类试题）带答案第I卷一.参考题库(共100题)1.举例说明生物电子等原理。2.药物与靶标之间发生共价键的结合，这种结合属于（）A、可逆结合B、不可逆结合C、都不是3.简述基于症状途径的药物设计的主要步骤。4.环丙沙星的作用靶点是（）A、二氢叶酸还原酶B、二氢叶酸合成酶C、DNA回旋酶D、胸苷脱氨基酶E、蛋白质合成5.下列哪种氨基酸衍生物是alpha-氨基环烷羧酸类似物（）A、四氢异喹啉-3-羧酸B、2-哌啶酸C、2-氨基茚基-2-羧酸D、alpha-氨基去甲冰片烷羧酸E、1-氮杂环丁烷-2-羧酸6.前药设计应注意哪些原则？7.第三信使是下列哪种物质（）A、花生四烯酸B、二十碳酸类C、DNA结合蛋白D、磷脂酰肌醇8.肾素-血管紧张素系统9.（）技术是研究分子结构最有效和最精准的方法。A、离子共振技术B、磁共振技术C、质谱技术D、X-射线单晶衍射技术10.下列寡核苷酸的修饰方式中，哪些具有激活RNaseH的能力（）A、PNAB、LNAC、MOE-NAD、PSE、LNA-PS杂合体11.药物排泄的主要途径（）A、肺和口腔排泄B、口腔和皮肤排泄C、皮肤和肾排泄D、肾排泄和肝消除12.下列哪个不是细胞间化学信号分子的特点（）A、特异性B、持续性C、时间效应各异D、复杂性13.过渡态类似物抑制剂14.影响物质透过生物膜的两种重要性质是（）、（）15.可以有效改善药物水溶性的方法是（）A、增加离子化基团B、增加亲脂性C、降低亲脂性D、增加亲水性16.建立QSAR方程的关键是什么？应注意哪些问题？17.抗肿瘤药物喷司他丁（pentostatin）的作用靶点是（）A、黄嘌呤氧化酶B、单胺氧化酶C、腺苷脱氨基酶D、芳香酶18.简述全新药物设计的步骤。19.定向活性部位不可逆抑制剂的特征是什么？20.可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？21.在设计和合成哺乳动物的多种酶的竞争性抑制剂研究中常出现的问题是什么？试分析其产生的原因。22.磁共振技术筛选片段的方法一般分为两种（）、（）23.质谱检测技术分为非公价结合法和共价结合法。（）是非共价结合检测的代表方法，（）是共价结合检测的代表方法。24.（）的运用加快了制备大量化合物的速度，提高了发现新药的成功概率。25.疏水基团一般由（）原子组成，有疏水相互的片段很多，如甲基、乙基、苯环等。A、极性B、非极性C、中性26.比较三种可逆性酶抑制剂的特点。27.LNA又称锁核酸，它是锁定核酸的哪部分构象（）A、碱基B、糖环C、磷酸二酯键D、碱基与糖环E、整个核酸链28.简述类似物设计的常用途径。29.简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。30.（）定量的描述了稳态条件下酶催化反应的动力学参数。A、米式方程B、米歇尔方程C、Hansch方程D、Whitney方程31.前药的特征是什么？前药的设计原则。32.多底物类似物抑制剂33.简述肽拟似物的设计原理及方法。34.骨架迁越的含义及在药物设计中的应用？35.一般来说，将先导化合物优化至候选药物的过程会伴随着化合物分子量和疏水性的（）A、升高B、降低C、不变D、先升高后降低36.固相上进行的组合合成反应需要的条件有（）A、载体B、连接载体C、反应底物的连接基团D、相应的从载体上解离产物的方法E、树脂37.基于受体的药物设计38.塞来昔布（celecoxib）等昔步类药物胃肠道不良反应低的原因在于（）A、选择性地抑制COX-2B、治疗骨关节炎和类风湿性关节炎C、选择性地抑制COX-1D、有效地抗炎镇痛E、阻断前列腺素的合成39.基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？40.基于糖环修饰的核苷类抗病毒药物具有什么结构特征？它们的主要作用机制是什么？41.简述针对基因性靶点进行药物设计的目的。42.一般来说，基于片段分子的设计研究可以分成三个阶段，下列哪项不是（）A、片段筛选B、片段与药靶复合的结构确证C、片段链接D、基于片段构建新分子43.从片段到先导化合物的设计方法主要分为以下三种：（）、（）片段融合、（）44.举例说明作用于RAS中不同靶点的药物设计实例？45.在前药设计时一般应考虑哪些因素？46.下列说法错误的是（）A、进行分子能量最小化可以得到其最低能量构象B、构建药效团需要应用构象搜索方法找到一系列低能构象C、找到最低能量构象就是需要的药效构象D、蛋白质大分子能量优化一般应用分子力学法47.（）是指经过不同的信号分子转换，将信息传递到效应部位。48.举例说明如何利用拼合原理设计药物，指出拼合原理可能存在的问题。49.多肽有三种不同形式（）、（）、（）50.简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。51.siRNA的单链长度一般为多少个核苷酸（）A、13～15B、15～17C、17～19D、19～21E、21～2352.什么是软药？软药和前药的区别是什么？53.cAMP和cGMP的合成酶和分解酶是什么？54.电喷雾电离质谱是（）检测的代表方法。A、共价结合B、非共价结合C、离子结合D、非离子结合55.药物与受体相互作用的主要化学本质是（）A、分子间的共价键结合B、分子间的非共价键结合分子间的离子键结合C、分子间的静电结合56.天然活性肽的缺陷是什么？57.简述药动性优化的途径。58.以A、B、C三种氨基酸为构件，运用混分法进行3次混分偶合合成三肽的过程及筛选过程。59.高通量药物筛选方法的步骤不包括（）A、计算机虚拟筛选B、初筛和复筛C、深入筛选D、确证筛选60.下列特征中，与已上市的6个蛋白酶抑制剂不符的是（）A、HIV天冬氨酰蛋白酶（aspartyl protease）抑制剂B、过渡态类似物C、类肽类似物D、非共价结合的酶抑制剂E、共价结合的酶抑制剂61.凡是由细胞分泌的，能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质都称为细胞间物质，称为第一信使，它属于（）A、物理信号B、机械力C、生物体外信号D、化学信号62.简述基于靶点结构的药物设计的类型。63.简述诱导契合学说的基本要点。64.下列不属于肽键（酰胺键）的电子等排体的是（）A、亚甲基醚B、氟代乙烯C、亚甲基亚砜D、乙内酰胺E、硫代酰胺65.组合化学的概念是什么？其合成新化合物总数的决定因素有哪些？66.请列举三个实例简述核苷类HIV逆转录酶抑制剂的常用设计方法。67.药物设计为什么要考虑机体对药物的作用？68.试述蛋白质在信号转导功能中的变化。69.用（）替代酯基常常可提高化合物的代谢稳定性。70.不属于抗肿瘤药物作用靶点的是（）A、DNA拓扑异构酶B、微管蛋白C、胸腺嘧啶合成酶D、乙酰胆碱酯酶E、内皮细胞生长因子71.简述酶的激活方式。72.属于下丘脑的释放激素和释放抑制激素的生物活性肽有（）A、降钙素B、胰高血糖素C、胰岛素D、血管紧张素E、促肾上腺皮质激素73.简要说明前药的应用利用前药原理设计改善体内药物动力学特征的方法有哪些。74.简述受体分子四大家族。75.Ludi属于全新药物设计的哪种设计方法（）A、模板定位法B、分子碎片法C、原子生长法D、从头计算法76.简述靶点发现的确证的步骤。77.写出正交单照法经8步反应的16种产物的过程。78.理想的药物必须具有高度的（）和（）79.酶抑制剂的作用基础是什么？80.docking步骤是什么？81.举例说明结构优化法。82.肽类直接作为药物受到限制的原因是什么？83.简要说明前药的作用机制和类别，前药设计的目的是什么？84.化学基因组学有正向化学基因组学和（）85.下列关于氨肽酶N错误的是（）A、是一种金属内切蛋白酶B、是一种蛋白水解酶C、表达于肿瘤细胞表面D、其催化化学中心有一个镁离子86.根据Lipinski规则，可旋转键的个数应为（）A、小于5B、小于10C、小于15D、大于15E、大于1087.下列哪些是化学信号分子（）A、神经递质类B、氨基酸类C、内分泌激素类D、局部化学介导因子E、维生素类88.软药设计的基本原则是什么？89.ADMET包括吸收、分布、代谢、排泄和（）90.药物和受体作用包括哪些互补性，怎么理解药物和受体作用的互补性？91.化学数据库的创建包括化学信息的创建、存储和（）92.非共价键结合的酶抑制剂以不同的动力学过程与靶酶结合，遵循米氏方程的是（）A、快速可逆结合B、缓慢结合C、不可逆结合D、紧密结合E、缓慢-紧密结合93.软类似物设计的基本原则是（）A、整个分子的结构与先导物差别大B、软类似物结构中具很多代谢部位C、代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性D、易代谢的部分处于分子的非关键部位E、软类似物易代谢部分的代谢是药物失活的唯一或主要途径94.一般来说，两个mmol级活性的片段能够连接或融合为一个umol级的新化合物，这种现象称为“（）”。基质金属蛋白酶是（）作用靶点。乙酰胆碱酯酶抑制剂是治疗（）的重要靶点。95.配基与受体问相互作用主要包括哪几种？96.（）是细胞间通讯的最主要途径。97.下列属于钙拮抗剂的药物有（）A、硫氮卓酮B、尼莫地平C、伐地那非D、普尼拉明98.下列抗病毒药物中，哪种属于无环核苷磷酸酯类化合物（）A、泛昔洛韦B、喷昔洛韦C、更昔洛韦D、阿昔洛韦E、西多福韦99.简述空间最大占有药物设计策略。100.简述二态模型的占领－活化学说的基本要点。第I卷参考答案一.参考题库1.参考答案： 生物电子等排（bio-isosterism）：当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体，它们的理化性质可能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。 双氢麦司昔摩和硫代麦司昔摩都是γ－氨基丁酸的环状类似物。环中的C＝N部分是GABA分子中C＝O的生物电子等排体，环中的S是环中O的等排体。两者在GABA-A受体上都有很强的激动作用。 神经递质γ-氨基丁酸具有降低血压，安神，促进脑部血流，增进脑活力，健肝利肾，改善更年期综合症等作用。2.参考答案：B3.参考答案： A.建立疾病的模型，模拟所研究疾病的某些症状； B.进行模型的确证利用临床上对该疾病有效的药物进行验证，以证明该模型的有效性； C.化合物的筛选若被筛化合物的药效比现有药物有所提高，或者两者活性相当，但被筛化合物的毒副作用小，则可作为先导物； D.最后进行先导物优化参考疾病模型筛选结果，考虑药动学性质和不良反应。4.参考答案：C5.参考答案：D6.参考答案： （1）在母体药物最适宜功能基处键合载体分子。 （2）前药应无活性或活性较低，转运基团应无活性。 （3）明确前药在体内的活化机制。 （4）转化为母体药物的速度应该是快速动力学过程，并降低母体药物的直接代谢，以保证母体药物在靶点有足够的浓度。 （5）应容易合成与纯化，最好是一步反应，且载体廉价易得。7.参考答案：C8.参考答案：是机体重要的体液调节系统。9.参考答案：D10.参考答案：D,E11.参考答案：D12.参考答案：B13.参考答案：酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率提高。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。14.参考答案：分子尺寸；亲脂性15.参考答案：A16.参考答案：要进行定量关系研究应具备三个起码的条件：化合物结构参数化，就是说以数字来表示化合物的结构；化合物的生物活性定量化，即用数字表示化合物的生物活性；一个合适的数学模型将化合物的结构与其生物活性关联起来。17.参考答案：C18.参考答案： 第一步，定义出受体活性位点，从受体的活性部位入手，确定受体位点，在此部位可直接设计，也可推测药物的药效基团模型； 第二步，产生配体分子。有多种产生配体的方法，无论用何种设计方法，都可得到数量极多的分子； 第三步，为配体分子打分，对众多的配体分子进行能量评估，从中挑选出最好配体，选取若干高分段的分子进行下一轮研究。如图所示： 19.参考答案： 定向活性部位抑制剂分子中含有识别基团和反应基团： 1.识别基团：具有与酶可逆结合的部位，作用是将抑制剂引入到酶的活性部位，起到受体识别作用又叫识别基团。识别基团的结构可能类似于底物、辅酶等； 2.反应基团：识别基团上连接或修饰有反应活性的化学基团或原子，当抑制剂与酶形成可逆复合物时，接近酶的活性部位的活性基团的反应点在复合物内反应，使酶和抑制剂共价结合，改变了酶的构象并使其失活。20.参考答案： 1.对化合物的局部化学结构进行改造 2.改变化合物的元素组成 3.分析总结构效关系，充分利用拼合原理 4.重视手性药物开发与研究21.参考答案： 常见问题：体外有效体内无效 原因： 1.抑制剂没有适当的脂水分配系数，不易穿过多种细胞膜而达到靶酶； 2.抑制剂达到靶酶只引起短暂的抑制效应，以后由于底物的逆转作用使抑制水平达到稳态平衡，在这种抑制水平上不足以引起药理效应； 3.靶酶在代谢途径中不是催化处于决速的步骤，不能发挥最大效率。22.参考答案：检测配体的筛选；检测受体的筛选23.参考答案：电喷雾电离质谱；tether技术24.参考答案：组合化学25.参考答案：B26.参考答案： A.竞争性抑制剂 多数在结构上与底物E相似，在与底物S竞争酶上的活性部位形成不活性的酶抑制剂复合物EI，减少了E与S的相互作用。竞争性抑制作用主要取决S和I的浓度，当[I]>>[S]时，则酶的活性中心全被I所占据，E不与S结合，受到抑制；[I]27.参考答案：B28.参考答案： 类似物设计的常用途径如下： 生物电子等排取代。 环类似物（合环与开环）。 烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体。 立体异构体和几何异构体。 先导物分子的碎片类似物。 改变原子间的距离。29.参考答案： 1.配体与生物大分子结合后，许多NMR参数（化学位移δ）会发生改变，通过检测并分析这些数据，可以来判定配体是否与受体结合、结合的强弱以及结合模式。 2.分类 检测配体的筛选 LDBS 检测受体的筛选 TDBS30.参考答案：A31.参考答案： 在体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用为前药的基本特征。 设计前应该根据所要克服原药的不足，设定设计的策略；确定达到最大效应或最大转运效果的物化性质；确定前药载体的结构及所具有的物化性质，希望释放原药的靶器官。 前药的设计原则： 1.在原药最适宜功能基处键合载体分子，原药与暂时转运基团以共价键连接形成前药； 2.前药应当容易合成和纯化，最好是一步反应，载体易得价廉； 3.前药应无活性或活性较低，同时前药及暂时转运基团应无毒性； 4.明确前药在体内的活化机理； 5.在体内前药转化为原药的速度需是快速动力学过程，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并尽可能降低原药的直接代谢。32.参考答案：模拟多种底物及其和酶结合的条件与要求，将两个或多个底物的主要结构通过共价键连接或采用合适的基因连接成单个分子，并能达到在与酶活性部位结合时，能够类似于酶正常的催化反应的过渡态结构要求，可能成为该酶分子特异性抑制剂。33.参考答案：生物活性肽的环化——构象限制；限制氨基酸的取代；肽类二级结构的分子拟似物；酰胺键拟似物——假肽设计；类肽设计。34.参考答案： 骨架迁越：由苗头或先导化合物分子产生新结构的分子，保留原有的生物活性，通过结构骨架变换，连接适宜的药效团，产生新结构类型的药物，骨架迁越涉及丰富的药物化学内涵和技巧。 应用： （1）将化合物转化成为类药分子-----改善药物动力学性质； 刚-柔骨架的变换，改善药代性质；亲脂-极性骨架变换，改善溶解性和分配性；新的骨架若参与同受体结合，可改善与受体的亲和力； 骨架适中的策略如果过小的骨架如苯环缺乏有用信息；过于复杂的骨架带来成本过高问题。 （2）创制具有自主知识产权的新药或IP产品--破专利，Me-too，Me-better。35.参考答案：A36.参考答案：A,B,C,D,E37.参考答案：分子对接（docking）分子对接方法在药物设计中取得巨大的成功，已经成为基于结构药物设计的最重要的方法之一。将小分子配体放置于受体的活性位点处，并寻找其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳，从而从小分子数据库中搜寻到与大分子具有较好亲和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物。38.参考答案：A39.参考答案： 1.片段库三因素：库容量（1000~10000）、化学结构多样性、类药性 2.片段类药性三原则（RO3）：分子量40.参考答案：糖环修饰最常见的方式是针对脱氧核糖的3-羟基在DNA链的延伸过程中的作用而进行的。通过对3-羟基进行非羟基化取代、脱氧修饰或L-构型修饰后，这些核苷类似物将被细胞激酶逐步磷酸化而生成三磷酸衍生物。其作用机制是：核苷类似物发挥抗病毒活性的一个途径是由于这些三磷酸衍生物是DNA聚合酶底物dNTP的竞争性抑制剂，他们通过与DNA聚合酶结合并连接到DNA链上，由于其3-羟基的缺失，不能再继续进行5—3的链的延长，因而使病毒DNA的复制被终止。41.参考答案：能开发出这样一种药物，能选择性地调节疾病相关基因或基因产物的作用，而对机体中其他的基因或分子机制没有影响。42.参考答案：C43.参考答案：片段生长；片段链接；片段自组装法44.参考答案： （1）针对肾素、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体三个靶点进行药物设计和新药开发。研发初出三种划时代的药物：阿利吉伦、卡托普利和洛沙坦。 （2）卡托普利：血管紧张素转化酶抑制剂能抑制血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ是已知最强的缩血管活性物质之一。产生降压效应。 （3）洛沙坦：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。 （4）阿利吉伦：肾素抑制剂，但使用后出现反应性血浆肾素浓度显著升高。45.参考答案： 1.原药与载体的键和部位在体内经酶或非酶反应可被裂解。 2.前药本身应无活性或活性低于母药，其制备应简单易行。 3.载体分子应无毒性或无生理活性，且廉价易得。 4.前药应当在体内能定量地转化成原药，而且有足够快的反应动力学。46.参考答案：A,C47.参考答案：信号传导48.参考答案：拼合原理的定义，将两种结构不同的药物通过共价键拼合在一个分子中，或将两者的药效基团兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用，有时将其称为挛药（Twin Drug）。扑炎痛（Benorilate）：阿司匹林和对乙酰氨基酚（扑热息痛）都是解热止痛药。阿司匹林分子中的羧基，对胃粘膜有刺激性，长期服用易引起溃疡；对乙酰氨基酚长期服用，以导致肾脏毒性。将前者的羧基与后者的酚羟基脱水酯化，口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解后，又重新分解为原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，用药剂量小，毒副作用大大降低。氨苄西林与舒巴坦的拼合：氨苄西林：半合成β-内酰胺类广谱抗生素，具有耐酸性适用于口服而广泛用于临床；金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或β-内酰胺酶，能使β-内酰胺换开裂而丧失抗菌活性。舒巴坦：β-内酰胺酶抑制剂，对革兰氏阳性或阴性菌有作用 二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的α-构型的氢形成氢键，增加了β-内酰胺环上羰基碳原子的正电性；提高了与酶负电中心的结合力，使氨苄西林的结构免遭破坏，从而保证了其抗菌性的发挥；同时该双酯的口服吸收好，提高了生物利用度。问题及注意事项：虽然有许多成功的例证，但是利用拼合原理进行药物设计时仍然存在一些问题：①相对而言，拼合设计困难大，成功率较低；②药物经拼合后结构改变不再被受体所识别和结合，导致生成无活性的产物，有时甚至会导致完全相反的结果；③两者的拼合有可能产生无法预知的毒副作用，导致研究的失败；④两部分的活性强度的匹配程度，特别是对两个受体分别呈激动或拮抗作用的拼合物难以在作用强度上达到适配。二者在剂量上的适配、药代动力学的要求难以达到完全的相等。49.参考答案：无分支开链多肽；分支开链多肽；环状多肽50.参考答案： 1.大范围、多品种的随机筛选发现先导化合物； 2.通过主题库的筛选发现先导化合物； 3.基于已有知识进行的定向筛选发现先导化合物； 4.运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物。51.参考答案：E52.参考答案： 软药为一类本身具有治疗作用或生物活性的化学实体，但在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，由一步简单反应，转变为无活性的或无毒性的化合物。 软药和前药的区别主要体现在2个方面： 1.先导物不一样：前药是以原药为先导物的，而软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物； 2.作用方式不一样：前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。53.参考答案：细胞内通过腺苷环化酶形成cAMP，它又被磷酸二脂酶分解，而cGMP是由GTP通过和cAMP相同的途径产生和灭活的。54.参考答案：B55.参考答案：B56.参考答案： 1、不稳定，易被酶水解； 2、选择性差。57.参考答案： 主要有两条途径： A.通过结构修饰改善化合物药动学性质，包括：降低代谢清除率；改善分布容积；改善血浆蛋白结合；调节化合物与转运体的亲和力；前体药物。 B.通过制剂方法改善药物药动学性质，如制成以下制剂： 固体分散体；包合物；乳剂及微乳；微囊与微球；纳米粒；脂质体。58.参考答案： 59.参考答案：A60.参考答案：E61.参考答案：D62.参考答案： ①全新药物设计，包括：模板定位法，原子生长法，分子碎片法，其他方法如动力学算法、基于三维结构的全新药物设计等。 ②基于靶点结构的虚拟筛选。63.参考答案： 1.结晶状态酶的受点，其形状与底物的形状不一定是互补的； 2.在E—S相互作用，具有柔性或可塑性的酶活性中心受底物的诱导，发生构象变化，产生互补性的契合； 3.这种构象的诱导变化是可逆的； 4.药物与受体分子结合和解离时，也会对受体的构象产生可逆变化； 5.诱导契合是相互的，柔性的药物分子也可能发生构象的改变，激动剂与受体诱导契合后，可改变受体的构象，引起生物活性，拮抗剂也可与受 体结合，但不能诱导同样的构象变化。64.参考答案：D65.参考答案： 组合化学是将一些基本分子构建模块通过化学或生物合成的手段，将他们系统的装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。 其合成新化合物的总数取决于两个因素： （1）每一步反应中应用化合物的种数 （2）反应的步数66.参考答案： （1）具有抗耐药性的NNRTI设计策略 NNRTIs-RT晶体复合物的结构揭示了具有高效耐药性的NNRTIs不同的结合模式特征。同时NNRTIs结合口袋的基本结构特征的阐明为新型抑制剂设计提供了有益的信息。 抑制剂构象的柔性和在靶点中的可适应性 抑制剂分子与氨基酸主链形成氢键作用 特异性靶向 HIV–1 RT的高度保守性区域 具有全新作用机制或独特结合模式的NNRTI （2）抑制剂构象的柔性和在靶点中的可适应性 理论上，在抑制剂的柔性不影响抑制剂-靶点相互作用的前提下，其构象的柔性和靶点中位置的可适应性可弥补耐药突变的不良影响，避免结合的立体位阻。柔韧性的分子能通过化学键的自由旋转及位置的灵活移动来保持与变异靶点的紧密结合。二芳基嘧啶（Diarylpyrimidine，DAPY）类NNRTIs对野生型和多种耐药型HIV-1毒株均具有较高抑制活性。晶体结构表明，柔性的DAPY类分子可通过柔性扭转（摆动）和复位（微动）与不同的耐药突变的NNIBPs结合。 （3）抑制剂分子与氨基酸主链形成氢键作用 卡普韦林（S-1153，又名AG-1549），属于第二代NNRTI，具有比已上市NNRTIs更好的抗耐药谱，其中包括临床常见的K103N突变株。通过对S-1153和 HIV- 1 RT复合物的晶体结构研究发现，s-1153的结合模式非常新颖，它与p66亚基的101、103和236位残基主链间存在“网状”氢键作用。67.参考答案： 机体本身对药物这个外源性物质所产生的影响是多种多样，既有物理化学方面的作用，也存在使药物分子发生化学变化的反应，这两种作用的结果显示出药物分子及其代谢物的时间（体内药物留存时间）和空间（体内药物分布状况）的特征，并决定药物对于机体的作用强度、选择性和持续时间，故药物设计必须考虑机体对药物的作用。 此外，药效与生物效应紧密相连，药物若不能以有效浓度到达作用靶点并维持足够时间，或在转运过程中产生有毒的代谢物，仍然不能作为药用，故药代相和药物代谢研究仍属于药物的R&D期，也是发现和设计先导物的重要方面。68.参考答案： 1.由基因转录调节引起的蛋白质合成数量的增减； 2.蛋白质构型的改变，变构、化学修饰（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化。69.参考答案：酰胺基70.参考答案：D71.参考答案： 1.酶原的激活 即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程； 2.酶的变构激活 其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应； 3.酶的共价修饰激活 与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。72.参考答案：E73.参考答案： 前药原理的应用如下： 1.改善药物在体内的动力学特性：主要指改善原药在体内的吸收、分布、生物转化和排泄。通过引入亲脂性基团，改变药物的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释或长效化；引入保护性载体，掩蔽结构中易变的功能基团，增加药物的稳定性，提高药物的有效血药浓度；引入亲水性载体基团，提高水溶性，改变给药途径，改善生物利用度。 2.降低药物的毒副作用：一个药物转变为前体药物的修饰，可通过给药后释放其活性形式，由于前体药物在机体组织中不同的分布而有效地增强药物的疗效。修饰后可以使药物广泛分布，也可以减少分布，提高药物的选择性定位作用，大大降低了药物的毒副作用。 3.提高药物的选择性，使药物在指定的靶点释放：利用前药，可提高药物部位特异性，具体做法包括：改变分子的体积、溶解度或油水分布系数、引入或除去离子基团、改变化合物的pKa、引入适当的稳定性会易变性基团、引入可向特定组织或器官中转运的载体。 4.改善药物的质量，提高患者的可接受度等：药物的使用对象是患者，如果药物的某些性质不合适，如气味难闻、太苦，或者只能注射不能口服，或者要经常性的给药，就会给患者带来许多不必要的麻烦。利用前药的方法可以解决上述问题。74.参考答案：按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药物分类委员会（NC-IUPHAR）的建议，将受体分为四大类，即受体分子四大家族，G-蛋白偶联受体、通道性受体、酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配基依赖的转录因子受体等。75.参考答案：B76.参考答案： ①构建与疾病相关的生物分子线索，利用基因组学、蛋白质组学及生物芯片技术等获取与疾病相关的生物分子信息，并进行分析与鉴定； ②对相关的生物分子进行功能研究，以确定候选药物靶点的作用； ③验证靶点。77.参考答案： 78.参考答案：选择性；特异性79.参考答案：通过限制酶催化底物的反应能力，使底物浓度增高或代谢产物浓度降低，达到改善症状的目的。80.参考答案： 受体模型的建立；小分子库的产生；计算机筛选和命中化合物的后处理。 第一步，受体模型的建立： 1.大分子结构获取：蛋白质结构的准备是虚拟筛选的重要一步。虚拟筛选的蛋白靶标的结构可以从PDB库（http：///pdb/index.html）中直接下载使用；也可以通过和家族中同源蛋白的序列、结构信息比较，同源模建而得。 2.接着是结合位点的描述，选择合适的配体结合口袋对分子对接至关重要。 第二步，建立小分子数据库：二维结构用结构转换程序如CORINA、CONCORD实现三维结构的转化。建好的三维结构加氢加电荷后，便可以用于对接程序。（剑桥小分子数据库，MDL数据库，天然产物数据库） 第三步，对接和打分，这一步是虚拟筛选的核心步骤。对接操作就是把每个小分子放到受体蛋白的配体结合位点，优化配体构像和位置，使之与受体有最佳的结合作用，给最佳结合构象打分，对所有化合物根据打分排序，然后从化合物库中挑出打分最高的小分子。 最后一步是命中化合物的后处理：通过计算分子的类药性质ADME/T（吸收absorption、器官分布distribution、体内代谢metabolism、排泄excretion和毒性toxicity）性质的估算，排除那些不具有类药性质的分子。可以利用一些经验规则如“五规则”等，快速排除那些不适合进一步药物开发的分子。 通过以上四步处理，大部分分子从化合物库中剔除，形成一个合理大小的化合物库，仅对这些适合成药的化合物或购买、或合成、或分离得到，然后再进行实际的生物测试。81.参考答案： 结构的简化（simplification of structure）：此法经常用于复杂的天然产物作为先导化合物，目在于发现易于合成，并保持所需要的药效的简单结构，具体方法是移去不属于药效团的功能基团，使合成容易同时副反应减少。 将结构复杂的化合物简化，以获得具有生物活性，结构有简单的化合物称为结构简化。如将吗啡结构简化为多种镇痛片断（如苯吗喃和吗啡喃部分）和最简结构哌替啶（度冷丁） ，并得出镇痛药的基本结构。 吗啡→哌替啶→芬太尼 82.参考答案： 限制因素如下： 1.在生物体内易受到许多特异性或非特异性酶的作用而快速代谢，代谢不稳定性限制了它们的应用； 2.肽类具有免疫原性，注射使用会产生过敏性反应； 3.肽类药物口服生物利用度低，尤其是分子量大时，没有特异的转运蛋白辅助吸收很难被机体摄取； 4.肽类药物一般不能穿越血脑屏障，难以到达中枢神经系统； 5.肽类应作用与特异性的受体分子，但是它们的柔性分子结构，具有多种受体分子识别的不同构象，使其选择性降低，临床上产生一些副作用。83.参考答案： 前药指在体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。它可以分为以下两类： 1.载体前药（Carrier-lanked prodrugs，pro-drug）：本来具有生物活性的分子，经结构修饰而成的连有载体基团的前药； 2.生物前体（Bioprecursors）：未经结构修饰的原始分子，经过生物转化后才显示药理作用的生物前体。 二者起始分子的特征不同。 前药设计的目的改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度，提高药物对靶部位作用的选择性，降低毒副作用，改善药物的不良气味等，并不是所有药物都需要制成前药，许多药物并不需要制成前药。84.参考答案：反向化学基因组学85.参考答案：D86.参考答案：B87.参考答案：A,C,D88.参考答案： 整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似； 易代谢的部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的 易代谢部分的代谢是药物失活的主要或唯一途径； 通过易代谢部